專利名稱：：1－[2－(2,3－二氫－1h－茚－1－基)乙基]－4－(萘－1基)哌嗪衍生物,它們的制備方...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及滿足下述通式(I)的化合物式中X代表氫原子、羥基、C1-C3烷氧基或環(huán)丙基甲氧基，Y代表氫原子、羥基或甲氧基。本發(fā)明的這些化合物能夠以堿或加合鹽的狀態(tài)存在。另外，這些化合物在其結(jié)構(gòu)中可以具有一個非對稱碳原子；因此它們可以呈純的對映體或這些對映體混合物形式存在。與通式(I)化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的化合物是可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物使用的，這些化合物已在EP-0490772專利申請和US-3729474中描述過。根據(jù)本發(fā)明，可以采用由下述第1-3種方案說明的方法制備通式(I)的化合物。第一種方案根據(jù)第一種方案，用諸如像氫化鋰鋁、甲硼烷、甲硼烷-四氫呋喃或甲硼烷-二甲硫配合物或氫化鋁的堿金屬氫化物或金屬氫化物之類的簡單或復(fù)合還原劑，在例如甲苯、二甲苯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷之類的芳族或醚化惰性溶劑中，在30-140℃具體取決于溶劑的溫度下，處理通式(II)的1H-茚-3-乙酸衍生物，其式中Y’代表氫原子或甲氧基，生成通式(III)的醇。然后，在諸如三乙胺或吡啶之類的有機(jī)堿存在下，并可選地存在一種惰性溶劑，在溫度0-40℃用4-甲基苯磺酰氯處理這種醇，得到通式(IV)衍生物。其后，可選地在如甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮之類的高沸點(diǎn)溶劑中，在溫度100-150℃下，優(yōu)選地是在130℃下，讓通式(IV)衍生物與其X如前面所定義的通式(V)哌嗪衍生物進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VI)衍生物。如果希望得到其Y代表羥基的通式(I)最終化合物，可在例如二氯甲烷之類的惰性非質(zhì)子溶劑中，在溫度-70℃至-5℃下用三溴化硼使其Y’代表甲氧基的通式(VI)化合物進(jìn)行去甲基化作用。最后，采用催化氫化作用還原通式(VI)化合物。第二種方案根據(jù)第二種方案，在例如三乙胺或吡啶之類的有機(jī)堿存在下，可選地在一種惰性溶劑中，在溫度0-40℃讓其Y如前面所定義的通式(VII)的2，3-二氫-1H-茚-1-乙醇衍生物與4-甲基苯磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)，得到通式(VIII)衍生物。最后，可選地在如甲苯或二甲苯之類的高沸點(diǎn)溶劑中，在溫度100-150℃下，讓通式(VIII)衍生物與其X如前面所定義的通式(V)哌嗪衍生物進(jìn)行反應(yīng)。第三種方案根據(jù)第三種方案，在例如像二氯甲烷或四氫呋喃等的含氯溶劑或醚化溶劑之類的惰性溶劑中，在溫度20-50℃下，用N，N’-羰基二咪唑處理其Y如前面所定義的通式(IX)的、消旋的或光學(xué)純的2，3-二氫-1H-茚-1-乙酸衍生物，以得到相應(yīng)的咪唑化物(imidazolide)，然后用其X如前面所定義的通式(V)哌嗪衍生物處理咪唑化物(imidazolide)，以得到一種通式(X)的酰胺，最后，在例如甲苯、四氫呋喃或二噁烷之類的芳族或醚化惰性溶劑中，在30-140℃，依溶劑性質(zhì)而定的溫度下，采用例如氫化鋰鋁等的堿金屬或金屬氫化物之類的單一的或復(fù)合的還原劑處理通式(X)的哌嗪衍生物。其X和Y每個都代表羥基的通式(I)化合物可以采用通常的方法得到，例如在如二氯甲烷之類的惰性溶劑中，在溫度-20℃至+40℃下，采用如三溴化硼之類的試劑處理其X和Y每個都代表甲氧基的相應(yīng)化合物。在C.A.76(23)140279S，C.A.104(1)5652q和J.Chem.Soc.PerkinTrans.(1972)，1(7)，941中描述了通式(II)起始酸在鋅粉存在下，在Reformatsky反應(yīng)條件下，用溴代乙酸乙酯處理2，3-二氫-1H-茚-1-酮(Y＝H，在市場上可購到)或6-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-酮(Y＝OCH3，在J.Org.Chem.(1970)，35(3)，647和J.Org.Chem.(1977)，42(12)，2155中有介紹)，得到一種(6-Y-2，3-二氫-1H-茚-1-亞基)乙酸乙酯和5-Y-1H-茚-3-乙酸乙酯的混合物。然后這種混合物在堿性醇介質(zhì)中水解得到通式(II)的酸。通式(VII)2，3-二氫-1H-茚-1-乙醇衍生物可以根據(jù)J.Pharm.Sc.(1974)，63，848描述的方法得到。人們已知通式(V)哌嗪衍生物，并可以由例如在EP-0343050、EP-0354093和EP-0434561專利申請中，在J.Med.Chem.(1986)，29(11)，2379、J.Med.Chem.(1988)31(10)1968和J.Med.Chem.(1991)，34(8)，2623中描述的方法得到。根據(jù)在J.Am.Chem.Soc.(1952)，74，2274描述的方法，由上面提到的通式(II)的起始酸酯的混合物催化氫化，接著水解，或催化氫化這些酸本身，可以得到通式(IX)消旋酸。根據(jù)J.Am.Chem.Soc.(1992)，114，2181描述的方法，采用例如(+)-或(-)-α-苯基-乙基胺之類的光學(xué)純手性胺拆分，由相應(yīng)的消旋化合物可以得到光學(xué)純的通式(IX)起始酸。采用如脂酶之類的酶，對映選擇性(enantioselective)水解例如假單胞菌或豬肝丙酮粉末，由相應(yīng)的消旋酯也可以得到光學(xué)純的通式(IX)起始酸。下面的實(shí)施例詳細(xì)說明制備本發(fā)明的化合物。元素的微量分析和IR和NMR譜證實(shí)所得到產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。在這些實(shí)施例題目括弧中所標(biāo)出的數(shù)字對應(yīng)于較后表中第一欄的數(shù)字。實(shí)施例1(第3號化合物)(E)-2-丁烯二酸-1-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪酯(1∶1)1.15-甲氧基-1H-茚-3-乙醇制備在50毫升乙醚中0.76克(0.02摩爾)氫化鋰鋁的懸浮液，加入2.04克(0.01摩爾)5-甲氧基-1H-茚-3-乙酸溶液，攪拌該混合物，再加熱該混合物回流32小時(shí)。讓該混合物冷卻，用1.6毫升10％酒石酸鉀鈉復(fù)鹽水溶液進(jìn)行水解，讓其加熱沸騰1小時(shí)，過濾，用四氫呋喃洗滌殘余物，并在減壓下蒸發(fā)該濾液。得到1.8克油狀殘余物，并蒸餾純化殘余物。得到1.55克可在后續(xù)步驟中原樣使用的黃色液體。1.2.4-甲基苯磺酸-2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙酯將1.27克(0.0067摩爾)5-甲氧基-1H茚-3-乙醇溶解在11毫升無水吡啶中，攪拌該混合物，并用冰浴進(jìn)行冷卻，一點(diǎn)一點(diǎn)地添加1.4克(0.0073摩爾)4-甲基苯磺酰氯，在冷卻下保持?jǐn)嚢枰灰梗缓笤谑覝叵聰嚢?小時(shí)。將這種溶液倒入16毫升10N鹽酸和48克冰的混合物中，用乙醚處理所得到的這種混合物，分離有機(jī)相，該有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過濾并在減壓下蒸發(fā)濾液。得到1.94克可在后續(xù)步驟中原樣使用的無色油狀產(chǎn)物。1.3.1-[2-(5-甲氧基-1H茚-3-基)乙基]-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪將2.07克(0.006摩爾)4-甲基苯磺酸-2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙酯和2.90克(0.012摩爾)1-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪混合。攪拌該混合物，將該混合物置于氬氣氛下，并在130℃油浴中加熱2小時(shí)。用二氯甲烷溶解該混合物，用水、稀氫氧化鈉溶液，再用水洗滌該溶液，該溶液用硫酸鎂干燥，過濾，再在減壓下蒸發(fā)其濾液。得到4.08克油，采用硅膠柱色譜純化該油，用二氯甲烷/丙酮(92/8)混合物洗脫。得到2.09克化合物。1.4.(E)-2-丁烯二酸-1-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪酯(1∶1)將0.9克(0.0021摩爾)1-[2-(5-甲氧基-1H-茚-3-基)乙基]-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪溶解在40毫升乙醇中，加入0.17毫升(1當(dāng)量)氯仿和0.4克含10％鈀的碳，再在Parr設(shè)備中在約0.3兆帕壓力下進(jìn)行氫化。當(dāng)吸收理論量的氫時(shí)，采用過濾分離該催化劑，并在減壓下蒸發(fā)該濾液。其殘余物用二氯甲烷和水溶解，加入碳酸鉀，分離該有機(jī)相，并用水洗滌，用硫酸鈉干燥，再在減壓下蒸去該溶劑。得到0.76克油狀產(chǎn)物，將其溶于Z醇加入0.21克(1當(dāng)量)富馬酸，分離沉淀的鹽，并讓該鹽在乙醇中重結(jié)晶。熔點(diǎn)133-135℃實(shí)施例2(第2號化合物)(E)-2-丁烯二酸-1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪酯(1∶1)2.1.4-甲基苯磺酸-2-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酯將2.2克(0.0136摩爾)2，3-二氫-1H-茚-1-乙醇溶解在25毫升無水吡啶中，攪拌該溶液，用冰浴冷卻該溶液，并一點(diǎn)一點(diǎn)地加入2.6克(0.0136摩爾)4-甲基苯磺酰氯，保持在0℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。將得到的溶液倒入50毫升10N鹽酸和100克冰的混合物中，加入乙醚，分離有機(jī)相，該有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸去該溶劑。得到2.5克在后續(xù)步驟中可原樣使用的無色油狀產(chǎn)物。2.2.(E)-2-丁烯二酸-1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪酯(1∶1)制備1.1克(0.0035摩爾)4-甲基苯磺酸-2-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙酯和1.7克(0.007摩爾)1-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪的混合物，并在氬氣氛下在130℃油浴中加熱該混合物3小時(shí)。該混合物經(jīng)冷卻后，用氫氧化鈉水溶液處理，并用二氯甲烷萃取。該有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，再過濾并在減壓下蒸去該溶劑。得到2.2克油狀產(chǎn)物，采用硅膠柱色譜提純該產(chǎn)物，用二氯甲烷/丙酮(97/3)混合物洗脫。得到1.3克純化的堿溶解在丙-2-醇和乙醚混合物中，將其添加0.4克富馬酸溶解在熱的丙-2-醇中的溶液，加熱該混合物，再緩慢冷卻。在乙醇中重結(jié)晶后，最后得到1.2克富馬酸鹽。熔點(diǎn)185-186℃。實(shí)施例3(第13號化合物)(E)-2-丁烯二酸-(-)-1-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪酯(1∶1)3.1.(±)-2，3-二氫-6-甲氧基-1H-茚-1-乙酸將4.97克(0.028摩爾)5-甲氧基-1H-茚-3-乙酸溶解在100毫升冰冷的乙酸中，加入2.6克含10％鈀的碳，再在Parr設(shè)備中在約0.3兆帕壓力下進(jìn)行氫化。當(dāng)吸收理論量的氫時(shí)，采用過濾分離該催化劑，并在減壓下蒸發(fā)該濾液。其殘余物用環(huán)己烷多次溶解，蒸發(fā)以便除去所有微量的乙酸，在減壓下干燥后，得到4.04克固體。熔點(diǎn)90-92℃。3.2.(-)-2，3-二氫-6-甲氧基-1H-茚-1-乙酸a)將4.04克(0.02摩爾)(±)-2，3-二氫-6-甲氧基-1H-茚-1-乙酸溶解在70毫升丙酮中，加入2.06克(0.017摩爾)(R)-α-苯乙基胺，在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。過濾收集白色的固體，該白色固體在丙酮中重結(jié)晶多次，直到熔點(diǎn)不變。熔點(diǎn)166.5-167.5℃[α]D20-9.2·(C＝0.31；CH3OH)。b)用0.25N氫氧化鈉溶液處理如此得到的鹽，其pH升到10，用苯萃取釋放出的胺，再用濃鹽酸酸化該含水相，直到pH＝1，然后用乙醚萃取三次。含醚的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去其溶劑，其固體再在己烷和石油醚的混合物中重結(jié)晶。熔點(diǎn)88-89℃。D20-40.0·(C＝0.80；CH3OH)ee＝99.3％(HPLC)。3.3(-)-1-[(2，3-二氫-6-甲氧基-1H-茚-1-基)乙?；鵠-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪在氮?dú)夥障拢?毫升無水四氫呋喃中加入0.26克(1.3毫摩爾)(-)-(2，3-二氫-6-甲氧基-1H-茚-1-乙酸，分?jǐn)?shù)份小份加入0.265克(1.6毫摩爾)N，N’-羰基二咪唑，并在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)30分鐘。加入0.336克(1.4毫摩爾)4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪在2毫升無水四氫呋喃中的溶液，并在室溫下攪拌該混合物16小時(shí)。在減壓下蒸去其溶劑，用水和二氯甲烷溶解該殘余物，分離有機(jī)相，該有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，再用水洗滌，用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去其溶劑，采用硅膠柱色譜提純該殘余物，用二氯甲烷/丙酮(97/3)混合物洗脫。得到0.49克化合物熔點(diǎn)57-60℃[α]D20-25.8·(C＝0.48；CH3OH)。3.4.(E)-2-丁烯二酸-(-)-1-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪酯(1∶1)在氮?dú)夥障?，?毫升無水四氫呋喃中加入0.06克(1.6毫摩爾)氫化鋰鋁，滴加0.4克(0.93毫摩爾)(-)-1-[(2，3-二氫-6-甲氧基-1H-茚-1-基)乙酰基]-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪在2毫升無水四氫呋喃中的溶液，加熱該混合物回流2小時(shí)30分鐘。加入5毫升乙酸乙酯，攪拌15分鐘，過濾該混合物，在減壓下蒸發(fā)該濾液，用乙酸乙酯和飽和氯化鈉水溶液溶解該殘余物，其有機(jī)相經(jīng)分離后，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，再在減壓下蒸去該溶劑。得到0.38克油狀產(chǎn)物，將其油狀產(chǎn)物溶解在丙-2-醇中，加入0.1克富馬酸溶解于熱丙-2-醇中的溶液，加熱該混合物，再讓其緩慢冷卻。在乙醇中重結(jié)晶后得到0.3克富馬酸鹽。熔點(diǎn)171-172℃[α]D20-22.0·(C＝0.40；CH3OH)ee＞99.8％(HPLC)。實(shí)施例4(第14號化合物)(E)-2-丁烯二酸-(+)-1-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪酯(1∶1)4.1.(+)-2，3-二氫-6-甲氧基-1H-茚-1-乙酸a)將實(shí)施例3.2.a)中所得到的來自于鹽重結(jié)晶的母液合并，在減壓下蒸去溶劑，將該殘余物溶解在水中，用0.25N氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)整到10，用苯萃取釋放的胺，酸化該含水相并用乙醚萃取三次。含醚的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，再在減壓下蒸去溶劑。得到2.8克在己烷中重結(jié)晶的固體。b)將1.95克(0.95毫摩爾)這種固體溶解在20毫升丙酮中，往這種溶液中滴加1.1克(0.9毫摩爾)(S)-α-苯乙基胺在5毫升丙酮中的溶液，在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)30分鐘。過濾收集固體，該固體經(jīng)干燥后在丙酮中重結(jié)晶幾次，直到熔點(diǎn)不變，得到0.8克鹽。熔點(diǎn)165.5-167.5℃，[α]D20+11.5·(C＝0.46；CH3OH)c)用0.25N氫氧化鈉溶液處理0.76克這種鹽直到pH＝10，用苯萃取釋放的胺，用濃鹽酸將這種含水相酸化直至pH＝1，用乙醚萃取三次，含醚的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑，該殘余物在己烷中重結(jié)晶，得到0.42克化合物。熔點(diǎn)86.5-87.5℃[α]D20+20.9·(C＝0.66；CH3OH)ee＝95.2％(HPLC)。4.2.(+)-1-[2-(2，3-二氫-6-甲氧基-1H-茚-1-基)乙?；鵠-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪使用實(shí)施例3.3中描述的方法，由0.36克(1.7毫摩爾)(+)-2，3-二氫-6-甲氧基-1H-茚-1-乙酸和0.464克(1.9毫摩爾)4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪得到0.62克化合物。熔點(diǎn)55-58℃[α]D20+26.1·(C＝0.54；CH3OH)4.3.(E)-2-丁烯二酸-(+)-1-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪酯(1∶1)使用實(shí)施例3.4中描述的方法，由0.535克(1.2毫摩爾)(+)-1-[(2，3-二氫-6-甲氧基-1H-茚-1-基)乙?；鵠-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪和0.1克(2.6毫摩爾)氫化鋰鋁得到0.47克胺，由該胺制備出0.495克富馬酸鹽。熔點(diǎn)169-170℃D20+23.0·(C＝0.46；CH3OH)，ee＝95.4％(HPLC)。實(shí)施例5(第11號化合物)(E)-2-丁烯二酸-(R)-(+)-1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪酯(1∶1)5.1.(±)-2，3-二氫-1H-茚-1-乙酸乙酯將12克(0.06摩爾)在J.Am.Chem.Soc.(1952)，74，2274中描述的(2，3-二氫-1H-亞茚-1-基)乙酸乙酯和1H-茚-3-乙酸乙酯混合物溶解在250毫升乙醇中，再加入1.5克含10％鈀的碳，在Parr設(shè)備中在約0.3兆帕壓力下進(jìn)行氫化。當(dāng)吸收理論量的氫時(shí)，采用過濾分離該催化劑，再在減壓下蒸去該溶劑，蒸餾該殘余物。得到11.8克可原樣使用的液體。沸點(diǎn)160℃(270帕/2毫米汞柱)。5.2.(R)-(+)-2，3-二氫-1H-茚-1-乙酸乙酯24克(0.117摩爾)(±)-2，3-二氫-1H-茚-1-乙酸乙酯在160毫升二異丙醚和160毫升0.01M磷酸鹽緩沖液(磷酸二氫鉀和磷酸氫二鈉)中的溶液(pH＝7.8)里，加入2.88克假單胞菌屬的脂酶PS(AmanoTM)，攪拌該混合物24小時(shí)，并且加入5N氫氧化鈉水溶液使其pH保持不變。將pH調(diào)整到9，用二異丙醚萃取該混合物三次，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸去溶劑，得到10.8克化合物。D20+11.6·(C＝1.05；CHCl3)，ee＝99％(HPLC)。5.3.(R)-(+)-2，3-二氫-1H-茚-1-乙酸23.5克(0.11摩爾)(R)-(+)-2，3-二氫-1H-茚-1-乙酸乙酯和32.6克(0.58摩爾)氫氧化鉀混合物在600毫升水與乙醇混合物(50/50)中加熱回流1小時(shí)。在減壓下蒸去乙醇，用乙醚萃取含水相，用濃鹽酸酸化該含水相直到pH＝1，用乙醚萃取三次，有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，在減壓下蒸去溶劑，得到18克可在正-己烷中重結(jié)晶的固體。熔點(diǎn)78.5-80.5℃[α]D20+8.1·(C＝1.21；CH3COCH3)，ee＝99％(HPLC)。5.4.(R)-(+)-1-[(2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙?；鵠-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪采用實(shí)施例3.3.中描述的方法，由2.3克(13毫摩爾)(R)-(+)-2，3-二氫-1H-茚-1-乙酸和3.4克(14毫摩爾)4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪得到4.3克化合物。熔點(diǎn)121-123℃[α]D20+8.5·(C＝0.46；CH3COCH3)。5.5.(E)-2-丁烯二酸-(R)-(+)-1-[2-(2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙基]-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪酯(1∶1)采用實(shí)施例3.4.中描述的方法，4.2克(10毫摩爾)(R)-(+)-1-[(2，3-二氫-1H-茚-1-基)乙?；鵠-4-(7-甲氧基萘-1-基)哌嗪與0.4克(10毫摩爾)氫化鋁鋰作用，然后與0.96克(8.3毫摩爾)富馬酸作用，得到3.7克化合物。熔點(diǎn)177-179℃[α]D20+3.9·(C＝1；CH3OH)，ee＝97.5％(HPLC)。下面的表說明本發(fā)明某些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。表</tables>注解在欄“X”中，“OCH2cC3H5”代表環(huán)丙基甲氧基。在欄“Sel”中，“-”代表一種呈堿狀態(tài)的化合物，“fum.”代表富馬酸鹽，或(E)-2-丁烯二酸鹽，“HCl”代表氫氯化物和“mes.”代表甲二磺酸鹽，或甲磺酸鹽；括弧中所表明的比是堿與酸的摩爾比。在欄“F(℃)”中，“(d)”代表有分解的熔點(diǎn)。本發(fā)明化合物構(gòu)成證明它們作為治療物質(zhì)是有意義的試驗(yàn)內(nèi)容。于是，根據(jù)由Sauger和Schoemaker在Psychopharmacology(1992)，108，85-92中描述的方案，離體試驗(yàn)了這些化合物對老鼠海馬中存在的5-HT1A類型血清素源性受體的親合力。這些化合物可置換在5-HT1A受體上特定標(biāo)記配位體，[3H]-8-羥基-2-(二-正-丙基氨基)-1，2，3，4-四氫化萘(下面用“[3H]-8-OH-DPAT”表示，Gozlan等人在Nature(1983)，305，140-142中描述過)，的鍵合。使用的動物是重160-200克的Sprague-Dawley雄性鼠。切下頭部后，取出腦，切除海馬。該組織在10個體積用鹽酸將其pH調(diào)節(jié)到7.4的50mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液中(即每毫升100毫克新鮮組織)，用Ultra-TurraxPolytronTM設(shè)備以最高速度的一半磨碎30秒。在4℃三次洗滌已均化的組織，這些組織每次以48000×g離心10分鐘，其殘?jiān)谠摾涞?、新鮮的緩沖液中再制成懸浮液。最后，讓最后的殘?jiān)谠摼彌_液中制成懸浮液，以達(dá)到每毫升50mM緩沖液為100毫克起始組織的濃度。然后在37℃繼續(xù)培育10分鐘。在最終體積為1毫升含有10μM優(yōu)降靈和3μM帕羅西汀的緩沖液中，通過培育100微升膜懸浮液測定與[3H]-8-OH-DPAT(1納摩爾)鍵合。在37℃培育15分鐘后，用WhatmanGF/BTM濾紙過濾回收這些膜，用5毫升冰冷的緩沖液以等分量分三次進(jìn)行洗滌。在該閃爍液體中提取這些濾紙，并采用液體閃爍照相法測定其放射性。特定的[3H]-8-OH-DPAT鍵合定義為在這些濾紙上所保留的放射性的量，并且該放射性的量可能受到在10μM5-羥基色胺中共-培育作用的抑制。在1nM[3H]-8-OH-DPAT濃度條件下，該特定的鍵合為用濾紙所回收的90％總放射性。對于每個所研究化合物的濃度，測定抑制與[3H]-8-OH-DPAT鍵合的百分?jǐn)?shù)，然后測定IC50濃度，即抑制50％該鍵合的濃度。IC50值為1-300nM。本發(fā)明的化合物也構(gòu)成有關(guān)它們對在牛的尾狀核中存在的5-HT1D血清素源性受體的親合力進(jìn)行離體研究的內(nèi)容，該親合力通過特定的標(biāo)記配位體，[3H]-5-羥基色胺的置換予以證明，基本如Heuring和Peroutka在J.Neurosci.，(1987)，7，804-903所描述的那樣。將牛的尾狀核(Collectorgane，Paris)保存在-80℃直到使用。在10個體積用鹽酸將其pH調(diào)節(jié)到7.4的50mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液中(即每毫升100毫克新鮮組織)，該組織用Ultra-TurraxPolytronTM設(shè)備以最高速度的一半磨碎30秒。在4℃兩次洗滌已均化的組織，并且以40000×g離心10分鐘，該殘?jiān)看味荚诶涞木彌_液中再制成懸浮液。最后，讓最后的殘?jiān)谠摼彌_液中制成懸浮液，以達(dá)到每毫升50mM緩沖液為100毫克起始組織的濃度，在37℃繼續(xù)培育15分鐘。然后，這種膜懸浮液以40000×g離心10分鐘，將這種殘?jiān)?個體積含有三羥甲基氨基甲烷(50mM)、抗壞血酸(0.1％)、氯化鈣(4mM)、優(yōu)降靈(μM)美舒麥角(100nM)和8-羥基-二丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(100nM)的培育介質(zhì)中再制成懸浮液，其介質(zhì)的pH用鹽酸調(diào)節(jié)到7.4。在最終體積為1毫升的培育介質(zhì)中通過培育100微升膜懸浮液測定與[3H]-5-羥基色胺(2nM)鍵合。在37℃培育30分鐘，接著在0-4℃培育5分鐘后，用WhatmanGF/BTM濾紙過濾回收這些膜，用1毫升冰冷的三羥甲基氨基甲烷緩沖液以等分量分兩次進(jìn)行洗滌，其pH用鹽酸調(diào)節(jié)到7.4。在該閃爍液體中提取這些濾紙，并采用液體閃爍照相法測定其放射性。特定的[3H]-5-羥基色胺鍵合定義為在這些濾紙上所保留的放射性的量，其放射性的量可能受到0.1μM5-羥基色胺共-培育作用的抑制。在2nM[3H]-5-羥基色胺濃度條件下，特定的鍵合為用該濾紙所回收的70％總放射性。對于所研究化合物的每個濃度，測定了與[3H]-5-羥基色胺鍵合的抑制百分?jǐn)?shù)，然后測定IC50濃度，即抑制50％該鍵合的濃度。在這個試驗(yàn)中，最強(qiáng)活性的本發(fā)明化合物的IC50低于40nM。本發(fā)明這些化合物也構(gòu)成在老鼠大腦皮質(zhì)的(5-HT2)血清素源性受體上螺環(huán)哌定苯鍵合置換的離體試驗(yàn)內(nèi)容。對于這個試驗(yàn)，取出老鼠的大腦，解剖其大腦皮質(zhì)，并在每升含有50毫摩爾pH7.4的三羥甲基氨基甲烷/HCl緩沖溶液、120毫摩爾氯化鈉和5毫摩爾氯化鉀的10個體積混合物中，在0℃下進(jìn)行均化。已均化的混合物以40000×g離心10分鐘，然后重復(fù)兩次，回收殘?jiān)?，其殘?jiān)谕瑯拥木彌_液混合物中制成懸浮液進(jìn)行洗滌，再均化并離心。為了完成該試驗(yàn)，按照每1毫升緩沖液為100毫克濕組織將最后的殘?jiān)♂屧谕瑯拥木彌_液混合物中。這時(shí)，這種組織在10微摩爾/升優(yōu)降靈存在下在37℃預(yù)培育10分鐘，然后在濃度0.3納摩爾/升3H-螺環(huán)哌丁苯(比活度每毫摩爾15-30居里)和待研究化合物存在下在37℃下培育20分鐘。然后用WhatmanGF/BTM濾紙過濾回收這些膜，用5毫升冷的緩沖液洗滌兩次。該濾紙所保留的放射性是采用液體閃爍照相法測定的。為了估算出這些化合物的活性，建立了特定的3H-螺環(huán)哌丁苯鍵合的抑制百分?jǐn)?shù)隨不同的置換藥品濃度變化曲線。用圖解法確定了IC50濃度，即抑制50％特定鍵合濃度。特定的鍵合定義為用100微摩爾/升5-HT置換的鍵合。本發(fā)明化合物IC50濃度位于50-1500nM。最后，本發(fā)明這些化合物構(gòu)成有關(guān)它們對豬的脈絡(luò)叢中存在的5-HT1C血清素源性受體的親合力的離體試驗(yàn)內(nèi)容，并且基本上如Pazos等人在Eur.J.Pharmacol.，(1984)，106，539-546和Yagalof和Hartig在Mol.Pharmacol.，(1986)，26，120-125中所描述的，這種親合力是由一種特定的標(biāo)記配位體([3H]-美舒麥角)鍵合置換予以證明的。將該脈絡(luò)叢(Collectorgane，Paris)保存在-80℃直到使用。在10個體積蔗糖(0.32M)中，在溫度0-4℃下，該組織用PotterTM均化器開動10-15次(800轉(zhuǎn)/分)進(jìn)行均化。這種膜懸浮液以1000×g(4℃)離心10分鐘，上層清液以30000×g(4℃)離心20分鐘。將這種殘?jiān)谟名}酸使其pH調(diào)節(jié)到7.4的10個體積的50mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液中制成懸浮液，然后在37℃培育15分鐘。最后，這種懸浮液以30000×g(4℃)離心20分鐘，并將這種殘?jiān)芙庠?8個體積含有三羥甲基氨基甲烷緩沖液(50mM)、抗壞血酸(0.1％)、氯化鈣(4mM)和優(yōu)降靈(10μM)的培育緩沖液中，該緩沖液的pH用鹽酸調(diào)節(jié)到7.4。在最后500微升培育介質(zhì)中培育100微升膜懸浮液，可測定與[3H]-美舒麥角的鍵合。在37℃培育30分鐘，接著在0-4℃培育5分鐘后，用WhatmanGF/BTM濾紙過濾回收這些膜，這些濾紙預(yù)先用0.05％聚乙烯亞胺處理30分鐘，每次用1毫升50mM冷的三羥甲基氨基甲烷緩沖液洗滌兩次，該緩沖液用鹽酸將其pH調(diào)節(jié)到7.4。在閃爍液中提取這些濾紙，并且用液體閃爍照相法測定該放射性。[3H]-mesulergine特定鍵合定義為這些濾紙保留的放射性的量，該放射性可能受到與10μM5-羥基色胺共-培育的抑制。在1nM[3H]-美舒麥角濃度，特定鍵合為90％用濾紙所回收的總放射性。對于每個所研究化合物的濃度，測定了與[3H]-美舒麥角鍵合的抑制百分?jǐn)?shù)，然后測定了IC50濃度，即抑制50％該鍵合的濃度。本發(fā)明這些化合物在這個試驗(yàn)中的IC50濃度為5-500nM。這些試驗(yàn)的結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對5HT1A、5HT1D和5HT1C類型的血清素源性受體具有很強(qiáng)的親合力，以及對5HT2具有中等的親合力。這些結(jié)果使人想到這些化合物可用于治療與5HT1A、5HT1D、5HT1C和/或5HT2類型的血清素源性受體機(jī)能障礙相關(guān)的任何疾病，具體地用于治療焦慮、抑郁癥，其中包括精神病性抑郁癥、睡眠紊亂、恐怖癥、恐慌癥、強(qiáng)迫觀念與行為紊亂、由于濫用或戒酒或毒品所引起的紊亂、產(chǎn)生性的或短缺性的精神分裂癥、由精神安定劑誘發(fā)的急性或慢性錐體束外綜合癥、性行為紊亂，調(diào)節(jié)攝取營養(yǎng)，還用于治療諸如偏頭痛和高血壓之類的血管或心血管疾病。為此目的，這些化合物與適當(dāng)?shù)馁x形劑配合可以呈任何腸或腸胃道外用藥的適當(dāng)形式，例如片劑、糖衣丸、膠囊、囊、栓劑、口服或注射的溶液或懸浮液，其劑量為每天服用1-1000毫克活性物質(zhì)。權(quán)利要求1.滿足下述通式(I)的化合物式中X代表氫原子、羥基、C1-C3烷氧基或環(huán)丙基甲氧基，Y代表氫原子、羥基或甲氧基，這些化合物以堿或加合鹽狀態(tài)存在，呈純的對映體形式或?qū)τ丑w混合物形式。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于a)用一種還原劑處理通式(II)的1H-茚-3-乙酸衍生物式中Y’代表氫原子或甲氧基，以便生成通式(III)的醇然后用4-甲基-苯磺酰氯處理這種醇，以得到通式(IV)衍生物再讓通式(IV)衍生物與通式(V)哌嗪衍生物進(jìn)行反應(yīng)式中X是如權(quán)利要求1中所定義，以得到通式(VI)衍生物，然后如果希望得到其中Y代表羥基的通式(I)最終化合物，讓其中Y’代表甲氧基的通式(VI)化合物進(jìn)行去甲基化作用，最后采用催化氫化還原通式(VI)化合物，或b)讓通式(VII)的2，3-二氫-1H-茚-1-乙醇衍生物其中Y如權(quán)利要求1中所定義，與4-甲基苯磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)，以得到通式(VIII)衍生物最后讓通式(VIII)衍生物與通式(V)哌嗪衍生物進(jìn)行反應(yīng)式中X如權(quán)利要求1中所定義，或c)用N，N’-羰基二咪唑處理消旋的或光學(xué)純的通式(IX)2，3-二氫-1H-茚-1-乙酸衍生物式中Y如權(quán)利要求1中所定義，以得到相應(yīng)的咪唑化物(咪唑化物(imidazolide))，然后用通式(V)哌嗪衍生物處理相應(yīng)的咪唑化物式中X如權(quán)利要求1中所定義，以得到通式(X)酰胺最后用一種還原劑處理通式(X)酰胺。3.藥物，其特征在于它由一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物組成。4.藥物組合物，其特征在于它含有與一種賦形劑配合的權(quán)利要求1所述的化合物。全文摘要滿足通式(Ⅰ)的化合物,其中X代表氫原子、羥基、C文檔編號C07D295/096GK1199398SQ9619751公開日1998年11月18日申請日期1996年8月1日優(yōu)先權(quán)日1995年8月9日發(fā)明者P·喬治,M·瑟林,P·馬諾賴,M·佩諾特,D·德佩雷蒂,J·F·吉堡,A·蒂克斯雷,D·馬尼克申請人:合成實(shí)驗(yàn)室公司