專利名稱：脯氨酰內(nèi)肽酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的通式(I)化合物，含有它們的藥物組合物，及制備這些化合物的方法。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是新的通式(I)化合物通過(guò)抑制本文下面描述的一些酶來(lái)治療CNS疾病的用途。
由于伴隨記憶缺失，癡呆和識(shí)別及智力功能的逐漸下降，例如早老性癡呆，艾滋病癡呆，各種起源的老年癡呆(缺氧，缺血)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率和社會(huì)原因，急需新的藥物治療和預(yù)防上述疾病。
脯氨酰內(nèi)肽酶(prolyl endopeptides)PE或PEP是后脯氨酸裂解酶(PPCE)。其廣泛分布于各種哺乳動(dòng)物中并且可在身體的各種器官中發(fā)現(xiàn)。這種酶在腦，睪丸和骨骼的肌肉中水平最高(Yoshimoto T.，Ogita K.，Walter，R.，Koida M.，and Tsuru D.Biochem.Biophys.Acta，569，(1979)，184-192)。
PEP在記憶過(guò)程起重要作用是基于其底物是生物活性的神經(jīng)肽(物質(zhì)P，促甲狀腺素-釋放激素，Arg8-加壓素)的事實(shí)。這些神經(jīng)肽對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)顯示有特征性藥理作用它們能夠改變動(dòng)物和人的學(xué)習(xí)和記憶方面的行為(Toide K.，Iwamoto Z.，F(xiàn)ujiwara T.，and Abe H.《藥理實(shí)驗(yàn)與治療雜志》(J.Pharm.Therapeutics)，274，(1995)，1370-1380；Riedel W.and Jolles《藥物與衰老雜志》(J.，Drugs & Aging)，8，(1996)，245-274)。神經(jīng)肽物質(zhì)P抑制β-淀粉樣蛋白誘發(fā)大腦皮層中的神經(jīng)元損失和Alz-50蛋白的表達(dá)(Kowall N.，Beal M.F.，Busciglio J.，and Duffy L.K.Proc.Natl.Acad.Sci.，88，(1991)7247-7251)。在早老性癡呆患者的大腦中，已知大腦ACh含量降低并且大腦功能遭受?chē)?yán)重?fù)p傷(O′Leary R.andO′Connor B.《神經(jīng)化學(xué)雜志》(J.Neurochem.)，65，(1995)953-963)。PEP抑制劑通過(guò)增加TRH水平能夠誘發(fā)ACh在大腦中的釋放，其結(jié)果導(dǎo)致更好的識(shí)別能力?？梢灶A(yù)期高效PEP抑制劑將被證明對(duì)治療神經(jīng)變性疾病中的中樞神經(jīng)疾病是有用的。
作為新藥的新PEP抑制劑應(yīng)當(dāng)是
1.具有提高記憶力和抗癡呆作用的促智(nootropic)藥，并且可用于治療與年齡相關(guān)的識(shí)別下降；2.用于治療以下疾病的神經(jīng)保護(hù)劑a.，急性發(fā)病(缺血/缺氧)b.，漸進(jìn)神經(jīng)變性疾病-早老性癡呆(Alz heimer′s disease)-艾滋病癡呆-亨廷頓舞蹈病。
對(duì)于人口老年化，老年癡呆和早老性癡呆癥成為嚴(yán)重和快速增長(zhǎng)的問(wèn)題，因此PEP抑制劑可用于上述嚴(yán)重疾病的一般治療。
我們的任務(wù)是制備顯示優(yōu)異特性并作為新藥活性成分的新的PEP抑制劑。我們要求其具有強(qiáng)的PEP抑制劑效果，有選擇性，容易通過(guò)血腦屏障，長(zhǎng)半衰期，利于口服吸收，好的化學(xué)和生物穩(wěn)定性及優(yōu)越治療性能，包括低毒和盡可能低的副作用。
在合成和生物鑒定大量新的化合物過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)新的通式(I)化合物，其中A表示單或多取代的或未取代的含第一個(gè)游離價(jià)的一個(gè)氮原子并且任意含有一個(gè)或多個(gè)選自氮原子，硫原子或氧原子的其它雜原子的有機(jī)環(huán)狀基團(tuán)，特別是具有下列通式的基團(tuán)(1)，(1a)，(2)，(2a)，(3)，(3a)，(4)，(5)，(6)，(7)，(8)，(9)，(10)，(11a)，(11b)，(12)，(12a)，(12b)，(13)，(13a)，(14)，(15)，(16)，(17)，(18)，(19)，(19a)，(20)，(20a)，(21)，(22)，(23)，(23a)，(23b)，(24)，(25)，(25a)，(26)，(27)，(28)，(28a)，(28b)，(29)，(29a)，(30)，(31)，(32)，(32a)，(33)，(34)，(35)，(36)-其中R代表氫原子，1-4個(gè)碳原子的烷基或6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基；R1，R2，R3和R4各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子，羥基，1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基或炔基或烷氧基或烯氧基或炔氧基，硝基，氨基，1-12個(gè)碳原子單烷氨基或單酰氨基，2-24個(gè)碳原子的二烷氨基或二酰氨基，一其中酰基是烷基，芳烷基，環(huán)烷基或芳基-，氰基，巰基，羧基，2-7個(gè)碳原子的酯化羧基，1-6個(gè)碳原子的羥基烷基，1-7個(gè)碳原子的?；?，1-7個(gè)碳原子的酰氧基，苯基或芐基，苯胺基，苯甲?；?，苯氧基，芐氧基，異氰酸根合，異硫氰酸根合，1-6個(gè)碳原子的烷硫基，磺氨基或氨磺酰，硫氰酸根合或氰酸根合；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個(gè)碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R7代表1-6個(gè)碳原子的烷基；R8代表氫原子或1-6個(gè)碳原子的烷基或7-10個(gè)碳原子的芳烷基；虛線代表任意的化學(xué)鍵；n是0，1，2或3；X代表-CH2-基團(tuán)，-NH-基團(tuán)，碳原子，氫原子，氧原子或氨基；或A代表R-Y-N＝基團(tuán)或R′-Y-NR9-其中R′代表1-6個(gè)碳原子的烷基，7-10個(gè)碳原子的芳烷基，二苯基甲基，烷氧基，7-10個(gè)碳原子的芳烷氧基，或任意被鹵原子或1-4個(gè)碳原子的烷基或硝基取代的苯基或苯氧基或含7-10個(gè)碳原子的苯基烷基或含7-10個(gè)碳原子的苯基烷氧基；Y代表化學(xué)鍵或氧，磺酰基或亞磺?；?，R9代表氫原子或1-4個(gè)碳原子的烷基；條件是式(20)和(33)中X不代表-CH2-基團(tuán)，-NH-基團(tuán)，氧原子或硫原子，式(30)和(31)中X不代表-CH2-基團(tuán)，氧原子或硫原子或氨基；B代表
其中m是1-21的整數(shù)；或
其中p是1-3的整數(shù)；或
其中R9，R10，R11，R12，R13和R14各自獨(dú)立地代表氫原子，1-6個(gè)碳原子烷基或烷氧基，鹵素，任意被一個(gè)或兩個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基；或苯基，苯氧基，7-12個(gè)碳原子的芳基-烷基或7-12個(gè)碳原子的芳基-烷氧基，其中每個(gè)任意含有1，2或3個(gè)相同或不同的取代基R1，R2，R3或R4；或R9，R10，R11，R12，R13和R14中的兩個(gè)一起代表氧或環(huán)氧基或其它化學(xué)鍵，或其中4個(gè)一起代表兩個(gè)其它化學(xué)鍵，其余的基團(tuán)代表氫原子；或R9，R10，R11，R12，R13和R14與鏈碳原子一起代表飽和或不飽和的含有3-8個(gè)碳原子的碳環(huán)，或飽和或不飽和的含2-7個(gè)碳原子及氮或硫或氧原子的雜環(huán)，它們可與任意的6-10個(gè)碳原子的芳香環(huán)稠合；及w是0或1；C代表脯氨?；蚴?37)，(38)，(39)，(40)或(41)之一，其中n是0或1或2，Hlg代表氟，氯，溴，或碘原子；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個(gè)碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R16代表1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或-NH-CH2-CN基團(tuán)，或-NH-CH2-CO2R7基團(tuán)，其中R7定義如上；或D或L代表結(jié)構(gòu)單元；或式(42)或(43)或(43a)之一，其中虛線代表任意存在的化學(xué)鍵，s是1，2或3或式(44)基團(tuán)，其中R15代表氫原子，1-6個(gè)碳原子的烷基，苯基或萘基；或式(45)基團(tuán)，其中Z代表NH-基團(tuán)，氧原子或硫原子；D代表共價(jià)化學(xué)鍵或脯氨?；蛄虼滨?，或式(37)或(38)，(39)，(40)或(41)基團(tuán)之一；L代表任意被一個(gè)鹵原子，通常被兩個(gè)鹵原子取代的吡咯烷并基(pyrrolilino)或2-氰基吡咯烷并基，噻唑烷并基(thiazolidino)或2-氰基-噻唑烷并基或哌啶子基；或式(46)基團(tuán)，其中R17代表氫原子或氰基，n是0，1或2；或式(47)或(48)或(49)基團(tuán)；及及其＝所述通式化合物的光學(xué)，順-反，幾何異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，鹽，前藥和它們的人和哺乳動(dòng)物的代謝物，它們具有顯著的脯氨酰內(nèi)肽酶抑制效果，并且它們顯示一種或多種上述優(yōu)點(diǎn)。一組優(yōu)選的通式(I)化合物是在權(quán)利要求3，8和9中定義的那些。
在A的定義中“單或多取代或未取代的含帶一個(gè)游離價(jià)的一個(gè)氮原子及任意一個(gè)或多個(gè)其它選自氮原子，硫原子或氧原子的雜原子的有機(jī)環(huán)狀基團(tuán)”包括所有滿足上述定義的單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)。
對(duì)于多環(huán)，環(huán)可以是稠合的和/或可以是螺環(huán)。上述環(huán)的一些代表為下列通式(1)，(1a)，(2)，(2a)，(3)，(3a)，(4)，(5)，(6)，(7)，(8)，(9)，(10)，(11a)，(11b)，(12)，(12a)，(12b)，(13)，(13a)，(14)，(15)，(16)，(17)，(18)，(19)，(19a)，(20)，(20a)，(21)，(22)，(23)，(23a)，(23b)，(24)，(25)，(25a)，(26)，(27)，(28)，(28a)，(28b)，(29)，(29a)，(30)，(31)，(32)，(32a)，(33)，(34)，(35)，(36).
在通式(I)的定義中，“1-6個(gè)碳原子的烷基”代表具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊基和己基。“6-10個(gè)碳原子的芳基”代表例如苯基，甲苯基或萘基。
“6-10個(gè)碳原子的芳烷基”代表例如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-苯基丙基。1-6個(gè)碳原子的烯基代表直鏈或支鏈烯基，如乙烯基，烯丙基，甲基烯丙基(methaorlyl)，丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，4-戊烯基，2-己烯基，5-己烯基?！?-6個(gè)碳原子的炔基”代表直鏈或支鏈炔基，如乙炔基，炔丙基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，4-戊炔基，2-己炔基，5-己炔基，4-甲基己炔基。
“1-12個(gè)碳原子的?；钡沫h(huán)烷基部分代表例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基或環(huán)辛基。
這些定義適用于烷氧基，烯氧基，炔氧基，芳氧基，芳烷氧基，苯基烷氧基或烷氨基或酰氨基情況。
使用下列方法我們測(cè)定了PEP抑制活性和式(I)代表的化合物的生物穩(wěn)定性。鼠腦提取物中的PEP活性測(cè)定除去小腦后，將雄性鼠(Sprague-Dawley，180-200g)整個(gè)腦在兩倍體積的0.1M Tris-HCl，1mM EDTA的緩沖液，pH＝5(PEP緩沖液)中均化。將均漿在4℃，40000g離心30分鐘并收集含有酶的上清液。將顆粒再懸浮于上述相同體積的緩沖液中并在相同條件下離心。合并兩次的上清液等分為1ml儲(chǔ)存在-70℃(至少3個(gè)月)。在測(cè)定活性之前融化上清液并用1∶15的PEP緩沖液稀釋。用J.R.Atack等人(《歐洲藥理學(xué)雜志》(EurJ.Pharmacol.)，205，(1991)，157-163)所述熒光(flurometric)法測(cè)定酶活性。酶反應(yīng)在室溫和作為高效合成PEP的底物的62.5μM Z-甘氨酰-脯氨酰-7-氨基-4-甲基-香豆素(Bachem Biochem.)存在下進(jìn)行15分鐘。在相同條件下在100-0.001nM化合物存在下試驗(yàn)化合物的抑制作用。用分光熒光法在激發(fā)波長(zhǎng)370nm和發(fā)射波長(zhǎng)440nm檢測(cè)7-氨基-4-甲基-香豆素的形成。用Hill-公式通過(guò)酶的％抑制對(duì)抑制劑濃度(M)的曲線擬合計(jì)算化合物的50％抑制濃度(IC50)。通式(I)化合物的IC50值的范圍為100nM-1pM。豬腦PEP活性測(cè)定純化的豬腦脯氨酰內(nèi)肽酶是Laszlo Pogar(Enzymology Institute ofthe Hungarian Academy of Sciences)提供的。酶溶液用反應(yīng)混合物稀釋400000倍。測(cè)定在體外鼠腦制劑測(cè)定相同的條件下進(jìn)行。通式(I)化合物顯示對(duì)豬腦PEP活性也是活性的。體外代謝研究在小鼠，大鼠和人(匈牙利科學(xué)院化學(xué)研究中心的肝微粒體制劑(Central Chemistry Institute of The Hungarian Academy of Sciences)制備的)中研究脯氨酰內(nèi)肽酶抑制劑的生物穩(wěn)定性。將小鼠和大鼠的肝合并并在4倍體積含有1.15％KCl和1mM EDTA的Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中均化。將均漿在10000g離心30分鐘，將上清液在105000g再超聲離心1小時(shí)。將顆粒再均化并重復(fù)超聲離心。將顆粒再均化并用緩沖液稀釋至最終體積為0.5g肝/ml。將樣品等分為2ml冷凍在-80℃。該制劑被表征為細(xì)胞色素P450異構(gòu)酶活性。
在下列條件下試驗(yàn)新的通式(I)化合物反應(yīng)混合物含有2mg肝微粒體蛋白，0.1M Tris-HCl緩沖液(pH＝7.4)，2mM NADP，20mM葡萄糖-6-磷酸酯二鈉鹽，10mM MgCl2，5U葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶和50μM PEP抑制劑，最終體積為1.5ml。在0，10，20，40分鐘溫育后，加入乙腈終止反應(yīng)。將樣品在3000rpm離心1分鐘。用HPLC(Supelcosil C18)分析上清液。測(cè)定未變化的底物量并且計(jì)算化合物的半衰期。
一些通式(I)化合物在人肝微粒體中的半衰期超過(guò)7小時(shí)。這種良好的生物穩(wěn)定性有利于體內(nèi)維持長(zhǎng)效并且優(yōu)于其它已知生物不穩(wěn)定的肽型PEP抑制劑。
公開(kāi)的歐洲申請(qǐng)No0232849A2描述了許多PEP-抑制劑包括SUAM-1221(N-[N-(γ-苯基)丁?；?L-脯氨酰]吡咯烷)。通式(I)化合物對(duì)脯氨酰內(nèi)肽酶顯示了高的抑制活性并且在上述試驗(yàn)系統(tǒng)測(cè)定其優(yōu)于上述參考化合物SUAM-1221。
化合物 在鼠腦提取液中的IC50(M)實(shí)施例123 2,78×10-10實(shí)施例31 3,60×10-10實(shí)施例171 4,51×10-10SUAM-1221 3,12×10-8通式(I)化合物的制備可用文獻(xiàn)中的已知方法或用與肽類(lèi)物質(zhì)合成化學(xué)上明顯等價(jià)方法進(jìn)行。
通式A-B-C-D-L(I)(其中A，B，C，D，和L定義如上)中的A和B單元與適當(dāng)?shù)乃狒蚱渌钚运嵫苌锛鞍放己戏磻?yīng)，產(chǎn)生通式(II)化合物，其中A和B定義如上。單元C和D也與適當(dāng)活性酸衍生物例如酸酐和胺進(jìn)行偶合。單元CD和L偶合產(chǎn)生通式(III)化合物(其中CD和L定義如上)是通過(guò)適當(dāng)?shù)幕旌萧桶?，相?yīng)的酯和金屬有機(jī)化合物反應(yīng)進(jìn)行的。
相應(yīng)的單元A，B，C，D，和L的起始化合物為商品或用形成它們的已知方法或如《藥物化學(xué)通訊》(Chem Pharm.Bulletin)，41(9)p1583-1588(1993)所述方法容易制備。
通式(I)化合物通過(guò)通式(II)化合物的活性衍生物與通式(III)化合物在一般肽化學(xué)中的酰胺偶合條件下反應(yīng)制備。通式(II)化合物的活性衍生物可以是，例如酰氯(可使用鹵化劑(例如亞硫酰氯)合成)?；钚怎タ赏ㄟ^(guò)1-羥基-苯并三唑在N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺的存在下產(chǎn)生(Chem.Ber.103，788/1970)?；旌萧赏ㄟ^(guò)氯甲酸酯或戊酰氯產(chǎn)生(Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)Band XV/2Syntheses von Peptiden，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)。
偶合反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑(優(yōu)選溫度在-25℃和反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間)中進(jìn)行。使用酸結(jié)合劑例如有機(jī)胺有利于反應(yīng)。
如果需要，通過(guò)常規(guī)純化技術(shù)可純化通式(I)化合物，如果需要，通過(guò)常規(guī)分離技術(shù)可分離其異構(gòu)體，并且如果需要，將其與可藥用酸轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
可藥用酸可是，例如鹽酸，硫酸，酒石酸，富馬酸，甲磺酸等。
本發(fā)明另一個(gè)目的是含有至少一種通式(I)化合物作為活性成分的或與可藥用酸形成的加成鹽之一或與一種或多種惰性，無(wú)毒賦形劑或載體結(jié)合的藥物組合物。
本發(fā)明藥物組合物可具體制成適于口服，非腸道或鼻內(nèi)給藥，簡(jiǎn)單或糖包衣片劑，舌下片劑，可注射組合物，滴注劑，包裝劑(packets)，明膠膠囊，栓劑，乳膏，軟膏，皮膚凝膠等。
劑量根據(jù)患者的年齡和體重，疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度和給藥途徑變化。
給藥途徑可以是口服，鼻內(nèi)，腸道或非腸道。單位劑量通常在0.1-50mg/kg體重之間變化，每24小時(shí)治療1-3次。
本發(fā)明將通過(guò)下列表格式非限定性實(shí)施例和實(shí)施例4中描述的方法更詳細(xì)說(shuō)明。根據(jù)本說(shuō)明書(shū)或這里公開(kāi)的本發(fā)明實(shí)例，本發(fā)明其它實(shí)施方案對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。實(shí)施例實(shí)施例4(表1)中所列化合物的制備描述在-15℃和攪拌下，向由1.17g(5.0mM)4-鄰苯二甲酰亞氨基-丁酸和0.56g(5.5mM)三乙胺溶解在20ml氯仿中制備的溶液中滴加0.61g(5.0mM)戊酰氯。將反應(yīng)混合物在上述溫度下攪拌1小時(shí)，向其中滴加由1.03g(5.0mM)L-脯氨酰-吡咯烷-鹽酸鹽溶解在5ml氯仿和1.5ml(1.1g，11.0mM)三乙胺的混合物制備的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，依次用水，30％cc.檸檬酸溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用煅燒的硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。從5ml氯仿和10ml石油醚中結(jié)晶剩余物，產(chǎn)生1.1g(53％)N-(4-鄰苯二甲酰亞氨基-丁?；?-L-脯氨酰-吡咯烷，熔點(diǎn)148-149℃。通式(I)混合物通過(guò)上述方法由相應(yīng)的通式(II)和(III)化合物為起始原料進(jìn)行合成。
一些新的通式(I)化合物的結(jié)構(gòu)和物理常數(shù)列在表1中。
表1
<p>表4
表4
表4
表4
表4
表4
表權(quán)利要求
1.)通式(I)化合物，及其光學(xué)，順-反，幾何異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，鹽，前藥及其人和哺乳動(dòng)物的代謝產(chǎn)物，其中A表示單或多取代的或未取代的含帶一個(gè)游離價(jià)的一個(gè)氮原子并且任意含有一個(gè)或多個(gè)選自氮原子，硫原子或氧原子的其它雜原子的有機(jī)環(huán)狀基團(tuán)，特別是具有下列通式的基團(tuán)(1)，(1a)，(2)，(2a)，(3)，(3a)，(4)，(5)，(6)，(7)，(8)，(9)，(10)，(11a)，(11b)，(12)，(12a)，(12b)，(13)，(13a)，(14)，(15)，(16)，(17)，(18)，(19)，(19a)，(20)，(20a)，(21)，(22)，(23)，(23a)，(23b)，(24)，(25)，(25a)，(26)，(27)，(28)，(28a)，(28b)，(29)，(29a)，(30)，(31)，(32)，(32a)，(33)，(34)，(35)，(36)-其中R代表氫原子，1-4個(gè)碳原子的烷基或6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基；R1，R2，R3和R4各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子，羥基，1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基或炔基或烷氧基或烯氧基或炔氧基，硝基，氨基，1-12個(gè)碳原子單烷氨基或單酰氨基，2-24個(gè)碳原子的二烷氨基或二酰氨基，一其中?；峭榛?，芳烷基，環(huán)烷基或芳基型，氰基，巰基，羧基，2-7個(gè)碳原子的酯化羧基，1-6個(gè)碳原子的羥基烷基1-7個(gè)碳原子的酰基，1-7個(gè)碳原子的酰氧基，苯基或芐基，苯胺基，苯甲?；?，苯氧基，芐氧基，異氰酸根合異硫氰酸根合，1-6個(gè)碳原子烷的硫基，磺氨基或氨磺酰，硫氰酸根合或氰酸根合；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個(gè)碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R7代表1-6個(gè)碳原子的烷基；R8代表氫原子或1-6個(gè)碳原子的烷基或7-10個(gè)碳原子的芳烷基；虛線代表任意的化學(xué)鍵；n是0，1，2或3；X代表-CH2-基團(tuán)，-NH-基團(tuán)，碳原子，氫原子，氧原子或氨基；或A代表R-Y-N＝基團(tuán)或R′-Y-NR9-<p>表4
</p>C代表脯氨?；蚴?37)，(38)，(39)，(40)或(41)之一，其中n是0或1或2，Hlg代表氟，氯，溴，或碘原子；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個(gè)碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R16代表1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或-NH-CH2-CN基團(tuán)，或-NH-CH2-CO2R7基團(tuán)，其中R7定義如上；或D或L代表結(jié)構(gòu)單元；或式(42)或(43)或(43a)之一，其中虛線代表任意存在的化學(xué)鍵，s是1，2或3或式(44)基團(tuán)，其中R15代表氫原子，1-6個(gè)碳原子的烷基，苯基或萘基；或式(45)基團(tuán)，其中Z代表NH-基團(tuán)，氧原子或硫原子；D代表共價(jià)化學(xué)鍵或脯氨?；蛄虼滨?，或式(37)或(38)，(39)，(40)或(41)基團(tuán)之一；L代表任意被一個(gè)鹵原子，通常被兩個(gè)鹵原子取代的吡咯烷并基或2-氰基吡咯烷并基，噻唑烷并基或2-氰基-噻唑烷并基或哌啶子基；或式(46)基團(tuán)，其中R17代表氫原子或氰基n是0，1或2；或式(47)或(48)或(49)基團(tuán)。
2.)通式(I)化合物，及其光學(xué)，順-反，幾何異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，鹽，前藥及其人和哺乳動(dòng)物的代謝產(chǎn)物，其中A代表下列通式的基團(tuán)(1)，(1a)，(2)，(2a)，(3)，(3a)，(4)，(5)，(6)，(7)，(8)，(9)，(10)，(11a)，(11b)，(12)，(12a)，(12b)，(13)，(13a)，(14)，(15)，(16)，(17)，(18)，(19)，(19a)，(20)，(20a)，(21)，(22)，(23)，(23a)，(23b)，(24)，(25)，(25a)，(26)，(27)，(28)，(28a)，(28b)，(29)，(29a)，(30)，(31)，(32)，(32a)，(33)，(34)，(35)，(36)-R代表氫原子，1-4個(gè)碳原子的烷基或6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基；R1，R2，R3和R4各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子，羥基，1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基或炔基或烷氧基或烯氧基或炔氧基，硝基，氨基，1-12個(gè)碳原子單烷氨基或單酰氨基，2-24個(gè)碳原子的二烷氨基或二酰氨基，一其中?；峭榛纪榛?，環(huán)烷基或芳基型，氰基，巰基，羧基，2-7個(gè)碳原子的酯化羧基，1-6個(gè)碳原子的羥基烷基，1-7個(gè)碳原子的?；?，1-7個(gè)碳原子的酰氧基，苯基或芐基，苯胺基，苯甲?；?，苯氧基，芐氧基，異氰酸根合，異硫氰酸根合，1-6個(gè)碳原子的烷硫基，磺氨基或氨磺酰，硫氰酸根合或氰酸根合；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個(gè)碳原子的烷基或R5和R6一起代表氧基；R7代表1-6個(gè)碳原子的烷基；R8代表氫原子或1-6個(gè)碳原子的烷基或7-10個(gè)碳原子的芳烷基；虛線代表任意的化學(xué)鍵；n是0，1，2或3；X代表-CH2-基團(tuán)，-NH-基團(tuán)，碳原子，氫原子，氧原子或氨基；或A代表R-Y-N＝基團(tuán)或R′-Y-NR9-其中R′代表1-6個(gè)碳原子的烷基，7-10個(gè)碳原子的芳烷基，二苯基甲基，烷氧基，7-10個(gè)碳原子的芳烷氧基，或任意被鹵原子或1-4個(gè)碳原子的烷基或硝基取代的苯基或苯氧基或含7-10個(gè)碳原子的苯基烷基或含7-10個(gè)碳原子的苯基烷氧基；Y代表化學(xué)鍵或氧，磺酰基或亞磺?；?，R9代表氫原子或1-4個(gè)碳原子的烷基；條件是式(20)和(33)中X不代表-CH2-基團(tuán)，-NH-基團(tuán)，氧原子或硫原子，式(30)和(31)X中不代表-CH2-基團(tuán)，氧原子或硫原子或氨基；B代表
其中m是1-21的整數(shù)；或
其中p是1-3的整數(shù)；或
其中R9，R10，R11，R12，R13和R14各自獨(dú)立地代表氫原子，1-6個(gè)碳原子烷基或烷氧基，鹵素，任意被一個(gè)或兩個(gè)1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基；或苯基，苯氧基，7-12個(gè)碳原子的芳基-烷基或7-12個(gè)碳原子的芳基-烷氧基，其中每個(gè)任意含有1，2或3個(gè)相同或不同的取代基R1，R2，R3或R4；或R9，R10，R11，R12，R13和R14中的兩個(gè)一起代表氧或環(huán)氧基或其它化學(xué)鍵，或其中4個(gè)一起兩個(gè)代表其它化學(xué)鍵，其余的基團(tuán)代表氫原子；或R9，R10，R11，R12，R13和R14與鏈碳原子一起代表飽和或不飽和的含有3-8個(gè)碳原子的碳環(huán)或飽和或不飽和的含2-7個(gè)碳原子及氮或硫或氧原子的雜環(huán)，它們可與任意的6-10個(gè)碳原子的芳香環(huán)稠合；及w是0或1；C代表脯氨?；蚴?37)，(38)，(39)，(40)或(41)之一，其中n是0或1或2，Hlg代表氟，氯，溴，或碘原子；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個(gè)碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R16代表1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或-NH-CH2-CN基團(tuán)，或-NH-CH2-CO2R7基團(tuán)，其中R7定義如上；或D或L代表結(jié)構(gòu)單元；或式(42)或(43)或(43a)之一，其中虛線代表任意存在的化學(xué)鍵，s是1，2或3或式(44)基團(tuán)，其中R15代表氫原子，1-6個(gè)碳原子的烷基，苯基或萘基；或式(45)基團(tuán)，其中Z代表NH-基團(tuán)，氧原子或硫原子；D代表共價(jià)化學(xué)鍵或脯氨?；蛄虼滨?，或式(37)或(38)，(39)，(40)或(41)基團(tuán)之一；L代表任意被一個(gè)鹵原子，通常被兩個(gè)鹵原子取代的吡咯烷并基或2-氰基吡咯烷并基，噻唑烷并基或2-氰基-噻唑烷并基或哌啶子基；或式(46)基團(tuán)，其中R17代表氫原子或氰基，n是0，1或2；或式(47)或(48)或(49)基團(tuán)。
3.)根據(jù)權(quán)利要求2的化合物及其光學(xué)，順-反，幾何異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，鹽，前藥及其人和哺乳動(dòng)物的代謝產(chǎn)物，其中A代表通式(20a)或(23a)的基團(tuán)，其中R代表氫原子，1-4個(gè)碳原子的烷基或6-12個(gè)碳原子的芳基或芳烷基；R1，R2，R3和R4各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子，羥基，1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基或炔基或烷氧基或烯氧基或炔氧基，硝基，氨基，1-12個(gè)碳原子單烷氨基或單酰氨基，2-24個(gè)碳原子的二烷氨基或二酰氨基，一其中酰基是烷基，芳烷基，環(huán)烷基或芳基型，氰基，巰基，羧基，2-7個(gè)碳原子的酯化羧基，1-6個(gè)碳原子的羥基烷基，1-7個(gè)碳原子的?；?，1-7個(gè)碳原子的酰氧基，苯基或芐基，苯胺基，苯甲?；?，苯氧基，芐氧基，異氰酸根合異硫氰酸根合基，1-6個(gè)碳原子的烷硫基，磺氨基或氨磺酰，硫氰酸根合或氰酸根合；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個(gè)碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R7代表1-6個(gè)碳原子的烷基；R8代表氫原子或1-6個(gè)碳原子的烷基或7-10個(gè)碳原子的芳烷基；虛線代表任意的化學(xué)鍵；X代表-CH2-基團(tuán)，-NH-基團(tuán)，碳原子，氫原子，氧原子或氨基；B代表
其中m是是2或3；C代表脯氨?；蚴?38)或(41)基團(tuán)，其中n是1或2；D代表共價(jià)化學(xué)鍵；L代表吡咯烷并基或噻唑烷并基。
4.)藥物組合物，其單獨(dú)含有一種或多種通式(I)化合物，其中A，B，C，D，和L如權(quán)利要求1和2定義，和/或及其光學(xué)，順-反，幾何異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，鹽，前藥及其人和哺乳動(dòng)物的代謝產(chǎn)物，或還含有制藥工業(yè)中通常使用的載體和/或輔助材料。
5.)制備通式(I)，其中A，B，C，D，和L如權(quán)利要求1和20定義，和/或及其光學(xué)，順-反，幾何異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，鹽，前藥及其人和哺乳動(dòng)物的代謝產(chǎn)物的化合物的方法，其特征在于將通式(II)的外消旋或光活性羧酸，其中A和B如權(quán)利要求1和2定義，轉(zhuǎn)化成酰鹵，或活性酯，或轉(zhuǎn)化成混合酸酐或碳化二亞胺，得到的化合物與通式(III)的外消旋或光活性化合物或它們的鹽，其中C，D和L如權(quán)利要求1定義，反應(yīng)，將得到的通式(I)化合物，其中A，B，C，D，和L如權(quán)利要求1和2定義，選擇性地分離成通式(I)化合物的光學(xué)，順-反，幾何異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，鹽，或從其鹽釋放出通式(I)的化合物。
6.)權(quán)利要求1和2定義的通式(I)化合物在抑制哺乳動(dòng)物包括人的脯氨酰-內(nèi)肽酶中的用途。
7.)通式(I)化合物，及其光學(xué)，順-反，幾何異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，鹽，前藥及其人和哺乳動(dòng)物的代謝產(chǎn)物，其中A是具有下列通式的基團(tuán)(1)，(2)，(2a)，(3)，(3a)，(4)，(5)，(6)，(7)，(8)，(9)，(10)，(11a)，(11b)，(12)，(12a)，(13)，(13a)，(14)，(15)，(16)，(17)，(18)，(19)，(20)，(21)，(22)，(23)，(24)，(25)，(25a)，(26)，(27)，(28)，(28a)，(29)，(30)，(3 1)，(32)，(32a)，(33)，(34)，(35)，(36)-R代表氫原子，1-4個(gè)碳原子的烷基或6-10個(gè)碳原子的芳基或芳烷基；R1，R2，R3和R4各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子，羥基，1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基或燒基或烷氧基或烯氧基或炔氧基，硝基，氨基，1-12個(gè)碳原子單烷氨基或單酰氨基，2-24個(gè)碳原子的二烷氨基或二酰氨基，一其中?；峭榛?，芳烷基，環(huán)烷基或芳基型，氰基，巰基，羧基，2-7個(gè)碳原子的酯化羧基，1-6個(gè)碳原子的羥基烷基，1-7個(gè)碳原子的酰基，1-7個(gè)碳原子的酰氧基，苯基或芐基，苯胺基，苯甲?；窖趸?，芐氧基，異氰酸根合，異硫氰酸根合，1-6個(gè)碳原子的烷硫基，磺氨基或氨磺酰，硫氰酸根合或氰酸根合；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個(gè)碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R7代表1-6個(gè)碳原子的烷基；R8代表氫原子或1-6個(gè)碳原子的烷基或7-10個(gè)碳原子的芳烷基；虛線代表任意的化學(xué)鍵；n是0，1，2或3；X代表-CH2-基團(tuán)，-NH-基團(tuán)，碳原子，氫原子，氧原子或氨基；或A代表R-Y-N＝基團(tuán)或R′-Y-NR9-<p>表4
</p>C代表脯氨酰或式(37)，(38)，(39)，(40)或(41)之一，其中n是0或1或2，Hlg代表氟，氯，溴，或碘原子；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個(gè)碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R16代表1-4個(gè)碳原子的烷氧基，或-NH-CH2-CN基團(tuán)，或-NH-CH2-CO2R7基團(tuán)，其中R7定義如上；或D或L代表結(jié)構(gòu)單元或式(42)或(43)或(43a)之一，其中虛線代表任意存在的化學(xué)鍵，或式(44)基團(tuán)，其中R15代表氫原子，1-6個(gè)碳原子的烷基，苯基或萘基；或式(45)基團(tuán)，其中Z代表NH-基團(tuán)，氧原子或硫原子；D代表共價(jià)化學(xué)鍵或脯氨?；蛄虼滨?，或式(37)或(38)，(39)，(40)或(41)基團(tuán)之一；L代表任意被一個(gè)鹵原子，通常被兩個(gè)鹵原子取代的吡咯烷并基或2-氰基吡咯烷并基，噻唑烷并基或2-氰基-噻唑烷并基或哌啶子基；或式(46)基團(tuán)，其中R17代表氫原子或氰基，n是0，1或2；或式(47)或(48)基團(tuán)。(優(yōu)先權(quán)1995年8月17日)
8.)根據(jù)權(quán)利要求7的化合物及其光學(xué)，順-反，幾何異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，鹽，前藥及其人和哺乳動(dòng)物的代謝產(chǎn)物，其中A代表通式(I)或(9)或(11a)或(11b)或(13)或(22)的基團(tuán)，其中R代表氫原子，1-4個(gè)碳原子的烷基或6-10個(gè)碳原子的芳基或芳烷基；R1，R2，R3和R4各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子，羥基，1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基或炔基或烷氧基或烯氧基或炔氧基，硝基，氨基，1-12個(gè)碳原子單烷氨基或單酰氨基，2-24個(gè)碳原子的二烷氨基或二酰氨基，一其中酰基是烷基，芳烷基，環(huán)烷基或芳基，氰基，巰基，羧基，2-7個(gè)碳原子的酯化羧基，1-6個(gè)碳原子的羥基烷基，1-7個(gè)碳原子的酰基，1-7個(gè)碳原子的酰氧基，苯基或芐基，苯胺基，苯甲?；窖趸?，芐氧基，異氰酸根合，異硫氰酸根合，1-6個(gè)碳原子的烷硫基，磺氨基或氨磺酰，硫氰酸根合或氰酸根合；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個(gè)碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R7代表1-6個(gè)碳原子的烷基；R8代表氫原子或1-6個(gè)碳原子的烷基或7-10個(gè)碳原子的芳烷基；虛線代表任意的化學(xué)鍵；n是0，1，2或3；X代表-CH2-基團(tuán)，-NH-基團(tuán)，碳原子，氫原子，氧原子或氨基；B代表
其中m是是2或3；C代表脯氨?；蚴?38)或(41)基團(tuán)，其中n是0，1或2；D代表共價(jià)化學(xué)鍵；L代表吡咯烷基。(優(yōu)先權(quán)1995年8月17日)
9.)根據(jù)權(quán)利要求7的化合物及其光學(xué)，順-反，幾何異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，鹽，前藥及其人和哺乳動(dòng)物的代謝產(chǎn)物，其中A代表式(1)或(4)或(9)或(11a)或(11b)的基團(tuán)，其中R代表氫原子，1-4個(gè)碳原子的烷基或6-10個(gè)碳原子的芳基或芳烷基；R1，R2，R3和R4各自獨(dú)立地代表氫原子，鹵原子，羥基，1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基或炔基或烷氧基或烯氧基或炔氧基硝基，氨基，1-12個(gè)碳原子單烷氨基或單酰氨基，2-24個(gè)碳原子的二烷氨基或二酰氨基，一其中酰基是烷基，芳烷基，環(huán)烷基或芳基，氰基，巰基，羧基，2-7個(gè)碳原子的酯化羧基，1-6個(gè)碳原子的羥基烷基，1-7個(gè)碳原子的?；?，1-7個(gè)碳原子的酰氧基，苯基或芐基，苯胺基，苯甲?；?，苯氧基，芐氧基，異氰酸根合，異硫氰酸根合，1-6個(gè)碳原子的烷硫基，磺氨基或氨磺酰，硫氰酸根合或氰酸根合；R5和R6各自獨(dú)立地代表氫原子，羥基，苯基或1-4個(gè)碳原子的烷基，或R5和R6一起代表氧基；R7代表1-6個(gè)碳原子的烷基；R8代表氫原子或1-6個(gè)碳原子的烷基或7-10個(gè)碳原子的芳烷基；虛線代表任意的化學(xué)鍵；n代表0，1，2或3；X代表-CH2-基團(tuán)，-NH-基團(tuán)，碳原子，氫原子，氧原子或氨基；B代表
其中m是2或3；C代表脯氨?；蚴?38)或(41)基團(tuán)，其中n是0，1或2；D代表共價(jià)化學(xué)鍵；L代表吡咯烷并基或噻唑烷并基。(優(yōu)先權(quán)1995年8月17日)
10.)藥物組合物，其單獨(dú)含有一種或多種通式(I)化合物，其中A，B，C，D，和L如權(quán)利要求7定義，和/或及其光學(xué)，順-反，幾何異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，鹽，前藥及其人和哺乳動(dòng)物的代謝產(chǎn)物，或還含有制藥工業(yè)中通常使用的載體和/或輔助材料。
11.)制備通式(I)化合物，其中A，B，C，D，和L如權(quán)利要求7定義，和/或及其光學(xué)，順-反，幾何異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，鹽，前藥及其人和哺乳動(dòng)物的代謝產(chǎn)物的方法，其特征在于將通式(II)的外消旋或光活性羧酸，其中A和B如權(quán)利要求7定義，轉(zhuǎn)化成酰鹵，或活性酯，或轉(zhuǎn)化成混合酸酐或碳化二亞胺，得到的化合物與通式(III)的外消旋或光活性化合物或它們的鹽，其中C，D和L如權(quán)利要求7定義，反應(yīng)，將得到的通式(I)，其中A，B，C，D，和L如權(quán)利要求7定義，選擇性地分離成通式(I)化合物的光學(xué)，順-反，幾何異構(gòu)體，差向異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，鹽，或從其鹽釋放出通式(I)的化合物。
12.)根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于使用通式(III)化合物的酸加成鹽。
13.)根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于活性混合酐是由起始原料通式(II)化合物和戊酰氯形成的。
14.)根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于該反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
15.)根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于該反應(yīng)在-25℃至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。
16.)根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于該反應(yīng)在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行。
17.)權(quán)利要求6定義的通式(I)化合物在抑制哺乳動(dòng)物包括人的脯氨酰-內(nèi)肽酶中的用途。
18.)基本上如前述權(quán)利要求1或權(quán)利要求7要求的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(Ⅰ)的脯氨酰內(nèi)肽酶抑制劑。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1196728SQ96197030
公開(kāi)日1998年10月21日 申請(qǐng)日期1996年7月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月17日
發(fā)明者K·卡奈, S·厄多, A·薩普帕諾斯, J·苯斯, I·赫邁茨, G·茨沃伯達(dá), S·巴托里, G·赫加 申請(qǐng)人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司