專利名稱：用于治療血栓形成的脯氨酰衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物，和其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi) 其中R表示Hal、-C≡C-H、-C≡C-A或OA，R1表示H、＝O、Hal、A、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、環(huán)烷基-(CH2)n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-芐基、＝N-OH、＝N-OA或＝CF2，R2表示H或A，Ph表示未取代或被A、OA、OH或Hal單、二或三取代的苯基，R3表示H、Hal或A，R4表示-C6H4-(CH2)n-NR5R5’、-C(＝NR5)NR4R5’、 或 R5、R5’各自彼此獨(dú)立地表示H或A，A表示具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中，另外，1-7個(gè)H原子可被F和/或Cl替代，
Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2或3。
本發(fā)明目的在于發(fā)現(xiàn)具有有用性能的新化合物，特別是可用于制備藥物的新化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物和其鹽具有很有價(jià)值的藥理學(xué)性能并且能很好地耐受。特別是，它們顯示Xa因子抑制性，因此可用于抗擊和預(yù)防血栓栓塞疾病，諸如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄和間歇性跛行(claudicatio intermittens)。
本發(fā)明式I化合物還可為凝血級聯(lián)系統(tǒng)中凝血因子VIIa因子、IXa因子和凝血酶的抑制劑。
已知具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物，例如，見EP 0 540 051B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515或WO 00/71516。例如WO 97/08165中描述用于治療血栓栓塞疾病的環(huán)狀胍。例如WO96/10022公開了具有Xa因子抑制活性的芳族雜環(huán)。WO 96/40679中描述作為Xa因子抑制劑的取代N-[(氨基亞氨基甲基)苯基-烷基]氮雜雜環(huán)基酰胺。WO 02/48099和WO 02/57236公開了其他羧酰胺衍生物，WO02/100830描述了其他吡咯烷衍生物。WO 03/045912公開了另外的雜環(huán)衍生物。WO 02/06222公開了作為內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的吡咯烷衍生物。US 5,340,801描述了作為縮膽囊素和胃泌素抑制劑的吡咯烷衍生物。WO 01/044192公開了其他吡咯烷衍生物。
本發(fā)明化合物的抗血栓形成和抗凝血效果歸于對稱為Xa因子的活化凝血蛋白酶的抑制作用，或歸于對其他活化絲氨酸蛋白酶類如VIIa因子、IXa因子或凝血酶的抑制作用。
Xa因子為參與復(fù)雜凝血過程的蛋白酶類之一。Xa因子催化凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化。凝血酶將纖維蛋白原裂解成纖維蛋白單體，纖維蛋白單體在交聯(lián)后根本地促成血栓形成。凝血酶活化可能導(dǎo)致血栓栓塞疾病的發(fā)生。然而，抑制凝血酶可能抑制參與血栓形成的纖維蛋白形成。凝血酶抑制可以通過Circulation 1996，94，1705-1712中所述G.F.Cousins等人的方法測量。
抑制Xa因子可以由此阻止凝血酶形成。本發(fā)明式I化合物和其鹽通過抑制Xa因子和由此抑制血栓的形成而參與凝血過程。
本發(fā)明化合物對Xa因子的抑制以及抗凝血和抗血栓形成活性的大小可以通過常規(guī)的體外或體內(nèi)方法確定。一適宜的方法參見例如J.Hauptmann等人，Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223。
Xa因子的抑制可通過T.Hara等人，Thromb.Haemostas.1994，71，314-319的方法測量。
VIIa凝血因子在與組織因子結(jié)合后啟動凝血級聯(lián)的外源性部分，并且促進(jìn)X因子活化生成Xa因子。對VIIa因子的抑制由此阻止Xa因子形成，從而阻止隨后凝血酶形成。本發(fā)明化合物對VIIa因子的抑制以及抗凝血和抗血栓形成活性的大小可以通過常規(guī)的體外或體內(nèi)方法確定。用于測量VIla因子抑制的常規(guī)方法述于例如H.F.Ronning等人，Thrombosis Research 1996，84，73-81。
IXa凝血因子在內(nèi)源性凝血級聯(lián)中產(chǎn)生，同樣地參與活化X因子以生成Xa因子。抑制IXa因子因此可以不同的方式阻止Xa因子形成。本發(fā)明化合物對IXa因子的抑制以及抗凝血和抗血栓形成活性的大小可以通過常規(guī)的體外或體內(nèi)方法確定。一適宜的方法述于例如J.Chang等人，Journal of Biological Chemistiy 1998，273，12089-12094。
本發(fā)明化合物還可用于治療腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。組織因子TF/VIIa因子間相關(guān)性和各種類型癌癥的發(fā)展已述于T.Taniguchi和N.R.Lemoine，Biomed.Health Res.(2000)，41(MolecularPathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59。下列出版物描述了TF-VII和Xa因子抑制劑對于各種類型腫瘤的抗腫瘤作用K.M.Donnelly等人，Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer等人，J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller等人，J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.bromoberg等人，Thromb.Haemost.1999；8288-92。
式I化合物可作為藥物活性成分用在人和獸藥物中，特別用于治療和預(yù)防血栓栓塞疾病，諸如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈血栓形成、心肌局部缺血、不穩(wěn)定的絞痛和基于血栓形成的中風(fēng)。本發(fā)明化合物也用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化疾病如冠狀動脈疾病、大腦動脈疾病或周圍動脈疾病。所述化合物還和其他血栓溶解劑聯(lián)合用于心肌梗塞，此外用于預(yù)防血栓溶解后再阻塞、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTCA)和冠狀動脈旁路手術(shù)。本發(fā)明化合物還用于預(yù)防顯微手術(shù)中血栓再形成，還用作與人工臟器有關(guān)的抗凝血?jiǎng)蛴糜谘和肝?。所述化合物還用于體內(nèi)清除患者導(dǎo)管和醫(yī)學(xué)設(shè)備，或作為抗凝血?jiǎng)┯糜隗w外保存血液、血漿及其他血液制品。本發(fā)明化合物還用于這樣的疾病，其中凝血決定性地促成疾病進(jìn)程或者凝血代表繼發(fā)性病理學(xué)本源，所述疾病例如癌癥(包括轉(zhuǎn)移)、炎性疾病(包括關(guān)節(jié)炎)和糖尿病。
本發(fā)明化合物還用于治療偏頭痛(F.Morales-Asin等人，Headache，40，2000，45-47)。另外，它們可用于治療耳鳴?？鼓?jiǎng)┰诙Q治療中的應(yīng)用述于R.Mora等人，International TinnitusJournal(2003)，9(2)，109-111。
在治療所述疾病中，本發(fā)明化合物也和其他血栓溶解活性化合物例如與″組織纖溶酶原激活物″t-PA、修飾的t-PA、鏈激酶或尿激酶聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物與所述其它物質(zhì)同時(shí)給藥或者在其前后給藥。特別優(yōu)選與阿司匹林同時(shí)給藥，以免血栓形成的重復(fù)出現(xiàn)。本發(fā)明化合物還與抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑組合使用。
本發(fā)明涉及式I化合物和其鹽，以及制備權(quán)利要求1-16的式I化合物和其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體的方法，其特性在于a)式II化合物 其中R具有在權(quán)利要求1中指明的含義，與氯甲酸酯衍生物反應(yīng)，生成中間體氨基甲酸酯衍生物，該中間體氨基甲酸酯衍生物隨后與式III化合物反應(yīng)
其中R1、R2、R3和R4具有在權(quán)利要求1中指明的含義，或b)式III化合物與式IV化合物反應(yīng) 其中R具有在權(quán)利要求1中指明的含義，或c)式V化合物 其中R3和R4具有在權(quán)利要求1中指明的含義，與式VI化合物反應(yīng)
其中L表示Cl、Br、I或者游離的或反應(yīng)性地官能地改性的OH基團(tuán)和R、R1和R2具有在權(quán)利要求1中指明的含義，和/或式I的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽之一。
本發(fā)明還涉及這些化合物的光學(xué)活性形式(立體異構(gòu)體)、對映異構(gòu)體、外消旋物、非對映異構(gòu)體以及水合物和溶劑化物。術(shù)語化合物的溶劑化物意指由于其相互吸引力形成的、在所述化合物上惰性溶劑分子的加合作用。溶劑化物例如為單或二水合物或醇化物。
術(shù)語可藥用衍生物意指例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前體藥物化合物。術(shù)語前體藥物衍生物意指已用例如烷基或?；?、糖或寡肽改性的式I化合物，其在有機(jī)體中迅速裂解形成本發(fā)明活性化合物。這些還包括本發(fā)明化合物的可生物降解聚合物衍生物，述于例如Iht.J.Pharm.115.61-67(1995)。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明式I化合物的混合物，例如兩種非對映異構(gòu)體的混合物，例如比例為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000。這些為特別優(yōu)選的立體異構(gòu)化合物的混合物。
對于所有出現(xiàn)不止一次的殘基例如A，它們的含義彼此獨(dú)立。在上文和下文中，除另外明確說明之外，殘基和參數(shù)R、R1、R2、R3、R4具有在式I情況下指明的含義。
A表示烷基，為直鏈或支鏈，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個(gè)碳原子。A優(yōu)選表示甲基，還表示乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，還表示戊基，1-、2-或3-甲基正丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基正丁基，1-或2-乙基正丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，還優(yōu)選表示例如三氟甲基。A還表示環(huán)烷基。環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。A因此優(yōu)選還表示環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基。A特別優(yōu)選表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟-乙基。
R優(yōu)選表示Hal或-C≡C-H。
R1優(yōu)選表示H、＝O(羰基氧)、Hal、A、OH或OA，特別優(yōu)選OH或OA。
R2優(yōu)選表示H。
R3優(yōu)選表示H或Hal。
R4優(yōu)選表示-C6H4-CH2-N(CH3)2、-C(＝NH)N(CH3)2、 或 R5、R5’優(yōu)選各自彼此獨(dú)立地表示H，或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。
式I化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以各種立體異構(gòu)形式存在。式I包括所有這些形式。
因此，本發(fā)明特別涉及式I化合物，其中至少一個(gè)所述殘基具有上述優(yōu)選含義之一。一些優(yōu)選組化合物可由如下亞式Ia～I(xiàn)g所示，其符合式I并且其中未詳細(xì)標(biāo)明的殘基具有在式I情況下指明的含義，但其中在Ia中，R表示Hal或-C≡C-H；在Ib中，R1表示H、＝O、Hal、A、OH或OA；在Ic中，R1表示OH或OA；在Id中，R3表示H或Hal；在Ie中，R5、R5’優(yōu)選各自彼此獨(dú)立地表示H或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；在If中，R3表示H或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；在Ig中，R表示Hal或-C≡C-HR1表示OH或OA，R2表示H或A，R3表示H或Hal，R4表示-C6H4-(CH2)n-NR5R5’、-C(＝NR5)NR4R5’、
或 R5、R5’各自彼此獨(dú)立地表示H或A，A表示具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中，另外，1-7個(gè)H原子可被F和/或Cl替代，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2或3；和其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)。
另外，式I化合物以及用于制備式I化合物的起始材料通過本身已知的方法制備，如文獻(xiàn)(例如權(quán)威著作諸如Houben Weyl，Methodn derorganischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所述，確切地說，在適用于所述反應(yīng)的已知反應(yīng)條件下制備。在這里還可以使用本身已知的變型方法，但這里不對此進(jìn)行更詳細(xì)的敘述。
如果希望，起始材料還可以原位形成，結(jié)果它們不從反應(yīng)混合物中分離，而是代之以立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式I化合物。
式I化合物可優(yōu)選通過如下方式獲得，使式II化合物與氯甲酸酯衍生物例如氯甲酸4-硝基苯基酯反應(yīng)，生成中間體氨基甲酸酯，隨后與式III化合物反應(yīng)。反應(yīng)通常在惰性溶劑中、在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行，所述酸結(jié)合劑優(yōu)選堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬的另外的弱酸鹽，所述堿金屬或堿土金屬優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫。加入有機(jī)堿諸如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉可能也是有利的。憑借使用條件，反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘～14天，反應(yīng)溫度在約0°～150°，通常在20°～130°。適宜惰性溶劑的實(shí)例為水；烴類，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，諸如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，諸如乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環(huán)己烷；乙二醇醚類，諸如乙二醇一甲基或一乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮類，諸如丙酮或丁酮；酰胺類，諸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，諸如乙腈；亞砜類，諸如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，諸如甲酸或醋酸；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；酯類，諸如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
式II和III的起始化合物通常為已知的。然而，如果它們?yōu)樾碌幕衔?，則可通過本身已知的方法制備。
式I化合物還可以通過使式III化合物與式IV化合物反應(yīng)獲得。
這在如上所述條件下進(jìn)行。式IV的起始化合物通常為已知的。然而，如果它們?yōu)樾碌幕衔?，則可通過本身已知的方法制備。
式I化合物還可以通過使式V化合物與式VI化合物反應(yīng)獲得。在式VI化合物中，L優(yōu)選表示Cl、Br、I或反應(yīng)性改性的OH基團(tuán)例如活化酯、imidazolide或具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10個(gè)碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。用于在典型的?；磻?yīng)中羧基活化的這類殘基述于如下文獻(xiàn)(例如于權(quán)威著作諸如Houben-Weyl，Methodn der organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。活化酯有利地原位形成，例如通過加入HOBt或N-羥基琥珀酰亞胺原位形成。
所述反應(yīng)通常在惰性溶劑中、在酸結(jié)合劑存在下進(jìn)行，所述酸結(jié)合劑優(yōu)選堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬的另一弱酸鹽，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫鹽。加入有機(jī)堿諸如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉或者過量的式IV胺組分可能也是有利的。憑借使用條件，反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘～14天，反應(yīng)溫度在約0°～150°，通常在20°～130°。適宜惰性溶劑的實(shí)例為烴類，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，諸如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，諸如乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)或二氧雜環(huán)己烷；乙二醇醚類，諸如乙二醇一甲基或一乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮類，諸如丙酮或丁酮；酰胺類，諸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，諸如乙腈；亞砜類，諸如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，諸如甲酸或醋酸；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；酯類，諸如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
酯可例如在0～100°溫度下在水、水/THF或水/二氧雜環(huán)己烷中使用醋酸或使用NaOH或KOH進(jìn)行皂化。
藥用鹽及其他形式本發(fā)明化合物可以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括使用以其可藥用鹽形式存在的這些化合物，所述可藥用鹽可由各種有機(jī)和無機(jī)的酸和堿通過本領(lǐng)域已知的工序獲得。式I化合物的可藥用鹽形式多半通過常規(guī)方法制備。如果式I化合物包含羧基，則其適宜的鹽之一可通過使所述化合物與適宜堿反應(yīng)生成相應(yīng)的堿加成鹽而形成。這樣的堿是例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機(jī)堿，諸如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的鋁鹽。在某些式I化合物情況下，酸加成鹽可通過用可藥用有機(jī)和無機(jī)酸處理這些化合物而形成，所述可藥用有機(jī)和無機(jī)酸例如鹵化氫，諸如氯化氫、溴化氫或碘化氫，其它無機(jī)酸和其相應(yīng)的鹽，諸如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等等，和烷基磺酸鹽和單芳基磺酸鹽、諸如乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽，及其他有機(jī)酸和其相應(yīng)的鹽，諸如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸等等。因此，式I化合物的可藥用酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽(arginate)、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸、半乳糖二酸鹽(來自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、一氫磷酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不構(gòu)成限制。
此外，本發(fā)明化合物的堿鹽(base salt)包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉和鋅鹽，但這不意在構(gòu)成限制。以上鹽中，優(yōu)選銨鹽；堿金屬鹽如鈉和鉀鹽，和堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽。源自于可藥用有機(jī)無毒堿的式I化合物的鹽包括與如下物質(zhì)構(gòu)成的鹽伯、仲和叔胺，取代胺，也包括天然存在的取代胺，環(huán)胺，并且陽離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺(芐星)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、甲基葡胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥甲基)甲基胺(氨丁三醇)，但這不意在構(gòu)成限制。
包含堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明化合物可使用如下試劑季銨化諸如(C1-C4)烷基鹵，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯、例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基鹵，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4)烷基鹵，例如芐基氯和苯乙基溴。本發(fā)明水溶性和油溶性化合物都可使用這樣的鹽制備。
上述藥用鹽中優(yōu)選乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、甲基葡胺鹽、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、鈉磷酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫羥蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇鹽，但這不意在構(gòu)成限制。
式I堿性化合物的酸加成鹽通過使游離堿形式與足量所希望的酸接觸、以常規(guī)方式形成鹽而制備。游離堿可通過使鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離游離堿而再生。游離堿形式就某些物理性能諸如極性溶劑中的溶解度而論在某些方面不同于其相應(yīng)的鹽形式；然而，就本發(fā)明而言，鹽在其它方面與其各自的游離堿形式相當(dāng)。
如上所述，式I化合物的可藥用堿加成鹽是與金屬或胺諸如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺形成的。優(yōu)選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺是N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
本發(fā)明酸性化合物的堿加成鹽通過使游離酸形式與足量所希望的堿接觸、以常規(guī)方式形成鹽而制備。游離酸可通過使鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式分離游離酸而再生。游離酸形式就某些物理性能諸如極性溶劑中的溶解度而論在某些方面不同于其相應(yīng)的鹽形式；然而，就本發(fā)明而言，鹽在其它方面與其各自的游離酸形式相當(dāng)。
如果本發(fā)明化合物包含一個(gè)以上能夠形成這類可藥用鹽的基團(tuán)，則本發(fā)明還包括復(fù)式鹽。典型的復(fù)式鹽形式包括例如二酒石酸鹽、雙乙酸鹽、二富馬酸鹽、二(甲基葡胺鹽)、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這不意在構(gòu)成限制。
關(guān)于上文，可見本文中措詞″可藥用鹽″意指包含以其鹽之一形式存在的式I化合物的活性成分，特別是與活性成分游離形式或以前所用活性成分的任何其它鹽形式相比較，該鹽形式提供藥代動力學(xué)性能改善的活性成分的情況?；钚猿煞值目伤幱名}形式還首次可以提供具有以前不曾具有的所希望藥代動力學(xué)性質(zhì)的該活性成分，甚至可以就活性成分在身體內(nèi)治療效能而論對該活性成分藥效學(xué)產(chǎn)生積極的影響。
本發(fā)明式I化合物可能由其分子結(jié)構(gòu)而具有手性，因此可存在各種的對映異構(gòu)形式。因此它們可以外消旋或以光學(xué)活性形式存在。
由于本發(fā)明化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥用活性可能不同，因此可能希望使用對映異構(gòu)體。在這些情況下，最終產(chǎn)品或乃至中間體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)或物理方法分離成對映異構(gòu)化合物，或甚至照此用于合成中。
在外消旋胺的情況下，混合物通過與光學(xué)活性拆分試劑反應(yīng)形成非對映異構(gòu)體。適宜拆分試劑的實(shí)例是光學(xué)活性的酸類，諸如酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當(dāng)?shù)豊-保護(hù)的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺?；彼?或各種光學(xué)活性的樟腦磺酸的R和S形式。同樣有利的是，借助于光學(xué)活性拆分試劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纖維素或其它碳水化合物衍生物或者手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物，其被固定在硅膠上)進(jìn)行對映異構(gòu)體層析拆分。為此目的，適宜的洗脫劑是含水或者含醇溶劑混合物，例如己烷/異丙醇/乙腈，例如比例為82∶15∶3。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理可接受的鹽用于制備藥物(藥物組合物)、特別是通過非化學(xué)方法制備藥物(藥物組合物)的用途。在這里它們可與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或者輔劑一起，以及在希望時(shí)和一種或多種另外的活性成分聯(lián)合，轉(zhuǎn)化成適宜的劑型。
本發(fā)明還涉及藥物，其包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)，以及任選的賦形劑和/或輔劑。
藥物制劑可以每劑量單元包含預(yù)定量活性成分的劑量單元的形式給藥。這樣的單元可包含例如0.5毫克～1克，優(yōu)選1毫克～700毫克，特別優(yōu)選5毫克～100毫克的本發(fā)明化合物，這取決于治療的病況、給藥方法以及患者年齡、體重和健康狀況；或者藥物制劑可以每劑量單元包含預(yù)定量活性成分的劑量單元的形式給藥。優(yōu)選劑量單元制劑是包含如上所指出的活性成分日劑量或分劑量或者其相應(yīng)的分?jǐn)?shù)的那些。此外，此類藥物制劑可使用藥學(xué)領(lǐng)域普遍已知的方法制備。
藥物制劑可適合于經(jīng)任何所希望的適宜方法給藥，例如通過口服(包括口腔或舌下)、直腸、鼻部、局部(包括口腔、舌下或透皮)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))方法給藥。這樣的制劑可使用任何藥學(xué)領(lǐng)域已知方法、通過例如使活性成分與一種或多種賦形劑或一種或多種輔劑結(jié)合而制備。
適合于口服給藥的藥物制劑可以隔離單元例如膠囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；在含水或非水液體中的溶液或懸浮液；食用泡沫或泡沫食物；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑的方式給藥。
因此，例如在以片劑或膠囊劑的形式口服給藥情況下，活性成分組分可與口服用無毒可藥用惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等等混合。散劑通過如下方式制備將化合物粉碎至適宜的微細(xì)尺寸，將其與以類似方式粉碎的藥用賦形劑例如食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合。同樣地可使用調(diào)味劑、防腐劑、分散劑和染料。
膠囊劑通過如下方式生產(chǎn)制備如上所述粉末混合物，用其填充成型的明膠殼。在填充操作前，可將助流劑和潤滑劑例如高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態(tài)聚乙二醇加入粉末混合物。在取得膠囊后，同樣地可以加入崩解劑或增溶劑例如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以改善藥物利用度。
另外，如果希望或必要的話，可同樣地將適宜的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料并入混合物。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、由玉蜀黍制造的甜味劑、天然和合成橡膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲纖維素、聚乙二醇、蠟等等。用于所述劑型的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等等。片劑通過如下方式配制例如，制備粉末混合物，粒化或干壓混合物，加入潤滑劑和崩解劑，并壓制整個(gè)混合物以產(chǎn)生片劑。粉末混合物通過如下方式制備將以適宜方式粉碎的化合物與稀釋劑或基質(zhì)(如上所述)并任選與粘合劑例如羧甲纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯烷酮，溶解阻滯劑例如石蠟，吸收加速劑例如季鹽和/或吸收劑例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混合。粉末混合物可通過如下方式?；瘜⑵溆谜澈蟿├缣菨{、淀粉糊、acadia粘膠或纖維素或聚合物材料溶液潤濕，并壓過篩網(wǎng)。作為另一?；绞?，可使粉末混合物穿過壓片機(jī)，產(chǎn)生不均勻形狀的團(tuán)塊，將團(tuán)塊破碎形成顆粒劑。顆粒劑可通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油潤滑，以免粘著于鑄片模具。經(jīng)潤滑的混合物然后被壓制產(chǎn)生片劑。本發(fā)明化合物還可以與能自由流動的惰性賦形劑混合，然后在不進(jìn)行?；蚋蓧翰襟E的情況下直接壓制產(chǎn)生片劑。可存在由蟲膠封閉層、糖或聚合物材料層和蠟光澤層組成的透明或不透明保護(hù)層。可將染料加入這些涂層以便能夠把不同的劑量單元區(qū)分開。
口服用液體例如溶液、糖漿劑和酏劑可以劑量單元的形式制取，使得給定數(shù)量劑量單元包含預(yù)定量所述化合物。糖漿劑可通過將化合物與適宜的調(diào)味劑一起溶于水溶液而制備，而酏劑使用無毒的含醇媒介物制備。懸浮液可通過將化合物分散于無毒媒介物進(jìn)行配制。同樣地可加入增溶劑和乳化劑諸如乙氧基化異硬脂醇類和聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐劑、調(diào)味添加劑諸如薄荷油或者天然甜味劑或糖精或其它人造甜味劑等等。
在希望時(shí)，口服給藥用劑量單元制劑可包封于微膠囊中。制劑還可以通過使釋放延長或延遲的方式制備，例如通過覆蓋或包埋顆粒材料于聚合物、蠟等等中。
式I化合物和其鹽、溶劑化物和生理功能衍生物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式給藥。脂質(zhì)體可由各種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。
式I化合物和其鹽、溶劑化物和生理功能衍生物還可以使用單克隆抗體(其上偶聯(lián)了所述化合物分子)作為載體個(gè)體遞送?；衔镞€可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這樣的聚合物可包括被棕櫚?；〈木垡蚁┗量┩橥?、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羥基乙基天冬氨酰胺基苯酚或聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。所述化合物還可與適于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的生物可降解聚合物偶聯(lián)，例如聚乳酸、聚-ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
適合于透皮給藥的藥物制劑可以獨(dú)立硬膏的方式給藥用于與接受者表皮進(jìn)行長時(shí)緊密接觸。因此，例如，所述活性成分能通過離子電滲從硬膏釋放出來，概述于Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)。
適合于局部給藥的藥物化合物可配制作為軟膏劑、乳膏劑、懸浮液、洗劑、散劑、溶液、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
對于眼睛或其它外部組織例如口和皮膚的治療，制劑優(yōu)選以局部用軟膏劑或乳膏劑的方式施用。在制劑為軟膏劑的情況下，活性成分可與石蠟基質(zhì)或可與水混溶的乳膏基質(zhì)一起采用。替代地，活性成分可與水包油乳膏基質(zhì)或油包水基質(zhì)一起配制，產(chǎn)生乳膏劑。
適合于局部施用至眼睛的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮在適宜的載體、特別是含水溶劑中。
適合于局部施用于口的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和嗽口劑。
適合于直腸給藥的藥物制劑可以栓劑或灌腸劑的形式給藥。
其中載體物質(zhì)為固體的適合于鼻部給藥的藥物制劑包含采取鼻吸(即，從靠近鼻的含散劑容器經(jīng)鼻部通道快速吸入)方式給藥的粒徑例如在20-500微米的粗粉。適合作為存在有作為載體物質(zhì)的液體的鼻噴霧劑或滴鼻劑給藥的制劑包括活性成分的水溶液或油溶液。
適合于通過吸入給藥的藥物制劑包括細(xì)碎的微粒粉劑或合劑，可通過各種類型含氣霧劑的加壓分配器、霧化器或吹藥器產(chǎn)生。
適合于陰道給藥的藥物制劑可以子宮托、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑制劑的方式給藥。
適合于腸胃外給藥的藥物制劑包括含水和非水無菌注射溶液，其包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和用于使制劑與待治療接受者血液等滲的溶質(zhì)；以及含水和非水無菌懸浮液，其可包含懸浮介質(zhì)和增稠劑。制劑可在單劑量或多劑量容器例如密封安瓿和小瓶中給藥，并且在冷凍干燥(凍干)狀態(tài)下儲存以致只需要緊鄰使用前加入無菌的載液例如注射用水。依照處方制備的注射溶液和懸浮液可由無菌散劑、顆粒劑和片劑制備。
不言而喻，除了以上特別提及的組分之外，制劑還可包含對于所述特定制劑類型本領(lǐng)域常用的其它試劑；因此，例如，適合于口服給藥的制劑可包含調(diào)味劑。
式I化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如動物的年齡和體重、需要治療的準(zhǔn)確病況和其嚴(yán)重程度、制劑性質(zhì)以及給藥方法，由主治醫(yī)生或獸醫(yī)最終確定。然而，本發(fā)明化合物的有效量通常在每天0.1～100毫克/千克接受者(哺乳動物)體重，特別是典型地在每天1～10毫克/千克體重。因此，70千克體重成年哺乳動物的每天實(shí)際用量通常在70～700毫克，其中該量可以每天單一劑量的方式給藥或更為通常地以一系列每天分劑量(例如二、三、四、五或六次)方式給藥使得總的日劑量為上述。其鹽或溶劑化物的有效量或者其生理功能衍生物的有效量可確定為本發(fā)明化合物本身有效量的分?jǐn)?shù)。式I化合物和其生理可接受的鹽可用于抗擊和預(yù)防血栓栓塞疾病諸如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、耳鳴、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明還涉及藥物，其包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)，以及至少一種另外的藥物活性成分。
本發(fā)明還涉及成套用品(試劑盒)，由隔離的如下物質(zhì)的包裝組成(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)，和
(b)有效量的另外的藥物活性成分。
所述成套用品包含適宜的容器諸如箱、單個(gè)瓶、袋或安瓿。成套用品例如可包含隔離的安瓿，各自包含以溶解或凍干形式存在的有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)，和有效量的另外的藥物活性成分。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體(包括其任意比例的混合物在內(nèi))用于制備與至少一種另外的藥物活性成分聯(lián)合以治療血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、耳鳴、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物的用途。
在全文中，所有溫度以℃標(biāo)明。在下面實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”意指必要時(shí)加入水，必要時(shí)調(diào)節(jié)pH至2～10，這取決于最終產(chǎn)品的構(gòu)成，所述混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)，產(chǎn)物用硅膠層析法純化和/或通過結(jié)晶純化。硅膠上Rf值；洗脫劑∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS)EI(電子轟擊電離)M+ESI(電噴霧電離)(M+H)+(除非另有指明)實(shí)施例1N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-{[4-(2-{二甲基氨基甲基}苯基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(″A1″) 以與如下方案類似的方式進(jìn)行制備
1.在攪拌下，4毫摩爾2′-二甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基胺2和4毫摩爾2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯在室溫下依次加入4毫摩爾BOC-4-羥基脯氨酸1于15毫升甲苯的懸浮液中。隨后混合物在該溫度攪拌18小時(shí)。然后混合物進(jìn)行常規(guī)后處理，產(chǎn)生BOC-脯氨酸聯(lián)苯胺衍生物3粗制品。
2.3毫摩爾3溶于20毫升二氧雜環(huán)己烷，在室溫下加入20毫升于二氧雜環(huán)己烷中的4 N HCl，混合物在該溫度攪拌2小時(shí)。然后混合物進(jìn)行常規(guī)后處理，產(chǎn)生脯氨酸聯(lián)苯胺鹽酸鹽衍生物4粗制品。
3.在氮?dú)夥障?，?0毫升二氯甲烷中的1毫摩爾氯甲酸4-硝基苯基酯5、1毫摩爾4-氯苯胺和1毫摩爾吡啶在室溫下攪拌1小時(shí)。于5毫升二氯甲烷中的1毫摩爾4和3毫摩爾3毫摩爾N-乙基二異丙基胺隨后加入。將所得懸浮液在室溫下再攪拌2小時(shí)。然后混合物進(jìn)行常規(guī)后處理，產(chǎn)生″A1″。
以類似方式得到如下化合物
N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-{[4-(2-{二甲基氨基甲基}苯基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-{[2-氟-4-(2-{二甲基氨基甲基}苯基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-{[2-氟-4-(2-{二甲基氨基甲基}苯基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-(4-氯苯基)]-N-2-[(4-(2-二甲基氨基甲基咪唑-1-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺 N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(4-(2-二甲基氨基甲基-咪唑-1-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(2-二甲基氨基甲基-咪唑-1-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(2-二甲基氨基甲基-咪唑-1-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
實(shí)施例2以與實(shí)施例1類似的方式制備中間體N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(4-氰基苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(″7″)，如以下方案所示。
實(shí)施例3制備中間體N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(4-甲氧基甲亞胺基苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-l2-二甲酰胺(″8″) 化合物″7″溶于無水甲醇。在0°，溶液用HCl氣體飽和?；旌衔镌谑覝叵略贁嚢?2小時(shí)，進(jìn)行常規(guī)后處理，產(chǎn)生″8″。
實(shí)施例4N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(4-(N，N-二甲基脒基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(″A4″)
化合物″8″溶于無水甲醇。加入5當(dāng)量二甲基胺(2M，于甲醇中)，混合物加熱回流。在1小時(shí)后，混合物進(jìn)行常規(guī)后處理，產(chǎn)生″A4″。
以類似方式得到如下化合物N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(4-(N，N-二甲基脒基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(N，N-二甲基脒基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(N，N-二甲基脒基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
實(shí)施例5N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(4-(1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(″A5″) 化合物″8″溶于無水甲醇。加入3當(dāng)量N-甲基乙烷-1，2-二胺，混合物加熱回流。在1小時(shí)后，混合物進(jìn)行常規(guī)后處理，產(chǎn)生″A5″。
以類似方式得到如下化合物N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(4-(1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
如下實(shí)施例涉及藥物組合物實(shí)施例A注射小瓶100克式I活性成分和5克磷酸氫二鈉于3升雙蒸餾水的溶液使用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移入注射小瓶，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。各注射小瓶包含5毫克的活性成分。
實(shí)施例B栓劑20克式I活性成分與100克大豆卵磷脂和1400克可可脂的混合物一起熔融，傾入模具，冷卻。各栓劑包含20毫克的活性成分。
實(shí)施例C溶液由1克式I活性成分、9.38克NaH2PO4·2H2O、28.48克Na2HPO4·12H2O和0.1克苯扎氯銨于940毫升雙蒸餾水制取溶液。pH調(diào)節(jié)至6.8，溶液補(bǔ)足至1升，通過輻射殺菌。該溶液可以滴眼劑的形式使用。
實(shí)施例D軟膏劑500毫克的式I活性成分與99.5克凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑1千克式I活性成分、4千克乳糖、1.2千克馬鈴薯淀粉、0.2千克滑石和0.1千克硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓制產(chǎn)生片劑，使得每一片包含10毫克活性成分。
實(shí)施例F包衣片劑以與實(shí)施例E類似方式壓制片劑，隨后以常規(guī)方式用一蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和染料涂層包衣。
實(shí)施例G膠囊劑2千克式I活性成分以常規(guī)方式引入硬明膠膠囊，使得各膠囊包含20毫克的活性成分。
實(shí)施例H安瓿劑1千克式I活性成分于60升雙蒸餾水的溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移入安瓿，在無菌條件下凍干并在無菌條件下密封。各安瓿包含10毫克的活性成分。
權(quán)利要求
1.式I化合物，和其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi) 其中R表示Hal、-C≡C-H、-C≡C-A或OA，R1表示H、＝O、Hal、A、OH、OA、A-COO-、Ph-(CH2)n-COO-、環(huán)烷基-(CH2)n-COO-、A-CONH-、A-CONA-、Ph-CONA-、N3、NH2、NO2、CN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2、O-烯丙基、O-炔丙基、O-芐基、＝N-OH、＝N-OA或＝CF2，R2表示H或A，Ph表示未取代或被A、OA、OH或Hal單、二或三取代的苯基，R3表示H、Hal或A，R4表示-C6H4-(CH2)n-NR5R5’、-C(＝NR5)NR5R5’、 或 R5、R5’各自彼此獨(dú)立地表示H或A，A表示具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中，另外，1-7個(gè)H原子可被F和/或Cl替代，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2或3。
2.權(quán)利要求1的化合物，和其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)，其中R表示Hal或-C≡C-H。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，和其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)，其中R1表示H、＝O、Hal、A、OH或OA。
4.權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，和其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)，其中R1表示OH或OA。
5.權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，和其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)，其中R3表示H或Hal。
6.權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，和其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)，其中R5、R5’各自彼此獨(dú)立地表示H或具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，和其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)，其中R表示Hal或-C≡C-H，R1表示OH或OA，R2表示H或A，R3表示H或Hal，R4表示-C6H4-(CH2)n-NR5R5’、-C(＝NR5)NR4R5’、 或 R5、R5’各自彼此獨(dú)立地表示H或A，A表示具有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中，另外，1-7個(gè)H原子可被F和/或Cl替代，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2或3。
8.權(quán)利要求1的化合物，和其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)，所述化合物選自N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-{[4-(2-{二甲基氨基甲基}苯基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-{[4-(2-{二甲基氨基甲基}苯基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-{[2-氟-4-(2-{二甲基氨基甲基}苯基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-{[2-氟-4-(2-{二甲基氨基甲基}苯基)苯基]}-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-(4-氯苯基)]-N-2-[(4-(2-二甲基氨基甲基咪唑-1-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(4-(2-二甲基氨基甲基-咪唑-1-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(2-二甲基氨基甲基-咪唑-1-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(2-二甲基氨基甲基咪唑-1-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(4-(N，N-二甲基脒基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(4-(N，N-二甲基脒基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(N，N-二甲基脒基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(N，N-二甲基脒基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(4-(1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-氯苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(4-(1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，N-1-[(4-乙炔基苯基)]-N-2-[(2-氟-4-(1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯基)]-(2R，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
9.制備權(quán)利要求1-8的式I化合物和其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體的方法，其特性在于a)式II化合物 其中R具有在權(quán)利要求1中指明的含義，與氯甲酸酯衍生物反應(yīng)，生成中間體氨基甲酸酯衍生物，該中間體氨基甲酸酯衍生物隨后與式III化合物反應(yīng) 其中R1、R2、R3和R4具有在權(quán)利要求1中指明的含義，或b)式III化合物與式IV化合物反應(yīng) 其中R具有在權(quán)利要求1中指明的含義，或c)式V化合物 其中R3和R4具有在權(quán)利要求1中指明的含義，與式VI化合物反應(yīng) 其中L表示Cl、Br、I或者游離的或反應(yīng)性地官能地改性的OH基團(tuán)和R、R1和R2具有在權(quán)利要求1中指明的含義，和/或式I的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽之一。
10.權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，作為Xa凝血因子的抑制劑。
11.權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，作為VIIa凝血因子的抑制劑。
12.藥物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)，以及任選的賦形劑和/或輔劑。
13.藥物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)，以及至少一種另外的藥物活性成分。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物和/或其生理可接受的鹽和溶劑化物用于制備治療血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、耳鳴、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物的用途。
15.成套用品(試劑盒)，由隔離的如下物質(zhì)的包裝組成(a)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其任意比例的混合物在內(nèi)，和(b)有效量的另外的藥物活性成分。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體、包括其任意比例的混合物在內(nèi)用于制備與至少一種另外的藥物活性成分聯(lián)合以治療血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、耳鳴、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物的用途。
全文摘要
新的式(I)化合物，其中R、R
文檔編號A61K31/4025GK1938269SQ200580009735
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者W·梅德爾斯基, C·察克拉基迪斯, D·多爾施, B·切贊納, J·格萊茨 申請人:默克專利股份公司