專利名稱：用于固體制劑的索非那新或其鹽的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于固體制劑的索非那新(solifenacin)或其鹽的組合物，所述組合物包含索非那新或其鹽的晶體，其中無定形的索非那新或其鹽的含量處于不會影響所得產物穩(wěn)定性的范圍內，本發(fā)明還涉及制備所述組合物的方法。此外，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含索非那新或其鹽以及無定形物抑制劑。
背景技術：
索非那新如下面的結構式(I)所示[化學式1] 結構式(I)其在化學上被稱為1-苯基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉羧酸(1R，3’R)-奎寧環(huán)基酯。
據報道，包括索非那新或其鹽在內的一系列奎寧環(huán)衍生物對毒蕈堿M3受體具有極佳的選擇拮抗作用，并且可用作泌尿疾病(例如神經性尿頻、神經源性膀胱、夜尿癥、不穩(wěn)定膀胱、膀胱攣縮和慢性膀胱炎)以及呼吸疾病(例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、哮喘和鼻炎)的預防劑或治療劑(參見專利文獻1)。
在專利文獻1的實施例8中描述了鹽酸索非那新的制備方法，其中通過在混合溶劑(由乙腈和乙醚構成)中進行結晶而獲得的晶體其熔點為212-214℃、并且其比旋度[α]25D(c＝1.00，EtOH)為98.1。
但是，專利文獻1中沒有涉及以下問題的描述或建議，所述問題為當用一般的藥學制備方法制備琥珀酸索非那新產品時，作為制劑中的活性藥物成分的無定形索非那新或無定形索非那新的鹽或琥珀酸索非那新會隨著時間的推移而顯著降解。
在由日本的厚生勞動省公開發(fā)行的非專利文獻1(2003年6月公開發(fā)行)中對藥品規(guī)格(即，與新藥品的穩(wěn)定性試驗中所觀察到的降解產物(雜質)相關的一個概念)進行了描述。根據該文獻，當原藥的每日給藥劑量低于10mg時，藥品安全質量要求其降解產物的閾值為1.0％(以藥物中所包含的降解產物的百分比計)或50μg(以降解產物的日攝取總量計)中較低的一個。當每天給藥的原藥量為高于等于10mg至低于等于100mg時，藥品安全質量要求其降解產物的閾值為0.5％(以藥物中所包含的降解產物的百分比計)或200μg(以降解產物的日攝取總量計)中較低的一個。因此，一般可以在不需要對藥物降解產物進行任何安全認證的情況下來確定降解產物的規(guī)格值，例如，當制劑的藥物含量為5mg時，原藥降解產物為1.0％或更低(以原藥中所包含的降解產物的百分比計)；例如，當制劑的藥物含量為10mg時，原藥中所包含的降解產物的百分比為0.5％或更低。
根據臨床試驗的結果，目前計劃上市銷售的索非那新制劑為2.5mg、5mg和10mg的片劑。為了使這些制劑具備非專利文獻1中所述的穩(wěn)定性，認為琥珀酸索非那新的主要降解產物(在下文中縮寫為F1)的量與琥珀酸索非那新以及其降解產物的總量之比應該被設定為0.5％或更低，考慮到批次間的差異和試驗誤差，應該將該比值控制在0.4％以下(含0.4％)。
專利文獻1EP 801 067的說明書非專利文獻1醫(yī)薬審発第0624001號「新有効成分含有醫(yī)薬品のぅち製劑の不純物に関すそガィドラィンの改定にっぃて」發(fā)明公開本發(fā)明要解決的問題為了研制作為尿頻和尿失禁極佳治療劑的琥珀酸索非那新，本發(fā)明人在本領域技術人員常用的條件下、用流化床制粒法將琥珀酸索非那新制粒并將其制備成片劑。然后，本發(fā)明人在一般穩(wěn)定性試驗中的加速試驗(40℃和75％的RH(相對濕度)，使用密封瓶)條件下，對所得的片劑進行了6個月的初步穩(wěn)定性試驗。結果，本發(fā)明人觀察到琥珀酸索非那新的殘留率降低，從而表明F1的生成量與琥珀酸索非那新及其降解產物的總量之比超過了0.4％(參見下文詳細描述的表2)。本發(fā)明人認為用這類一般的藥物制造方法難以獲得藥學上十分穩(wěn)定的索非那新制劑。
提供作為尿頻和尿失禁的極佳治療劑的、可以將F1的生成量與索非那新或其鹽及其降解產物的總量之比抑制在0.4％以下(含0.4％)這樣的索非那新或其鹽的固體制劑，即，研制出隨著時間的推移而保持穩(wěn)定的索非那新或其鹽的固體制劑，這是人們所殷切希望的。
解決所述問題的方法制劑中的藥物的降解通常涉及例如氧化還原反應、水解反應、外消旋化、光降解和聚合物降解。據描述，這些反應與熱、氧氣、光、水以及與其它組分的相互作用有關。如上所述，應當考慮與藥物降解有關的多種因素以獲得穩(wěn)定的藥品。在這種狀態(tài)的技術水平下，本發(fā)明人對索非那新產品的穩(wěn)定性進行了研究。本發(fā)明人闡明出乎意料地是，在藥品制造過程中所產生的無定形的琥珀酸索非那新是造成活性藥物成分隨著時間的推移而降解的主要原因。
此外，本發(fā)明人還發(fā)現當使用常規(guī)粘結劑水溶液通過濕法制粒方法來制備所述藥品時，可以通過在制造過程中調節(jié)藥品的水分含量、或通過對該產品制造方法之后所得到的組合物進行加熱和/或加濕，來抑制藥品中無定形物的含量。本發(fā)明人發(fā)現，當無定形的索非那新在結晶的以及無定形的索非那新中所占的比例等于或小于特定值時，可以制成穩(wěn)定的索非那新固體制劑或其鹽的固體制劑，索非那新隨著時間的推移而發(fā)生降解的情況可以得到抑制。
此外，本發(fā)明人還發(fā)現當用聚乙二醇(別名為Macrogol；在下文中縮寫為PEG)作為粘結劑時，不管采取什么制造方法，都可以制成其中索非那新隨著時間的推移而發(fā)生降解的情況可以得到抑制的索非那新制劑，但是PEG本身是一種通常用于將藥物制備為無定形態(tài)的物質。在這種情況下完成了本發(fā)明，其與上述穩(wěn)定方法不同。
即，本發(fā)明涉及下述這些內容。
1.用于固體制劑的索非那新或其鹽的組合物，該組合物包含索非那新或其鹽的晶體，其中無定形物的含量處于對藥品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內。
2.如上面第1項所述的用于固體制劑的索非那新或其鹽的組合物，其中所述無定形物的含量為77％或更低。
3.如上面第1或2項所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括在不使用任何溶劑的情況下將索非那新或其鹽與賦形劑混合、隨后壓縮模塑的步驟。
4.如上面第1或2項所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括向索非那新或其鹽中加入溶劑的步驟，其中每1mL所述溶劑中索非那新或其鹽的溶解量低于0.1mg。
5.如上面第4項所述的用于固體制劑的組合物，其中被加入到索非那新或其鹽中的所述溶劑是丙酮、或己烷、或其混合物。
6.如上面第1或2項所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括加入溶劑將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的步驟，其中每1mL所述溶劑中索非那新或其鹽的溶解量為10mg或更高。
7.如上面第6項所述的用于固體制劑的組合物，其中用于將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的所述溶劑是水、甲醇、或乙醇、或其混合物。
8.如上面第1至7項所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括促進無定形的索非那新或無定形的索非那新的鹽結晶的步驟。
9.一種索非那新或其鹽的混合物，其中該混合物包含無定形的和結晶的索非那新或者無定形的索非那新的鹽和結晶的索非那新的鹽，并且其中無定形的索非那新或其鹽的含量處于對產品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內。
10.一種固體制劑用藥物組合物，該組合物包含結晶的和無定形的索非那新或者結晶的索非那新的鹽和無定形的索非那新的鹽、以及無定形物抑制劑。
11.如上面第10項所述的藥物組合物，其中所述的無定形物抑制劑是具有氧化乙烯鏈的物質。
12.如上面第11項所述的藥物組合物，其中所述具有氧化乙烯鏈的物質是聚乙二醇。
按照摻有添加劑的配方進行壓制的已知技術包括通過降低水分來穩(wěn)定(E)-1-[4-(2-二甲基氨基)乙氧基]苯基-2-(4-異丙基苯基)-1-(4-膦酰氧基)苯基-1-丁烯的技術，該物質具有如下性質并且具有乳癌治療劑的功效，所述性質為在受到諸如上述添加劑中所含的水分、經過加壓模塑使片劑中的原藥與添加劑的接觸增加、以及經過加壓使結晶度降低這些因素影響的條件下，其降解產物的增加隨著時間的推移而加速(參見文獻Chemical & Pharmaceutical Bulletin，42(12)，2582(1994))；以及通過熔融制粒生產法(參見專利文獻JP-A-平9-110698)來穩(wěn)定含有某種化合物的組合物的技術，例如穩(wěn)定N-酰苯胺化合物(用于多發(fā)性硬化癥)的技術，因為其在儲存期間產生了6-9％的與固體制劑中的主要化合物不同的化合物，所以作為主要組分的N-酰苯胺化合物在準確給藥方面存在著很大的困難，在這種情況下，通過基本無水的方法來制造片劑形式的固體制劑，從而穩(wěn)定該化合物(參見專利文獻JP-A-平10-007547)。
但是，這些技術文獻中根本沒有涉及其結構、以及物理化學或藥理學性質與已公開的化合物完全不同的索非那新或其鹽的任何描述；這些技術文獻中也根本沒有涉及以下內容的任何描述或任何建議，所述內容為含有無定形物的固體制劑其隨著時間的推移而發(fā)生降解的問題、或者通過將所得的固體制劑中的無定形物的含量調節(jié)到低于合適的量從而穩(wěn)定該固體制劑的方法。
專利文獻JP-A-平5-194218公報公開了一種穩(wěn)定含氮雜環(huán)的烷基苯基衍生物的技術，該技術包括如下步驟將低熔點的油性物質(例如PEG)與這種烷基苯基衍生物進行摻合，以穩(wěn)定所得的口服制劑；該衍生物具有抗血管緊張素II的作用并且具有如下特點在按照摻有其它成分的配方將該烷基苯基衍生物配制成制劑時，由于制備過程中的捏合、以及制?；蚣訅耗Ｋ苓^程中施加的壓力、磨擦、熱以及類似的作用，而產生結晶變形，由此加速了其含量的降低。在這種情況中，用低熔點物質進行穩(wěn)定的機理是通過將所述的低熔點的油性物質與活性藥物成分均勻混合，來抑制活性藥物成分的熱降解。該專利文獻中沒有涉及低熔點的物質有助于活性藥物成分的結晶性這樣的描述。該機理與本發(fā)明的穩(wěn)定機理完全不同。
此外，文獻International Journal of Pharmaceutics，216(2001)，43-49還報道了在乳糖與PEG共溶并結晶的情況中，析出的乳糖以晶體的狀態(tài)存在。另一方面，文獻International Journal of Pharmaceutics，127(1996)，261-272和International Journal of Pharmaceutics，262(2003)，125-137報道了在藥物與PEG共溶并結晶的情況中，藥物以無定形的狀態(tài)存在。在活性藥物成分與聚合物(例如PEG)共溶并結晶的情況中，所得的活性藥物成分通常為無定形的狀態(tài)，但是這取決于活性藥物成分的性質。為了通過對微溶性的藥物進行增溶以得到無定形物而進行摻混，這樣的研究工作是公知的。這些技術文獻中所公開的所有化合物都具有與索非那新的化學結構完全不同的結構。這些文獻中根本沒有涉及具有獨特的物理化學性質和藥理學性質的索非那新或其鹽的任何描述，也根本沒有涉及通過將索非那新與PEG摻合來制備結晶的索非那新或無定形的索非那新這一構想的任何啟示。即使是涉及到穩(wěn)定化，這些文獻也根本沒有描述或建議這樣一種方案可以通過利用借助于聚合物(例如PEG)而形成的結晶，來抑制活性藥物成分隨著時間的推移而發(fā)生的降解。
以下詳細描述本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明所用的術語“索非那新的鹽”包括索非那新與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸)或有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸和谷氨酸)形成的酸加成鹽、及其季銨鹽，如專利文獻1所述。具體而言，在提供藥品時優(yōu)選琥珀酸索非那新，根據本發(fā)明，琥珀酸索非那新還可以達到最顯著的穩(wěn)定效果。因此，特別選擇索非那新的琥珀酸鹽。
本發(fā)明所用的術語“索非那新或其鹽”可以用專利文獻1中所述的方法容易地獲得，或者可以根據本文所述的方法和常規(guī)方法容易地獲得。被摻合到本發(fā)明的固體制劑用組合物中的索非那新或其鹽的量為每單位劑量的制劑最好包含有效量的所述物質；其量優(yōu)選為0.001重量％至97重量％，更優(yōu)選為0.05重量％至50重量％，更優(yōu)選為0.05重量％至20重量％，最優(yōu)選為0.05重量％至10重量％。當本發(fā)明的藥物組合物為顆粒(例如小顆粒)時，通常根據藥物類型或其醫(yī)藥應用(適應癥)，來適宜地選擇被摻入到顆粒藥物組合物中的藥量。對于其治療有效量或預防有效量沒有特別的限制。
此外，索非那新或其鹽的日給藥劑量優(yōu)選為0.01mg至100mg，更優(yōu)選為0.5mg至50mg，更優(yōu)選為0.5mg至20mg，最優(yōu)選為0.5mg至10mg。
索非那新或其鹽的“晶體”或“結晶物”是指具有晶體結構的索非那新或其鹽這樣的物質，具有結晶學領域內該術語所指的晶體結構。根據本發(fā)明，晶體或結晶物是指隨著時間的推移，索非那新降解極少的物質。術語晶體或結晶物是指一種與無定形物不同的物質，當該物質存在的量超過對藥品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍時，在所述的無定形物中，隨著時間的推移索非那新發(fā)生顯著的降解。
另一方面，根據本發(fā)明，術語“無定形的”索非那新或其鹽或索非那新或其鹽的“無定形物”是指具有結晶學意義上的無定形結構的物質。同時，根據本發(fā)明，術語“無定形的索非那新或無定形的索非那新的鹽”或“索非那新或其鹽的無定形物”是指一種當其存在量超過對藥品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍時，索非那新會發(fā)生顯著降解的物質，此外，該術語也是指與“晶體”或“結晶物”不同的物質，在所述的“晶體”或“結晶物”中，隨著時間的推移索非那新降解極少。
此外，根據本發(fā)明，術語“無定形物的含量”是指無定形物的量與無定形的和結晶的索非那新的總量(或其無定形的和結晶的鹽的總量)之比。
根據本發(fā)明，短語“對藥品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍”是指索非那新或其鹽的產品在商品流通過程中，在嚴格的條件下是穩(wěn)定的。具體而言，在使用密封瓶以及40℃和75％的RH的條件下，對索非那新或其鹽進行6個月的初步穩(wěn)定性試驗時，索非那新的主要降解產物的生成量與索非那新或其鹽以及其降解產物的總量之比，可以被抑制為0.4％或更低。
因此，根據本發(fā)明，在用近紅外分光光度法進行測量的情況中，處于對產品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內的無定形物的具體含量為低于或等于無定形的和結晶的索非那新的總量(或其無定形的和結晶的鹽的總量)的77％，優(yōu)選為73％或更低，更優(yōu)選為71％或更低，最優(yōu)選為63％或更低。此外，初始無定形物的含量超出了對產品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍，但是在制備后其立即隨著時間的推移而發(fā)展成結晶物，從而使得無定形物的含量下降到對產品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內，這樣的索非那新或其鹽也包括在本發(fā)明的范圍內。因此，對測量無定形物的含量的時間選擇沒有特殊限制?？紤]到無定形物的含量要保證產品在流通過程中的穩(wěn)定性，所以優(yōu)選地是，在該產品的流通開始的時間或者在其后的適宜時間來進行無定形物的含量測定。
用于評價本發(fā)明的索非那新或其鹽的無定形物的含量的方法通常是用于確定組合物中的索非那新或其鹽的結晶結構的任何方法，包括但不限于例如粉末X-射線衍射法、DSC法、固體NMR和近紅外分光光度法。對于在含有其它組分的混合組合物中測量含量較低的藥物的結晶結構而言，特別優(yōu)選地是使用固體NMR或近紅外分光光度法來測量結晶結構。用于測量所述結構的較簡單的方法是近紅外分光光度法。
作為測量琥珀酸索非那新無定形物的含量所用的方法，例如有使用以如下方式進行的近紅外分光光度法用傅里葉變換近紅外分光光度計(Vector 22/N，由位于德國的Bruker Optik GmbH公司出品)(測量范圍10000cm-1至4000cm-1，分辨率2cm-1，掃描次數126次)測量其光譜，并對所得的光譜進行二次微分(Savitzky-Golay卷積法)，從而用近紅外光譜分析軟件(例如OPUS，由位于德國的Bruker OptikGmbH公司出品)進行分析。在測量片劑的光譜之前，先用偏最小二乘法對以下產物的光譜進行回歸分析，從而制得標準曲線，所述產物是通過以下方法制得的將結晶的琥珀酸索非那新與預先制備的無定形的琥珀酸索非那新(通過將琥珀酸索非那新的水溶液噴霧干燥而制成)以多種比例混合到一起。通過將所述片劑的光譜內插到該標準曲線上，就可以確定琥珀酸索非那新中的無定形物的含量。
作為用固體NMR來測量琥珀酸索非那新中的無定形物的含量的方法，例如，用固體NMR儀(例如CMX-300，由位于美國的Chemagnetics公司制造)(例如，所用探針由陶瓷制成的、7.5mm的探針，接觸時間9毫秒，脈沖重復周期38秒，樣品旋轉頻率5kHz)來測量該片劑的光譜。對所得的光譜進行數據處理(例如，指數窗函數增寬因子30Hz，梯形窗函數t1＝0，t2＝0，t3＝0.5，t4＝0.6)。此外，將結晶的琥珀酸索非那新與預先制備的無定形的琥珀酸索非那新(通過將琥珀酸索非那新的水溶液噴霧干燥而制成)以多種比例混合到一起。然后，用乳糖作為內標，通過測定結晶的琥珀酸索非那新的峰/高比來制備標準曲線。把由所述片劑獲得的結晶的琥珀酸索非那新的峰/高比內插到該標準曲線上，由此可以確定琥珀酸索非那新的結晶物的含量以及無定形物的含量。
本發(fā)明中的術語“用于固體制劑的組合物”或“固體制劑用組合物”是用于固體制劑中的任何藥物組合物，沒有特定限制，其中，因為無定形物的含量處于對產品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內，所以可以抑制索非那新或其鹽隨著時間的推移而發(fā)生的降解。該術語是指口服組合物和胃腸外給藥組合物，例如片劑、丸劑、粉末、顆粒和膠囊。
本發(fā)明中的用語“索非那新或其鹽的混合物，所述混合物包含無定形的和結晶的索非那新或者無定形的索非那新的鹽和結晶的索非那新的鹽，其中無定形物的含量處于對產品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內”是指無定形的索非那新和結晶的索非那新的混合物，或無定形的索非那新的鹽和結晶的索非那新的鹽的混合物，其中索非那新或其鹽隨著時間的推移而發(fā)生的降解受到了抑制，并且該混合物所包含的無定形的索非那新或無定形的索非那新的鹽其含量基本上處于對產品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內。
關于摻入到本發(fā)明的固體制劑用組合物中的索非那新或其鹽的量，該組合物中的索非那新或其鹽的含量最好為每單位劑量的制劑中包含有效量的索非那新或其鹽。
關于“用于固體制劑的索非那新或其鹽的組合物，其中，該組合物包含結晶的索非那新或其鹽，并且無定形的索非那新或其鹽的含量處于對產品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內”，其制備方法是以下方法中的任意一種不用任何溶劑而將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的方法；或者是包括以下步驟的方法，所述步驟為在將索非那新或其鹽溶解于溶劑中，使索非那新或其鹽形成無定形狀態(tài)，由此生成無定形物的過程中，減少索非那新或其鹽與該溶劑的接觸(其中，無定形物的含量處于對產品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內)；或者是包括以下步驟的方法，所述步驟為在制備期間或制成之后，對其中的無定形物的含量超出對產品的穩(wěn)定性不產生影響的范圍這樣的組合物進行加熱和/或加濕，從而將無定形物的含量調節(jié)到處于不對產品的穩(wěn)定性產生影響的范圍內。對這些方法所用的儀器或裝置沒有特殊限制。
關于將無定形的索非那新或其鹽的含量調節(jié)到處于對產品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內所用的制備條件，可以提出多種制備條件。具體而言，其中一種制備條件的特征在于不用任何溶劑而將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的制備方法。對于短語“不使用任何溶劑而將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的制備方法”而言，包括直接壓片的制備方法，其包括如下步驟在不使用任何溶劑的情況下，將索非那新或其鹽與適宜的賦形劑混合到一起，并且按需將所得的混合物壓縮模塑而獲得片劑。如果該方法包括添加溶劑的步驟，該方法包括使用這樣的溶劑，該溶劑難以將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)，其中在1mL的溶劑中，索非那新或其鹽的溶解量低于0.1mg，所述溶劑例如是用于濕法制粒的丙酮、己烷或其混合物。
在將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的制造方法的情況中，在加入溶劑將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的制造步驟中，在降低該制造步驟中所用溶劑(例如水)的添加量和添加速度的制造條件下，并且在保證獲得所得顆粒的所需品質的制備條件下，可以將無定形物的含量調節(jié)到處于對產品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內，從而可以制成固體制劑所用的索非那新或其鹽的穩(wěn)定組合物。在此所涉及的用于將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的溶劑是指這樣的溶劑，其中在1mL的溶劑中，索非那新或其鹽的溶解量為10mg或更高，所述溶劑例如為水、甲醇或乙醇或其混合物，更優(yōu)選水。具體而言，在制備固體制劑用組合物時，在將溶解有粘結劑的水溶液作為粘結劑溶液而噴霧到包含索非那新或其鹽的粉末上的步驟中，最好制備這樣的顆粒制品，該顆粒是通過在粘結劑溶液的噴霧過程中，將顆粒的水分含量調節(jié)至給定值或更低的值而制成的。在粘結劑溶液的噴霧過程中或者在噴霧后，顆粒中的水分含量優(yōu)選被調節(jié)至9％或更低，更優(yōu)選為6％或更低，特別優(yōu)選為5％或更低，最優(yōu)選為4％或更低。
即使在組合物不是用上述制造方法而是用一般的濕法制粒法制成的、其中索非那新或其鹽中的無定形物的含量為77％或更高的情況下，也可以通過促進該組合物的結晶過程，從而得到無定形的索非那新或其鹽的含量處于對產品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內的組合物。在此所述的促進結晶過程可以通過能夠促進無定形的索非那新或其鹽結晶的任何制造方法來完成，而不用特殊限制。所述制造方法包括例如加熱和/或加濕的方法、微波輻射法、低頻輻射法、超聲波輻射法以及熱電子輻射法。加熱和/或加濕的方法包括把物質單獨置于恒溫恒濕箱(例如在25℃和75％的RH的條件下)中靜置一周，進行隨后再干燥的方法。任何能夠對組合物進行均勻地加熱和/或加濕的制造方法都可以滿足要求，對其所用儀器和裝置沒有特殊限制。關于微波輻射法，可以采用例如10MHz到25GHz的波長。此外，處理時間取決于初始結晶度和所選的基劑，采用上述波長輻射例如10秒到60分鐘?？梢赃B續(xù)輻射或間歇輻射。進行上述結晶促進過程的時機可以是這樣的任意時刻，在該時刻可以得到用于固體制劑的索非那新或其鹽的穩(wěn)定組合物，但對所述時機并沒有特殊限制；例如，可以在制成索非那新或其鹽的顆粒之后，或者在制成固體制劑用組合物之后。
產品的制造方法包括例如將索非那新或其鹽與適宜的添加劑混合、并按需將該混合物壓縮模塑而獲得片劑的直接壓片法；將索非那新或其鹽與適宜的添加劑混合，然后向所得混合物上噴灑粘結劑溶液而制成顆粒的濕法制粒法；以及將索非那新或其鹽與適宜的低熔點物質混合，并將該混合物加熱和制粒的熔融制粒法。因為索非那新或其鹽具有強烈的聚集性，所以直接壓片法很難保證含量的均勻性，并且該混合物在壓縮過程中會粘附到沖頭上；而熔融制粒法很難控制低熔點物質的溶解量，所以優(yōu)選使用濕法制粒法作為本發(fā)明的制造方法。
濕法制粒法包括例如以下步驟用粉碎機將索非那新或其鹽粉碎、隨后將所得的粉末與可藥用的添加劑(例如賦形劑和崩解劑)混合到一起、向該混合物上噴灑粘結劑溶液從而制成顆粒、向該顆粒中摻入潤滑劑、以及將該混合物壓制成片劑。根據該方法，應當清楚的是，在噴灑粘結劑溶液來制粒以及隨后干燥所得顆粒的步驟中，結晶的索非那新或其晶體鹽溶解到粘結劑的噴霧溶液中，從而產生無定形的產物?？梢酝ㄟ^降低制粒期間粘結劑溶液的噴霧速度、降低粘結劑溶液的總量、或升高進氣溫度等，來降低索非那新或其鹽在所述粘結劑溶液中的溶解性，因而減少所生成的無定形的形式，由此可以提供固體制劑用藥物組合物。
粘結劑溶液的優(yōu)選的噴霧速度取決于制造方法或制造規(guī)模。當用流化床制粒法以5kg的規(guī)模進行制造時，噴霧速度優(yōu)選為40-100g/分鐘，更優(yōu)選為50-80g/分鐘。粘結劑溶液的優(yōu)選的總量取決于制造方法或制造規(guī)模。對于用流化床法以5kg的規(guī)模所進行的生產而言，其總量優(yōu)選為1000kg至2500kg，更優(yōu)選為1500kg至2200kg。進氣的優(yōu)選的溫度根據制備方法和制備規(guī)模的不同而變化。但是，對于用流化床法以5kg的規(guī)模所進行的生產而言，該溫度優(yōu)選為50-80℃，更優(yōu)選為60-80℃。
所述粉碎機包括例如錘磨機、球磨機、噴射磨和膠體磨。一般而言，任何能夠粉碎藥物的方法都可以滿足要求，對其裝置或方法沒有特殊限制。
粉碎之后接下來使用的各組分的摻合裝置包括例如V型混合器、帶型混合器、容器混合器和高速攪拌器。一般而言，任何能夠將各組分藥學均勻地混合在一起的方法都可以滿足要求，對其裝置或方法沒有特殊限制。
制粒裝置(方法)包括例如高速攪拌制粒法、流化床制粒法、擠出制粒法和滾圓制粒法。任何使用粘結劑溶液的制粒法都可以滿足要求，對其裝置或方法沒有特殊限制。
壓片裝置包括例如旋轉壓片機和單沖壓片機。一般而言，任何能夠制備壓縮模塑產品(優(yōu)選為片劑)的方法都可以滿足要求，對其裝置或方法沒有特殊限制。
用于濕法制粒法中的粘結劑包括例如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。一般而言，任何具有藥學上可接受的粉體粘結能力的粘結劑都可以滿足要求，對其沒有特殊限制。
一般而言，所述粘結劑的用量是可以得到可藥用顆粒產品的量，但對其沒有特殊限制。一般而言，其用量為每單位劑量的0.5-50重量％，優(yōu)選為每單位劑量的0.5-10重量％，更優(yōu)選為每單位劑量的2-5重量％。
此外，對于所述的本發(fā)明的固體制劑用藥物組合物而言，還可以適當地使用各種藥用賦形劑來進行配制。所述的藥用賦形劑可以是任何可藥用的并且藥理學可接受的賦形劑，對其沒有任何特殊限制。例如，可以使用粘結劑、崩解劑、酸味劑、發(fā)泡劑、人工甜味劑、矯味劑、潤滑劑、著色劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、抗氧劑和表面活性劑。所述粘結劑包括例如羥丙基甲基纖維素和阿拉伯膠。所述崩解劑包括例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、羧甲基纖維素鈣和羧甲基纖維素鈉。所述酸味劑包括例如檸檬酸、酒石酸和蘋果酸。所述發(fā)泡劑包括例如碳酸氫鈉。所述的人工甜味劑包括例如糖精鈉、甘草酸二鉀、阿司帕坦、甜菊和索馬甜。所述矯味劑包括例如檸檬香精、檸檬-白檸檬香精、橙香精和薄荷醇。所述潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石粉和硬脂酸。所述著色劑包括例如黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵、食用色素黃4號和5號、食用色素紅3號和102號、和食用色素藍3號。所述緩沖劑包括例如檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、抗壞血酸或其鹽、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天門冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或其鹽、氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鎂、磷酸、硼酸或其鹽。所述抗氧劑包括例如抗壞血酸、二丁基羥基甲苯和沒食子酸丙酯。所述表面活性劑包括例如聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、和聚氧化乙烯硬化蓖麻油?？梢赃m量加入一種所述的賦形劑，或加入兩種或多種所述賦形劑的組合。
此外，術語“無定形物抑制劑”是指在用溶劑制備用于固體制劑中的索非那新或其鹽的組合物的情況中，在將索非那新或其鹽溶解于所述溶劑中，然后通過干燥等將其固化時，可以抑制無定形的索非那新或無定形的索非那新的鹽產生的物質。
無定形物抑制劑優(yōu)選為具有氧化乙烯鏈的物質。在此所涉及的具有氧化乙烯鏈的物質是指具有氧化乙烯鏈的任何物質，而沒有任何特殊限制。該物質可以是任何分子類型并且可以具有任何分子量或任何聚合度，只要可以添加該物質以達到本發(fā)明的抑制索非那新或其鹽的無定形物的目的即可，對該物質沒有任何特殊限制。關于分子量，其平均分子量優(yōu)選為400至1,000,000，更優(yōu)選為2,000至200,000。關于具有氧化乙烯鏈的物質，可以混合使用兩種或多種該物質。具體而言，本發(fā)明所述的具有氧化乙烯鏈的物質包括例如PEG、聚氧化乙烯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物、聚氧化乙烯硬化蓖麻油(在下文中縮寫為HCO)、和聚乙二醇脂肪酸酯。其中，特別優(yōu)選PEG、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物或HCO。更優(yōu)選PEG。
本發(fā)明所述的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物可以是氧化丙烯和氧化乙烯的共聚物。根據其組成比例的不同，可以存在多種這樣的共聚物。任何所述共聚物只要其組成比具有抑制索非那新或其鹽的無定形物的性質，就可以滿足要求。具體而言，例如，可以使用聚氧化乙烯(105)聚氧化丙烯(5)二醇和聚氧化乙烯(160)聚氧化丙烯(30)二醇(別名為泊洛沙姆F68)。
無定形物抑制劑的用量優(yōu)選為占制劑總量的0.1-90重量％，更優(yōu)選為占制劑總量的1-60重量％。當用PEG(將PEG溶解在蒸餾水中)作為在濕法制粒法中使用的粘結劑時，其用量優(yōu)選為占制粒粉末的3-20重量％，更優(yōu)選為占制粒粉末的4-10重量％。在相對于1重量份的結晶的和無定形的索非那新或其鹽，來檢測無定形物抑制劑的量時，所述抑制劑的量的份數比率優(yōu)選為0.001-100,000重量％，更優(yōu)選為1-1,000重量％，更優(yōu)選為10-600重量％。
根據本發(fā)明，短語“包含”是指索非那新或其鹽(其作為活性藥物成分)與無定形物抑制劑是混合在一起的。優(yōu)選地是，將索非那新或其鹽與無定形物抑制劑進行接觸，從而使得索非那新或其鹽以混合物的狀態(tài)分布。要排除這樣的藥物組合物，其中，活性成分索非那新或其鹽與所述的無定形物抑制劑不相接觸或者不進行混合，從而使得該活性成分以局部集中的狀態(tài)存在；這種藥物組合物的例子如下在使用根據本發(fā)明的無定形物抑制劑(PEG)作為索非那新制劑的包衣劑的情況中，索非那新或其鹽與無定形物抑制劑在中間層(在該層中使用其它添加劑等)中處于不產生物理接觸的狀態(tài)。
以下對用于本發(fā)明的固體制劑中的索非那新或其鹽的藥物組合物進行詳細描述。在下面的實施例和比較例中，對本發(fā)明進行了更詳細的描述。但這并不意味著本發(fā)明要受這些例子的限制。
將60份琥珀酸索非那新溶解于140份水中，用噴霧干燥器(DL-41，由Yamato Science公司制造)將所得溶液噴霧干燥，得到一種經噴霧干燥的產品。
用X-射線衍射裝置(RINT 1400，由理學電機株式會社制造)來測量所得的琥珀酸索非那新噴霧干燥產品的結晶度。結果觀察到衍射暈圖案，這表明該產品是無定形的。
<結晶產品和無定形產品的儲存穩(wěn)定性>
噴霧干燥前的結晶產品、以及上述無定形產品的穩(wěn)定性結果如表1所示。用高效液相色譜法測量在表中所示的儲存條件下，產品隨著時間的推移所產生的降解產物的量。表中示出了各降解產物的最大量。在開始儲存后的短期內，無定形琥珀酸索非那新產品生成了降解產物，并且其穩(wěn)定性比結晶產品的穩(wěn)定性差。因此，據推測在該制劑的制造過程中所產生的無定形琥珀酸索非那新是活性藥物成分隨著時間的推移而降解的主要原因。
琥珀酸索非那新的結晶產品和無定形產品的穩(wěn)定性結果儲存條件40℃和75％的RH包裝形式玻璃瓶試驗項目相關物質(各物質的最大值)[表1]

實施例1將204份羥丙基甲基纖維素2910加入到1836份水中，并用空氣馬達攪拌器(AM-GC-1，由中央理科株式會社制造)攪拌溶解，制得粘結劑溶液(濃度為10.0W/V％)。然后，將340份琥珀酸索非那新和1360份乳糖混合到一起。然后，將所得的混合物用錘磨機(樣品磨AP-S，其使用1mm的篩子，由Hosokawa Micron株式會社制造)粉碎。向混合和粉碎后的產品中加入2125份乳糖和1020份玉米淀粉，然后將其裝載到流化床制粒機(WSG-5，由Powlec科技公司制造)中，在65℃的進氣溫度、4m3/分鐘的空氣流量、75g/分鐘的粘結劑溶液噴霧速度、1.5kg/cm2的噴霧氣壓、和30秒/10秒的噴霧/振搖周期這樣的條件下，將該粘結劑溶液噴霧以實施制粒操作。當全部粘結劑溶液都噴完后，顆粒中的水分含量為3.9％。在制粒后，將該顆粒在50℃的進氣溫度下干燥10分鐘，得到本發(fā)明的顆粒。向1188份經干燥的顆粒產品中加入12份硬脂酸鎂，并用混合器(DC型，由山之內株式會社制造)進行混合。之后，使用旋轉壓片機(HT P-22，由Hata Tekkosho研究所制造)用7.5mmφ的沖頭、在約700kgf/沖的壓片壓力下將所得的混合物壓片，得到片重為150mg的片劑。另外，用曝氣包衣機(高速包衣機HCT-30，由Freud工業(yè)公司制造)，在60℃的進氣溫度、13rpm的轉盤轉速、和5g/分鐘的包衣液進料速度以及2.7％的包衣劑/片重這樣的條件下，使用通過將84.3份羥丙基甲基纖維素、15.8份Macrogol 6000、25.3份滑石粉、10.5份二氧化鈦、和0.03份紅色三氧化二鐵溶解/分散于1223份中而制得的溶液對800份所得的片劑進行噴霧包衣，得到本發(fā)明的膜衣片。
實施例2通過用流化床制粒機在以下制粒條件下將上述粘結劑溶液噴霧以實施制粒操作，所述條件為進氣溫度為65℃；空氣流量為4m3/分鐘；粘結劑溶液的噴霧速度為75g/分鐘；噴霧氣壓為0.7kg/cm2；以及噴霧/振搖周期為30秒/10秒。當全部粘結劑溶液都噴完后，顆粒中的水分含量為5.5％。在制粒后，用實施例1中所述的方法制備本發(fā)明的膜衣片。
實施例3通過用流化床制粒機在以下制粒條件下將上述粘結劑溶液噴霧以實施制粒操作，所述條件為進氣溫度為65℃；空氣流量為4m3/分鐘；粘結劑溶液的噴霧速度為95g/分鐘；噴霧氣壓為1.5kg/cm2；以及噴霧/振搖周期為30秒/10秒。當全部粘結劑溶液都噴完后，顆粒中的水分含量為5.7％。在制粒后，用實施例1中所述的方法制備本發(fā)明的膜衣片。
實施例4通過用流化床制粒機在以下制粒條件下將上述粘結劑溶液噴霧以實施制粒操作，所述條件為進氣溫度為55℃；空氣流量為4m3/分鐘；粘結劑溶液的噴霧速度為75g/分鐘；噴霧氣壓為1.5kg/cm2；以及噴霧/振搖周期為30秒/10秒。當全部粘結劑溶液都噴完后，顆粒中的水分含量為8.4％。在制粒后，用實施例1中所述的方法制備本發(fā)明的膜衣片。
通過用流化床制粒機在以下制粒條件下將上述粘結劑溶液噴霧以實施制粒操作，所述條件為進氣溫度為65℃；空氣流量為4m3/分鐘；粘結劑溶液的噴霧速度為115g/分鐘；噴霧氣壓為1.5kg/cm2；以及噴霧/振搖周期為30秒/10秒。當全部粘結劑溶液都噴完后，顆粒中的水分含量為10.6％。在制粒后，用實施例1中所述的方法制備本發(fā)明的膜衣片。
通過用流化床制粒機在以下制粒條件下將上述粘結劑溶液噴霧以實施制粒操作，所述條件為進氣溫度為65℃；空氣流量為3m3/分鐘；粘結劑溶液的噴霧速度為75g/分鐘；噴霧氣壓為1.5kg/cm2；以及噴霧/振搖周期為30秒/10秒。當全部粘結劑溶液都噴完后，顆粒中的水分含量為10.6％。在制粒后，用實施例1中所述的方法制備本發(fā)明的膜衣片。
通過用流化床制粒機在以下制粒條件下將上述粘結劑溶液噴霧以實施制粒操作，所述條件為進氣溫度為45℃；空氣流量為4m3/分鐘；粘結劑溶液的噴霧速度為75g/分鐘；噴霧氣壓為1.5kg/cm2；以及噴霧/振搖周期為30秒/10秒。當全部粘結劑溶液都噴完后，顆粒中的水分含量為10.8％。在制粒后，用實施例1中所述的方法制備本發(fā)明的膜衣片。
<對制粒期間顆粒的水分含量、片劑中無定形琥珀酸索非那新的含量、以及儲存后隨著時間而降解的降解產物的量進行測量>
當改變制粒期間的制造條件時，測得的噴灑粘結劑溶液后顆粒的水分含量、無定形琥珀酸索非那新的含量、以及用密封瓶條件在40℃、75％RH下放置6個月后其初步穩(wěn)定性的結果如表2所示。粘結劑溶液噴完后顆粒的水分含量用干燥失重法(80℃，2個月)的測量值來表示，而無定形琥珀酸索非那新的含量用近紅外分光光度法的測量值來表示。近紅外分光光度法是通過用傅里葉變換近紅外分光光度計(Vector 22/N，由位于德國的Bruker Optik GmbH公司出品)(測量范圍為10000cm-1至4000cm-1，分辨率2cm-1，掃描次數126次)測量光譜來進行的。對所得的光譜進行二次微分(Savitzky-Golay卷積法)，并用近紅外光譜分析軟件(OPUS，由位于德國的Bruker Optik GmbH公司出品)進行分析。在測量片劑的光譜之前，先用偏最小二乘法對以下產物的光譜進行回歸分析，從而制得標準曲線，所述產物是通過以下方法制得的將結晶的琥珀酸索非那新與預先制備的無定形的琥珀酸索非那新(通過將琥珀酸索非那新的水溶液噴霧干燥而制成)以多種比例混合到一起。通過將所述片劑的光譜內插到該標準曲線上，就可以確定無定形琥珀酸索非那新的量。此外，采用高效液相色譜法測量在40℃、75％RH以及密封瓶的條件下儲存6個月后降解產物的量。在由此測得的降解產物的量中，主要降解產物(F1)的生成量與琥珀酸索非那新及其降解產物的總量之比也在下表中示出。用F1生成量的比率作為指標，來考查琥珀酸索非那新的穩(wěn)定性。
10mg的琥珀酸索非那新片劑在制粒期間的顆粒的水分含量、片劑中無定形琥珀酸索非那新的含量和初步穩(wěn)定性試驗(6個月)結果如下。
(表2)

*1用近紅外分光光譜法測得的*2琥珀酸索非那新的主要降解產物與琥珀酸索非那新及其降解產物的總量之比如表2所示，在各種制造條件下制得的10mg的片劑在制粒期間具有不同的水分含量。概括而言，隨著顆粒中的水分含量降低，片劑中無定形物的含量也降低。
在作為常規(guī)制造方法的比較例1至3中，粘結劑溶液噴完后顆粒中的水分含量高于實施例中的水分含量。因此，其無定形索非那新的含量高至90％或更高。此外，主要降解產物F1的量超過了琥珀酸索非那新及其降解產物的總量的0.4％。這表明由比較例中的方法提供的、用于臨床實踐的索非那新或其鹽的組合物，在隨著時間的推移而保持穩(wěn)定性這方面存在著嚴重的問題。
在實施例1至4中，顆粒中的水分含量被控制為盡可能的少，另一方面，在這種情況中，在水分含量得到控制的條件下，無定形物的含量為77％或更低，而主要降解產物F1的量為琥珀酸索非那新及其降解產物的總量的0.4％或更低。
因此，可以通過將包含琥珀酸索非那新或其鹽的制劑中的無定形物的含量控制為77％或更低，來提供一種隨著時間的推移保持穩(wěn)定的索非那新制劑。
實施例5將270份PEG(商品名為Macrogol 6000，由三洋化成工業(yè)株式會社制造)加入1080份水中，并用空氣馬達攪拌器(AM-GC-1，由中央理科株式會社制造)攪拌溶解，從而制得粘結劑溶液(濃度為20.0W/V％)。然后，將90份琥珀酸索非那新和360份乳糖(商品名為Lactose200M，由DMV株式會社制造)混合到一起。然后，將所得的混合物用錘磨機(樣品磨AP-S，其使用1mm的篩子，由Hosokawa Micron株式會社制造)粉碎。向混合并粉碎后的產物中加入3906份乳糖和結晶纖維素(商品名為Avicel PH 102，由旭化成株式會社制造)，然后將其加載到流化床造粒機(WSG-5，由Powlec科技公司制造)中，在70℃的進氣溫度、100g/分鐘的粘結劑噴霧速度、1.5kg/cm2的噴霧氣壓、以及30秒/10秒的噴霧/振搖周期這樣的條件下，將該粘結劑溶液噴霧以實施制粒操作。在制粒后，將顆粒在70℃的進氣溫度下干燥10分鐘，從而得到本發(fā)明的顆粒。向1188份干燥后的顆粒產品中加入12份硬脂酸鎂(由NOF公司制造)，并用混合器(DC型，由山之內株式會社制造)進行混合。其后，使用旋轉壓片機(HT P-22，由HataTekkosho研究所制造)用5.5mm-φ的沖頭、在約500kgf/沖的壓片壓力下對所得的混合物進行壓縮，得到片重為60mg的片劑。此外，用曝氣包衣機(高速包衣機HCT-30，由Freud工業(yè)公司制造)，在60℃的進氣溫度、13rpm的轉盤轉速、5g/分鐘的包衣液進料速度以及3.3％的包衣組分/片重這樣的條件下，用通過將18.6份HPMC 2910(商品名為TC-5R，由信越化學公司制造)、3.5份PEG(商品名為Macrogol 6000，由三洋化成公司制造)、5.6份滑石粉(由Kihara Chemical公司制造)、2.3份二氧化鈦(由Freund工業(yè)公司制造)、和0.05份黃色三氧化二鐵(由葵己化成株式會社制造)溶解/分散于270份水中而制得的溶液對900份所得的片劑進行噴霧包衣，得到本發(fā)明的膜衣片。
將180份HPMC 2910(商品名為TC-5R，由信越化學公司制造)加入1620份水中，并用空氣馬達攪拌器(AM-GC-1，由中央理科株式會社制造)攪拌溶解，從而制得粘結劑溶液(濃度為10.0W/V％)。然后，將75份琥珀酸索非那新和300份乳糖混合到一起。然后，將所得的混合物用錘磨機(樣品磨AP-S，其使用1mm的篩子，由HosokawaMicron株式會社制造)粉碎。向混合并粉碎后的產物中加入2700份乳糖和900份玉米淀粉(由日本食品株式會社制造)，然后將其加載到流化床造粒機(WSG-5，由Powlec科技公司制造)中，在60℃的進氣溫度、75g/分鐘的粘結劑噴霧速度、1.5kg/cm2的噴霧氣壓、以及30秒/10秒的噴霧/振搖周期這樣的條件下，將該粘結劑溶液噴霧以實施制粒操作。在制粒后，將顆粒在60℃的進氣溫度下干燥10分鐘，從而得到本發(fā)明的顆粒。向1188份干燥后的顆粒產品中加入12份硬脂酸鎂(由NOF公司制造)，并用混合器(DC型，由山之內株式會社制造)進行混合。其后，使用旋轉壓片機(HT P-22，由Hata Tekkosho研究所制造)用5.5mm-φ的沖頭、在約500kgf/沖的壓片壓力下對所得的混合物進行壓縮，得到片重為60mg的片劑。此外，用實施例5所示的方法對900份所得的片劑進行包衣，從而得到本發(fā)明的膜衣片。
將108份玉米淀粉(由日本食品株式會社制造)加入2592份水中，然后在加熱至80℃的條件下使玉米淀粉溶解于水中。然后，將所得的溶液冷卻至室溫，從而制得粘結劑溶液。然后，將90份琥珀酸索非那新和360份乳糖混合到一起。然后，將所得的混合物用錘磨機(樣品磨AP-S，其使用1mm的篩子，由Hosokawa Micron株式會社制造)粉碎。向混合并粉碎后的產物中加入3708份乳糖和1080份玉米淀粉，然后將其加載到流化床造粒機(WSG-5，由Powlec科技公司制造)中，在70℃的進氣溫度、90g/分鐘的粘結劑噴霧速度、1.5kg/cm2的噴霧氣壓、以及30秒/10秒的噴霧/振搖周期這樣的條件下，將該粘結劑溶液噴霧以實施制粒操作。在制粒后，將顆粒在70℃的進氣溫度下干燥10分鐘，從而得到本發(fā)明的顆粒。向129份干燥后的顆粒產品中加入13份硬脂酸鎂，用混合器(DC型，由山之內株式會社制造)進行混合。其后，使用旋轉壓片機(HT P-22，由Hata Tekkosho研究所制造)用5.5mm-φ的沖頭、在約500kgf/沖的壓片壓力下對所得的混合物進行壓縮，得到片重為60mg的片劑。此外，用實施例5所示的方法對800份所得的片劑進行噴霧包衣，從而得到本發(fā)明的膜衣片。
<用濕法制粒法制得的索非那新制劑其初步穩(wěn)定性試驗的結果>
對在制粒過程中使用不同的粘結劑溶液而制成的琥珀酸索非那新片劑進行初步穩(wěn)定性試驗(在25℃和60％RH的條件下)。結果如表3所示。
比較例4中用HPMC制備的片劑其穩(wěn)定性不足。即使當對其它類型的粘結劑進行考查時，如比較例5中所示，淀粉也不能改善穩(wěn)定性。同時，如實施例5所示，使用PEG可以改善穩(wěn)定性，這意味著即使在比25℃和60％RH的條件更苛刻的溫度和濕度條件下，也可以保持索非那新制劑的穩(wěn)定性。
琥珀酸索非那新片劑的初步穩(wěn)定性試驗結果儲存條件25℃和60％RH包裝形式被包裝于帶金屬蓋的HDPE瓶中試驗項目相關物質(主要降解產物F 1的生成量)[表3]

HDPE高密度聚乙烯工業(yè)實用性本發(fā)明的技術特征在于闡明了在包含索非那新或其鹽的制劑中，無定形的索非那新或無定形的索非那新的鹽是活性藥物成分隨著時間而降解的原因。本發(fā)明通過制備其中無定形物的含量被調節(jié)至給定值以下(含給定值)的制劑，從而首次提供了索非那新或其鹽的穩(wěn)定的固體制劑，這在工業(yè)上具有顯著的優(yōu)勢。此外，在包含索非那新或其鹽的制劑中，還含有無定形物抑制劑，從而可以提供用于固體制劑中的穩(wěn)定的藥物組合物，這在工業(yè)上具有顯著的優(yōu)勢。
因此，本發(fā)明是一種治療尿頻和尿失禁的藥品研制所殷切希望的、可用于提供固體制劑所用的索非那新或其鹽的穩(wěn)定組合物的技術。
權利要求
1.用于固體制劑的索非那新或其鹽的組合物，該組合物包含索非那新或其鹽的晶體，其中無定形物的含量處于對產品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內。
2.根據權利要求1所述的用于固體制劑的索非那新或其鹽的組合物，其中所述無定形物的含量為77％或更低。
3.根據權利要求1或2所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括在不使用任何溶劑的情況下將索非那新或其鹽與賦形劑混合、隨后壓縮模塑的步驟。
4.根據權利要求1或2所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括向索非那新或其鹽中加入溶劑的步驟，其中每1mL所述溶劑中索非那新或其鹽的溶解量低于0.1mg。
5.根據權利要求4所述的用于固體制劑的組合物，其中被加入到索非那新或其鹽中的所述溶劑是丙酮、或己烷、或其混合物。
6.根據權利要求1或2所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括加入溶劑將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的步驟，其中每1mL所述溶劑中索非那新或其鹽的溶解量為10mg或更高。
7.根據權利要求6所述的用于固體制劑的組合物，其中用于將索非那新或其鹽制備成無定形狀態(tài)的所述溶劑是水、甲醇、或乙醇、或其混合物。
8.根據權利要求1至7所述的用于固體制劑的組合物，該組合物是通過這樣一種制造方法制成的，該方法包括促進無定形的索非那新或無定形的索非那新的鹽結晶的步驟。
9.一種索非那新或其鹽的混合物，其中該混合物包含無定形的索非那新和結晶的索非那新或者無定形的索非那新的鹽和結晶的索非那新的鹽，并且其中無定形的索非那新或其鹽的含量處于對產品的穩(wěn)定性沒有影響的范圍內。
10.一種固體制劑用藥物組合物，該組合物包含結晶的索非那新和無定形的索非那新或者結晶的索非那新的鹽和無定形的索非那新的鹽、以及無定形物抑制劑。
11.根據權利要求10所述的藥物組合物，其中所述的無定形物抑制劑是具有氧化乙烯鏈的物質。
12.根據權利要求11所述的藥物組合物，其中所述具有氧化乙烯鏈的物質是聚乙二醇。
全文摘要
一種索非那新或其鹽的固體藥物制劑，在供臨床領域應用時，該制劑保持穩(wěn)定并且可以抑制隨著時間的推移而進行的降解。揭示出在包含索非那新或其鹽的藥物制劑中，無定形形式的化合物是造成主藥物隨著時間而降解的主要原因。用于索非那新或其鹽的固體藥物制劑中的組合物包含結晶形式的索非那新或其鹽，本發(fā)明提供以下內容制備所述組合物的方法；以及用于固體藥物制劑中的包含索非那新和無定形化抑制劑的醫(yī)藥組合物。
文檔編號A61P27/00GK1934109SQ20058000949
公開日2007年3月21日 申請日期2005年3月24日 優(yōu)先權日2004年3月25日
發(fā)明者杉原昭夫, 保地毅彥, 正木勝廣, 村山大輔 申請人:安斯泰來制藥株式會社