專利名稱：治療與5ht的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療與5HT2B受體有關(guān)病癥的方法，而且，本申請(qǐng)?jiān)谙挛闹泄_了式XI和XII的新的化合物。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及患有或易患與5-HT2B受體調(diào)節(jié)有關(guān)病癥的哺乳動(dòng)物的治療方法。
阻斷血清素受體已經(jīng)顯示，它會(huì)產(chǎn)生許多有利的藥理學(xué)效果，包括從疾病狀態(tài)如高血壓、抑郁、焦慮等病態(tài)的復(fù)原；見US5,141,944。Nelson等人，神經(jīng)傳導(dǎo)受體的心理藥理學(xué)和生物化學(xué)(Psychopharm.andBiochem.of Neurotr.Rec.)eds.H.I.Yamamura等人，Elsevier/NorthHolland Inc.，p325，也已證實(shí)有多種血清素識(shí)別部位。血清素受體總類稱為5-HT受體。具體的5-HT受體部位包括5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT2A，5-HT2B，5-HT2C，5-HT3，和5-HT4部位。這些受體中每個(gè)都傳遞某種生理作用。見Leonard，B.E.，國(guó)際臨床心理藥理學(xué)(Intern.Clin.Psychopharm.)713-31(1992)。
本發(fā)明提供用在5-HT2B有活性的化合物治療或預(yù)防與5-HT2B有關(guān)的病癥。另外，本發(fā)明還提供有選擇地阻斷5-HT2B受體的方法。此外，本發(fā)明還提供阻斷人類5-HT2B受體的方法。5-HT2B受體活性化合物提供使5-HT2B受體特征化的有用工具。
本發(fā)明提供了一組5-HT2B受體拮抗劑化合物。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)這些化合物是血清素誘發(fā)的結(jié)腸收縮的有競(jìng)爭(zhēng)力的抑制劑。因此，本發(fā)明提供能夠使胃腸能動(dòng)性正?；幕衔铮?，該化合物對(duì)于治療腸功能障礙是有用的。
申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)，5-HT2B受體位于鼠的肺、胃底、子宮、膀胱和結(jié)腸。5-HT2B受體位于人體內(nèi)令人感興趣的部位包括但不僅限于腦和血管。因此，能夠用調(diào)節(jié)5-HT2B受體的化合物治療的病癥包括，例如，精神病，抑郁，焦慮癥，子宮疾病如子宮內(nèi)膜異位，子宮纖維變性和其它不正常的子宮收縮，恐慌攻擊，偏頭痛，飲食疾病，季節(jié)性疾病，結(jié)核病，心血管病如血栓形成，高血壓，心絞痛，血管痙攣和其它血管閉合病，失禁，膀胱功能障礙，呼吸/氣道疾病如哮喘等。
本發(fā)明概要本發(fā)明提供患有或易患與功能不良或失常的5-HT2B受體刺激有關(guān)病癥的哺乳動(dòng)物的治療方法，包括施用有效量的化合物，該化合物作為興奮劑或局部興奮劑或拮抗劑與5-HT2B受體相互作用，并選自式I-X的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物。
式I化合物 其中Q是氫或(CHR2)R4；R1是氫或C1-C3烷基；R2是氫或C1-C3烷基；R3是氫或C1-C3烷基；R4是C5-C8環(huán)烷基，取代的C5-C8環(huán)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，雙環(huán)或取代的雙環(huán)；A是選自下列基團(tuán) 其中R6和R7分別為氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；?，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R5獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R8獨(dú)立地選自R6，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；或R6和R7與A基團(tuán)的碳原子一起形成5-8元碳環(huán)；式II化合物 其中R8選自氫，C1-C6烷基，C2-C6烯基，鹵，鹵代(C2-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；?，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，OR5，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C20芳烷基；R5獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；
R5’是C1-C4烷基；R9和R10分別選自氫，C1-C6烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；R11選自C1-C4烷基，OR5’，氟，溴，碘，和氯；R12’選自氫和C1-C4烷基；式III化合物 其中R12是C1-C4烷基和烯丙基；R13是-O-或-N(R15)-；R15是氫或C1-C4烷基；R14是C1-C4烷基，羥基C1-C4烷基，C3-C7環(huán)烷基，和被羥基或甲氧基取代的C3-C7環(huán)烷基；式IV化合物 其中R15’是C1-C4烷基；R16是烯丙基或C1-C4直鏈烷基；R17是氫或C1-C4直鏈烷基；R18是氫，C1-C4烷基，羥基，或C1-C4烷氧基；m’是0、1、2、或3；式V化合物 其中R19是C1-C4烷基；R20是烯丙基或C1-C4直鏈烷基；R21是氫或C1-C4直鏈烷基；R22是吡啶基或咪唑基；alk是從直鏈或支鏈C1-C5烷烴衍生的二價(jià)有機(jī)基；式VI化合物 其中R23是C1-C3烷基或烯丙基；R24是C1-C3羥基烷基或C1-C3二羥基烷基；R25是氫或CH3；式VII化合物 式VIII化合物 其中R25’是氫或甲氧基；式IX化合物 其中Yb與它所連接的碳原子一起形成選自下列基團(tuán)的取代或未取代芳族5-元雜環(huán)， R26是氫，C1-C3烷基，烯丙基或 R27是氫，C1-C3烷基，烯丙基， 或(CH2)n’-X”；n’是1至5；X”是任意取代的苯基，C1-C3烷氧基，或C1-C3烷硫基；R28和R29分別為氫，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，羥基，C1-C3烷硫基，鹵，CN，苯基；或一起形成-(CH2)p”-；p”是3至6；Ya是-CH2-，-O-，-S(O)m”-；m”是0，1，或2；及式X化合物 本發(fā)明提供治療患有或易患與功能不良或失常的5-HT2B受體刺激有關(guān)病癥的哺乳動(dòng)物的方法，包括施用有效量的化合物，該化合物作為興奮劑或局部興奮劑或拮抗劑與5-HT2B受體相互作用，并選自式XI化合物 或其藥物上可接受的鹽；其中Q’選自氫，R34和(CHR2)R4；R34選自螺雙環(huán)，取代的螺雙環(huán)，雙環(huán)或取代的雙環(huán)；R1是氫或C1-C3烷基；R2是氫或C1-C6烷基；R3是氫或C1-C3烷基；R4是C5-C8環(huán)烷基，取代的C5-C8環(huán)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，雙環(huán)或取代的雙環(huán)；A是選自下列基團(tuán)
其中R6和R7分別為氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；?，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R5為氫或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R8獨(dú)立地選自R6，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；或R6和R7與A基團(tuán)的碳原子一起形成5-8元碳環(huán)；R30和R31一起形成3-8元碳環(huán)；或R30和R31分別選自C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基；本發(fā)明提供治療患有或易患與功能不良或失常的5-HT2B受體刺激有關(guān)病癥的哺乳動(dòng)物的方法，包括施用有效量的化合物，該化合物作為興奮劑或局部興奮劑或拮抗劑與5-HT2B受體相互作用，并選自式XII化合物 或其藥物可接受鹽，A是選自下列基團(tuán) 其中R6和R7分別為氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；珻O2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R8選自氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C2-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；?，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C20芳烷基；R5獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R6和R7與A基團(tuán)的碳原子一起形成5-8元碳環(huán)；R9和R10分別選自氫，C1-C6烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；R11選自C1-C4烷基，OR5’，氟，溴，碘，和氯；R30和R31一起形成3-8元碳環(huán)；或R30和R31分別選自C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基；其次，本發(fā)明提供在哺乳動(dòng)物體內(nèi)阻斷5-HT2B受體的方法，包括施用占據(jù)5-HT2B受體劑量的上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，和X化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明提供在哺乳動(dòng)物體內(nèi)阻斷5-HT2B受體的方法，包括施用占據(jù)5-HT2B受體劑量的上述式XI和XII化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物。
第三，本發(fā)明提供有選擇地與哺乳動(dòng)物體內(nèi)5-HT2B受體相互作用的方法，包括給哺乳動(dòng)物施用選自上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，和X化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物的5-HT2B選擇性化合物。
本發(fā)明提供有選擇地與哺乳動(dòng)物體內(nèi)5-HT2B受體相互作用的方法，包括給哺乳動(dòng)物施用選自上述式XI和XII化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物的5-HT2B選擇性化合物。
本發(fā)明提供式XI化合物 或其藥物上可接受鹽或溶劑化物；其中Q’選自氫，R34和(CHR2)R4；R34選自螺雙環(huán)，取代的螺雙環(huán)，雙環(huán)或取代的雙環(huán)；R1是氫或C1-C3烷基；R2是氫或C1-C6烷基；R3是氫或C1-C3烷基；R4是C5-C8環(huán)烷基，取代的C5-C8環(huán)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，雙環(huán)或取代的雙環(huán)；A是選自下列基團(tuán) 其中R6和R7分別為氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R5為氫或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R8獨(dú)立地選自R6，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；或R6和R7與A基團(tuán)的碳原子一起形成5-8元碳環(huán)；R30和R31一起形成3-8元碳環(huán)；或R30和R31分別選自C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基；本發(fā)明提供式XII化合物 或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物；A是選自下列基團(tuán) 其中R6和R7分別為氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；珻O2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R8選自氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C2-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；?，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C20芳烷基；R5獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R6和R7與A基團(tuán)的碳原子一起形成5-8元碳環(huán)；R9和R10分別選自氫，C1-C6烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；R11選自C1-C4烷基，OR5’，氟，溴，碘，和氯；R30和R31一起形成3-8元碳環(huán)；或R30和R31分別選自C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基。
最后，本發(fā)明提供在人體內(nèi)與人5-HT2B受體作用的方法，包括給人施用阻斷5-HT2B受體劑量的上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，和X化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明提供在人體內(nèi)與人5-HT2B受體作用的方法，包括給人施用阻斷5-HT2B受體劑量的上述式XI和XII化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明進(jìn)一步的具體實(shí)例用以說(shuō)明藥品制作，包括包裝材料和包含在所說(shuō)包裝材料中的一種或多種藥劑，該藥劑對(duì)需要征服5-HT2B受體的病癥的治療是有效的，而且，該藥劑含有上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，和X化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物；所說(shuō)包裝材料具有標(biāo)簽，指明所說(shuō)藥劑能夠用于需要5-HT2B受體調(diào)節(jié)的病癥的治療。
本發(fā)明另一個(gè)具體實(shí)例還是用以說(shuō)明藥品制作，包括包裝材料和包含在所說(shuō)包裝材料中的一種或多種藥劑，該藥劑對(duì)需要征服5-HT2B受體的病癥的治療是有效的，而且，該藥劑含有上述式XI和XII化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物；所說(shuō)包裝材料具有標(biāo)簽，指明所說(shuō)藥劑能夠用于需要5-HT2B受體調(diào)節(jié)的病癥的治療。
本發(fā)明詳細(xì)描述這里所用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括所謂身體的和/或精神的病癥的預(yù)防或已經(jīng)患有并發(fā)展了的身體和/或精神上的病癥的改善或消除。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“C1-Cn烷基”，n＝2-10，代表具有一個(gè)到特定數(shù)量碳原子數(shù)的支鏈或直鏈烷基。典型的C1-C6烷基包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“R30和R31一起形成3-8元碳環(huán)”意指R30和R31最優(yōu)選分別選自C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基。這樣形成的碳環(huán)可以是飽和或不飽和的。這里所用的這些環(huán)可表示為 其中n30是這樣形成的環(huán)的全部碳原子數(shù)。該碳環(huán)可以被1-4個(gè)取代基取代，該取代基可分別選自氫，C1-C6烷基，NO2，鹵，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，C2-C6鏈烯基，CO2R5，(C1-C6烷基)m氨基，-SR5，和OR5。優(yōu)選的實(shí)例是R30和R31一起形成C3-C6元飽和碳環(huán)。另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)例是R30和R31一起形成C3-C5元飽和碳環(huán)。
如果R30和R31不能一起形成一個(gè)碳環(huán)，則優(yōu)選實(shí)例是R30和R31分別選自C1-C3烷基。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“C2-Cn鏈烯基”，n＝3-10，代表具有2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的不飽和支鏈或直鏈烯基。這些基團(tuán)的實(shí)例包括1-丙烯基，2-丙烯基(-CH2-CH＝CH2)，1，3-丁二烯基(-CH＝CHCH＝CH2)，1-丁烯基(-CH＝CHCH2CH3)，己烯基，戊烯基等等。
術(shù)語(yǔ)“鹵化物”，“鹵素”和“鹵”包括氟，氯，溴和碘。優(yōu)選的鹵素是氯。
術(shù)語(yǔ)“鹵代(C1-C6)烷基”和“鹵代(C2-C6)鏈烯基”指有1個(gè)或多個(gè)鹵原子的烷基或烯基取代基，該鹵原子分別連到一個(gè)或多個(gè)有效碳原子上。所說(shuō)術(shù)語(yǔ)包括氯甲基，溴乙基，三氟乙基，三氟甲基，三氟乙烯基，3-溴丙基，3-溴-1-丙烯基，2-溴丙基，2-溴-1-丙烯基，3-氯丁基，3-氯-2-丁烯基，2，3-二氯丁基，氯乙烯基，5-氟-3-戊烯基，3-氯-2-溴-5-己烯基，3-氯-2-溴-丁基，三氯甲基，二氯乙基，1，4-二氯丁基，3-溴戊基，1，3-二氯丁基，1，1-二氯丙基等等。更優(yōu)選的鹵代(C1-C6)烷基是三氯甲基，三氯乙基和三氟甲基。最優(yōu)選的鹵代(C1-C6)烷基是三氟甲基。
術(shù)語(yǔ)“C1-C10鏈烷?；贝硎饺鏑(O) (C1-C9)烷基。具體的C1-C10鏈烷?；ㄒ阴；?，丙?；?，丁酰基等等。
術(shù)語(yǔ)“(C1-C6烷基)m氨基”，其中m＝1-2，指一-或二烷基氨基，其中的烷基可以是直鏈或支鏈的。這種基團(tuán)的實(shí)例有甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，2-丙氨基，1-丙氨基，二(正丙基)氨基，二(異丙基)氨基，甲基-正丙氨基，叔丁氨基等等。
術(shù)語(yǔ)“C3-Cn環(huán)烷基”，其中n＝4-8，代表環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。
術(shù)語(yǔ)“取代的(C5-Cn)環(huán)烷基”指可以被1-4個(gè)取代基取代的上述環(huán)烷基，該取代基分別為氫，C1-C6烷基，NO2，鹵，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，C2-C6鏈烯基，CO2R5，(C1-C6烷基)m氨基，-SR5，和OR5。
術(shù)語(yǔ)“C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基”代表在末端碳原子被C3-C8環(huán)烷基取代的直鏈烷基。典型的環(huán)烷基烷基包括環(huán)己基乙基，環(huán)己基甲基，3-環(huán)戊基丙基等等。
術(shù)語(yǔ)“C5-C8環(huán)烯基”代表有5-8個(gè)碳原子的烯屬不飽和環(huán)，例如，苯基，環(huán)己二烯基，環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基，環(huán)戊二烯基，環(huán)辛三烯基等等。
術(shù)語(yǔ)“取代的(C5-C8)環(huán)烯基”指其中環(huán)烯基可以被1-4個(gè)取代基取代的上述環(huán)烯基，該取代基分別為氫，C1-C6烷基，NO2，鹵，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，C2-C6鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；?，C7-C20芳烷基，CO2R5，(C1-C6烷基)m氨基，-SR5，和OR5。
術(shù)語(yǔ)“C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基”代表在末端碳原子被C5-C8環(huán)烯基取代的直鏈C1-C3烷基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”代表苯基或萘基。該芳基可以未取代的或可以有一或兩個(gè)分別為下列基團(tuán)的取代基C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，苯基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，COR5，C1-C10鏈烷酰基，OR5，C7-C16芳烷基。取代基可以在芳環(huán)的任何有效位上。
術(shù)語(yǔ)“C7-C20芳烷基”代表芳基-(C1-C10)烷基取代基，其中烷基是直鏈的，例如，芐基，苯乙基，3-苯基丙基，或支鏈的，例如苯基-叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“雙環(huán)”代表不飽和或飽和穩(wěn)定的7-12元橋或稠雙環(huán)碳環(huán)。該雙環(huán)可以連到起穩(wěn)定結(jié)構(gòu)作用的任何碳原子上。該術(shù)語(yǔ)包括(但不僅僅限于)萘基，二環(huán)己基，二環(huán)己烯基等等。
術(shù)語(yǔ)“不飽和雙環(huán)”代表有7-12個(gè)碳原子的穩(wěn)定雙環(huán)。該不飽和雙環(huán)可以連到起穩(wěn)定結(jié)構(gòu)作用的任何碳原子上。該不飽和雙環(huán)可以被1-4個(gè)下面定義的“取代的雙環(huán)”取代基取代。
一般術(shù)語(yǔ)“取代的雙環(huán)”指多至4個(gè)取代基的雙環(huán)體系，這些取代基連在該雙環(huán)體系上任何要求的位置。雙環(huán)取代基可分別選自氫，C1-C6烷基，NO2，鹵，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，C2-C6鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；珻7-C20芳烷基，CO2R5，(C1-C6烷基)m氨基，-SR5，和OR5；其中R5如上定義。這表明取代的雙環(huán)取代基可以通過(guò)雙環(huán)體系中任何有效的碳原子鍵連到CHR2基上。該術(shù)語(yǔ)包括(但不僅僅限于)2-甲基二環(huán)己基，3-羥基二環(huán)己基，苯并環(huán)己基，苯并環(huán)己烯基，2-甲氧基苯并環(huán)己基，6-氯苯并環(huán)己烯基，8-乙烯基苯并環(huán)己基等等。
術(shù)語(yǔ)“螺-雙環(huán)”和“取代的螺-雙環(huán)”指雙環(huán)或取代的雙環(huán)(如上定義)在取代基Q’位直接連到母環(huán)的碳原子上。為加以說(shuō)明，螺-雙環(huán)的連接如下圖所示
術(shù)語(yǔ)“萘基”指萘環(huán)系取代基，如通常用于有機(jī)化學(xué)的那樣。該萘基取代基可以通過(guò)萘基環(huán)系中的任何有效碳原子鍵連到CHR2基上。術(shù)語(yǔ)“取代的萘基”指有至多4個(gè)取代基的萘環(huán)系，這些取代基連到該萘環(huán)系所要求的任何位置上。萘基取代基可分別選自上述“取代的雙環(huán)”。
這里所用術(shù)語(yǔ)“苯基”指未取代的苯環(huán)系。術(shù)語(yǔ)“取代的苯基”指有1-3個(gè)取代基的苯環(huán)，該取代基分別選自上述雙環(huán)取代基；R5定義如上。
術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷氧基”代表有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基鏈。C1-C4烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基等等。
在其中m’是0的式IV化合物中，連到酰胺氮原子上的環(huán)是環(huán)戊基；當(dāng)m’是1時(shí)，環(huán)是環(huán)己基；m’是2時(shí)，環(huán)是環(huán)庚基；m’是3時(shí)，環(huán)是環(huán)辛基。如果環(huán)烷基是被取代的，則取代基可以在該環(huán)的任何合用的位置上。
術(shù)語(yǔ)“吡啶基”指2-，3-，或4-吡啶基。術(shù)語(yǔ)“咪唑基”指1-，2-，或4-咪唑基。
術(shù)語(yǔ)“alk”指從直鏈或支鏈C1-C5烷烴衍生的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)。這些基團(tuán)包括(但不僅僅限于)-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH(C2H5)-，-CH2CH2-，-CH2CH(CH3)-，-CH2C(CH3)2-，-CH2CH(CH3)CH2-，-CH(CH3)CH(CH3)-，-CH(CH3)CH2CH(CH3)-等等。
術(shù)語(yǔ)“任意取代的苯基”指可以含有1或2個(gè)取代基的苯環(huán)，取代基選自C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，鹵，NO2，和CN。
術(shù)語(yǔ)“有選擇地與5-HT2B受體相互作用”指比5-HT2A受體或5-HT2C受體更大程度地與5-HT2B受體相互作用的方法。
術(shù)語(yǔ)“質(zhì)子酸”指有酸性氫的酸。優(yōu)選的質(zhì)子酸包括鹽酸，甲酸，過(guò)氯酸，硫酸和磷酸水溶液。最優(yōu)選的質(zhì)子酸為鹽酸，硫酸和甲酸。
術(shù)語(yǔ)“有機(jī)溶劑”包括含碳溶劑，如鹵化烴，醚，甲苯，二甲苯，苯，和四氫呋喃。
術(shù)語(yǔ)“攪動(dòng)”包括攪拌，離心，混合技術(shù)以及其它類似方法。
術(shù)語(yǔ)“質(zhì)子惰性溶劑”指中等價(jià)電常數(shù)(不含酸性氫)的極性溶劑。常用質(zhì)子惰性溶劑的實(shí)例有二甲基亞砜(DMSO)，二甲基甲酰胺，四氫噻吩砜，四氫呋喃，乙醚，甲基-叔丁醚，或1，2-二甲氧基乙烷。
術(shù)語(yǔ)“質(zhì)子溶劑”指含氫溶劑，氫連接于氧，因此有酸性。常用質(zhì)子溶劑包括如水，甲醇，乙醇，2-丙醇，和1-丁醇。
術(shù)語(yǔ)“惰性氣氛”指混合物被惰性氣體如氮或氬氣層覆蓋的反應(yīng)條件。
除非另有說(shuō)明，這里所用的縮寫都有其合適的含義，例如，“Me”和“Et”分別指甲基和乙基，“t-Bu”指叔丁基?？s寫“RT”室溫或環(huán)境條件，除非另有說(shuō)明。
術(shù)語(yǔ)“配位體”指用指定受體鍵合的化合物。用作選擇性配位體的化合物可以用于選擇性地占據(jù)特定受體位置或在特定受體位置起選擇性興奮劑作用。
術(shù)語(yǔ)“基本純”意指所需的對(duì)映體或立體異構(gòu)體與其它可能的構(gòu)型相比所占的百分比至少約為90摩爾百分比，更優(yōu)選至少約95摩爾百分比，最優(yōu)選至少約98摩爾百分比。
其它試圖用以調(diào)節(jié)5-HT2B受體的化合物包括(但不僅僅限于)7-溴-8-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-異丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-氯-8-乙氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-氯-7-甲基-8-氟-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-二甲氨基-8-羥基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-硝基-8-丁基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7-環(huán)己基-8-羥基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，
6-[3-甲基-環(huán)己基]-8-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-芐基-8-氟-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-環(huán)己基甲基-8-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-羧基-8-溴-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-乙氧基-8-異丙基-3-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二氯-4-萘甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3， b]-吲哚，6，8-二甲基-3，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7，8-二氟-2(N)-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二丁基-2(N)-環(huán)丙基甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二溴-2(N)-環(huán)己烯基甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，8-氯-2(N)-芐基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，8-氟-4-甲基-2(N)-環(huán)己基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-甲胺-8-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-氯甲基-8-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7-甲氧基-1-萘基哌嗪，1-萘基哌嗪，7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，7-氟-1H-吲哚-3-乙胺，
7-甲氧基-1H-吲哚-3-乙胺，7-氯-1H-吲哚-3-乙胺，5-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺，1-H-苯并(G)吲哚-3-乙胺，6-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺，6-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-乙胺，6-甲基-1H-吲哚-3-乙胺，5-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，6，7-二甲基-1H-吲哚-3-乙胺，6-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，(8β)-N-環(huán)己基-1-異丙基-6-正丁基-麥角靈-8-甲酰胺，(8β)-N-環(huán)己基-N-乙基-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-甲酰胺，U.S.專利4,931,447所述的其它(8β)-1-烷基-6-(取代的)麥角靈，U.S.專利4,981,859所述(8β)-1-烷基-6-(取代的)麥角靈的環(huán)烷基酰胺，U.S.專利4,563,461所述化合物，U.S.專利4,902,691所述化合物，上述4個(gè)美國(guó)專利在此一并作為參考，1，2-二甲基-3-乙基-5-(二甲氨基)-吲哚，2-(二正丙氨基)-8-(異噻唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-乙氨基-8-(異噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(N-甲基-N-芐氨基)-8-(5-正丙基-1，2，3-噁二唑-4-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-二烯丙基氨基-8-(吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-二乙氨基-8-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二正丙氨基)-8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-芐基甲氨基-8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-芐基甲氨基-8-(苯并呋喃-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-二甲氨基-8-(1，3，5-三嗪-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-環(huán)丙基甲氨基)-8-(噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-乙氨基-8-(1，2，3-噁二唑-4-基)-硫代-1，2，3，4-四氫萘，2-正丁氨基-8-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(5-氯噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(2-氨基嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-6-(溴吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(苯并噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(苯并噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(吲哚-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，3-(二-正丙氨基)-5-(異噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，3-(二-正丙氨基)-5-(異噁唑-2-基)-苯并二氫吡喃，5-(異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氫吡喃，5-(3-甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氫吡喃，5-(4-甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氫吡喃，5-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氫吡喃，5-(3-甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氫吡喃，5-(4-甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氫吡喃，5-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氫吡喃，8-(4，5，6，7-四氫苯并[c]異噁唑-1-基)-2-(二甲氨基)四氫萘，等等。
用于調(diào)節(jié)5-HT2B受體的特別優(yōu)選化合物包括7-溴-8-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-異丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-氯-8-乙氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-氯-7-甲基-8-氟-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-二甲氨基-8-羥基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-硝基-8-丁基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7-環(huán)己基-8-羥基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，
6-[3-甲基-環(huán)己基]-8-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-芐基-8-氟-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-環(huán)己基甲基-8-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-羧基-8-溴-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-乙氧基-8-異丙基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二氯-4-萘甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二甲基-3，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7，8-二氟-2(N)-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二丁基-2(N)-環(huán)丙基甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二溴-2(N)-環(huán)己烯基甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，8-氯-2(N)-芐基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，8-氟-4-甲基-2(N)-環(huán)己基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-甲胺-8-氯-3-異丙基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-氯甲基-8-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7-甲氧基-1-萘基哌嗪，1-萘基哌嗪，7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，7-氟-1H-吲哚-3-乙胺，
7-甲氧基-1H-吲哚-3-乙胺，7-氯-1H-吲哚-3-乙胺，5-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺，1-H-苯并(G)吲哚-3-乙胺，6-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺，6-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-乙胺，6-甲基-1H-吲哚-3-乙胺，5-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，6，7-二甲基-1H-吲哚-3-乙胺，6-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，1，2-二甲基-3-乙基-5-(二甲氨基)-吲哚，2-(二-正丙氨基)-8-(異噻唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-乙氨基-8-(異噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(N-甲基-N-芐氨基)-8-(5-正丙基-1，2，3-噁二唑-4-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-二烯丙基氨基-8-(吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-二乙氨基-8-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-芐基甲氨基-8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-芐基甲氨基-8-(苯并呋喃-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-二甲氨基-8-(1，3，5-三嗪-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-環(huán)丙基甲氨基)-8-(噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-乙氨基-8-(1，2，3-噁二唑-4-基)-硫代-1，2，3，4-四氫萘，
2-正丁氨基-8-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(5-氯噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(2-氨基嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-6-(溴吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(苯并噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(苯并噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二-正丙氨基)-8-(吲哚-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，5-(異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氫吡喃，5-(3-甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氫吡喃，5-(4-甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氫吡喃，5-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氫吡喃，5-(3-甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氫吡喃，5-(4-甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氫吡喃，5-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氫吡喃，8-(4，5，6，7-四氫苯并[c]異噁唑-1-基)-2-(二甲氨基)四氫萘，及3-(二-正丙氨基)-5-(異噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘。
式IX優(yōu)選化合物具有下列結(jié)構(gòu) 其中R26，R27，R28，R29和Ya定義如上。
當(dāng)Q是氫時(shí)，優(yōu)選的式I化合物有以下結(jié)構(gòu) 其中R6選自C1-C4烷基，OR5′，氟，溴和氯；R5′是C1-C4烷基；和R1，R7和R8定義如上。
5-HT2B受體已經(jīng)在大鼠的各組織和器官中被鑒定，5-HT2B受體在大鼠中所處的主要區(qū)域是肺，子宮，膀胱，胃和結(jié)腸，而且，5-HT2B受體在人體的各組織和器官中也已被鑒定。人體中5-HT2B受體所處的主要區(qū)域是，(但不限于)大腦和血管。
根據(jù)受體的位置，被5-HT2B受體調(diào)節(jié)的生理學(xué)疾病包括失禁，膀胱機(jī)能障礙，功能性腸病，胃排空障礙，呼吸障礙包括哮喘，子宮機(jī)能障礙包括子宮內(nèi)膜異位，纖維變性和機(jī)能性疾病如(但不限于)引產(chǎn)，睡眠障礙，飲食疾病包括貪食和肥胖，肺結(jié)核，溫度調(diào)節(jié)疾病，性障礙，機(jī)能亢進(jìn)，過(guò)度的攻擊行為，酒精中毒，焦慮，強(qiáng)迫觀念與行為的疾病，抑郁，精神病，精神分裂和精神分裂樣的疾病，恐慌和Gilles de laTourette綜合征，Alzheimer′s疾病，和心血管疾病如血栓形成，高血壓，血管痙攣(外周的和/或中樞的)如中風(fēng)，心絞痛，及其它血管閉合癥。另外，偏頭疼也可以用刺激5-HT2B受體的本發(fā)明化合物治療，用5-HT2B受體治療的疾病的優(yōu)選實(shí)例包括心血管疾病，子宮機(jī)能障礙，睡眠障礙，產(chǎn)生幻覺的活動(dòng)，精神病，焦慮，抑郁，溫度調(diào)節(jié)疾病，飲食障礙，和高血壓。見Leonard，B.E.，國(guó)際臨床心理藥理學(xué)(InternationalClinical Psvchopharmacologv)，7，13-21(1992)。用5-HT2B拮抗劑治療腸功能障礙是特別優(yōu)選的。
用本發(fā)明的5-HT2B調(diào)節(jié)化合物治療的更具體的CNS疾病包括，但不限于(括號(hào)中的數(shù)字是DSM-III-R分類編碼)注意力缺乏機(jī)能亢進(jìn)疾病(314.01)，傳導(dǎo)障礙(312.20，312.00，312.90)，老年性發(fā)作Alzheimer型原發(fā)性退變性癡呆(290.30，290.20，290.21，290.00)，早老性發(fā)作Alzheimer型原發(fā)性退變性癡呆(290.11，290.12，290.13，290.10)，酒精脫癮性譫妄(291.00)，酒精幻覺癥(291.30)，與酒精中毒有關(guān)的酒精癡呆(291.20)，大麻妄想疾病(292.11)，可卡因中毒(305.60)，致幻劑心境障礙(292.84)，尼古丁脫癮性疾病(292.00)，苯環(huán)己哌啶或類似作用的芳環(huán)己胺中毒(305.90)，其它對(duì)精神起作用物質(zhì)的中毒(305.90)，譫妄(293.00)，癡呆(294.10)，器質(zhì)性妄想(293.81)，器質(zhì)性幻覺(293.82)，器質(zhì)性心境障礙(293.83)，器質(zhì)性焦慮(294.80)，器質(zhì)性人格障礙(310.10)，器質(zhì)性精神障礙(294.80)，緊張型精神分裂癥(295.21，295.22，295.23，295.24，295.25，295.20)，錯(cuò)亂型精神分裂癥(295.11，295.12，295.13，295.14，295.15，295.00)，妄想狂樣的精神分裂(295.31，295.32，295.33，295.34，295.35，295.00)，混合型精神分裂(295.91，295.92，295.93，295.94，295.95，295.00)殘余型精神分裂(295.61，295.62，295.63，295.64，295.65，295.60)，妄想(妄想樣的)病(297.10)，精神分裂樣的障礙(295.40)，情感性分裂癥(295.70)，誘發(fā)的精神病(297.30)，混合型既有狂躁發(fā)作又有抑郁發(fā)作的情感性精神病(296.61，296.62，296.63，296.64，296.65，296.66，296.60)，患躁狂的既有狂躁發(fā)作又有抑郁發(fā)作的情感性精神病(296.41，296.42，296.43，296.44，296.45，296.46，296.40)，抑郁型的既有狂躁發(fā)作又有抑郁發(fā)作的情感性精神病(296.51，296.52，296.53，296.54，296.55，296.56，296.50)，單純發(fā)作的大抑郁癥(296.21，296.22，296.23，296.24，296.25，296.26，296.20)，復(fù)發(fā)的大抑郁癥(296.31，296.32，296.33，296.34，296.35，296.36，296.30)，強(qiáng)迫觀念與行為的障礙(300.30)，創(chuàng)傷后的緊張障礙(309.89)，擴(kuò)散的焦慮癥(300.02)，疑病(300.07)，軀體化疾病(300.81)，男性勃起障礙(302.72)，間歇的爆發(fā)癥(312.34)，沖動(dòng)控制癥(312.39)，類妄想癥(301.00)，精神分裂癥(301.20)，類精神分裂癥(301.22)，反社會(huì)癥(301.70)和不明原因疾病(301.83)。精神病的診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(Diagnostic andStatistical Manualof Mental Disorders)，3rd.Ed，Revised(1980)，美國(guó)精神病學(xué)聯(lián)合會(huì)命名和統(tǒng)計(jì)特別工作組。
因此，本發(fā)明還提供了治療和預(yù)防上述名稱的疾病的方法。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以認(rèn)為，精神病或精神病樣的疾病是以幻覺，妄想，或行為異常為特征的，患者在進(jìn)行檢查時(shí)有明顯的損傷。因此具有抗精神病活性的藥物能夠用于治療各種重要的精神病。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“腸功能障礙”是指功能性胃腸疾病，表現(xiàn)為(1)腹痛和/或(2)擾亂排糞綜合征(緊急，滲出，未完全排泄的感覺，改變的糞便形狀[稠度]和改變的大便次數(shù)/時(shí)間)和/或(3)腫脹(膨脹)。術(shù)語(yǔ)“腸功能障礙”包括(但不限于)過(guò)敏性大腸綜合征，腸胃運(yùn)動(dòng)過(guò)度，ichlasia，高滲的低位食管擴(kuò)約肌，胃竇電活動(dòng)亢進(jìn)，便秘，與過(guò)敏性大腸綜合征有關(guān)的腸胃運(yùn)動(dòng)過(guò)度。
腸功能障礙的特征是不正常的腸胃功能，但察覺不到組織畸型，不正常的腸胃功能包括腹瀉，便秘，無(wú)霉菌腸胃病，乙狀結(jié)腸過(guò)程中疼痛或不適。這種疾病受心理學(xué)因素和緊張生活狀態(tài)的影響。
腸功能障礙，過(guò)敏性大腸綜合征(IBS)是一種最常見的胃腸病，20-50％的臨床胃腸病患者患有IBS，其它表面看來(lái)健康人群中約有14％患有IBS綜合征，IBS綜合征是一種復(fù)雜的疾病，部分原因是因?yàn)樗皇遣?，但它是由許多類似表現(xiàn)的疾病組合的一種綜合征。
腸功能障礙目前的治療方法限于治療小部分患者的藥物，例如，抗膽堿藥能減少痙攣狀態(tài)，因此可以緩解某些腹痛，組胺H2受體拮抗劑能抑制胃酸分泌，可以緩解某些消化不良綜合征，目前還沒(méi)有能緩解大部分功能性腸綜合征的藥物。
術(shù)語(yǔ)“腸功能障礙”包括過(guò)敏性大腸綜合征，ichlasia，高滲的低位食管擴(kuò)約肌，胃竇電活動(dòng)亢進(jìn)，與過(guò)敏性大腸綜合征有關(guān)的腸胃運(yùn)動(dòng)過(guò)度和便秘。
本文所述化合物能和各種無(wú)機(jī)酸及有機(jī)酸形成酸加成鹽?？梢允褂玫牡湫偷乃岚蛩幔}酸，氫溴酸，磷酸，連二磷酸，氫碘酸，氨基磺酸，檸檬酸，乙酸，馬來(lái)酸，蘋果酸，琥珀酸，酒石酸，肉桂酸，苯甲酸，抗壞血酸，扁桃酸，對(duì)甲苯磺酸，苯磺酸， 甲磺酸，三氟乙酸，馬尿酸等。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽對(duì)于治療與5-HT2B受體有關(guān)的疾病是特別優(yōu)選的。
某些化合物優(yōu)選用于治療與調(diào)節(jié)5-HT2B受體有關(guān)的疾病。下述本發(fā)明的實(shí)施方案和以表格形式所列的化合物特性可以獨(dú)立地結(jié)合產(chǎn)生許多優(yōu)選的化合物及本發(fā)明的實(shí)施方案。以下所列的本發(fā)明的實(shí)施方案決不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
A)R1是氫；B)R2是氫或甲基；C)R3是氫或甲基；D)R4是C5-C8環(huán)烯基或取代的C5-C8環(huán)烯基，雙環(huán)或取代的雙環(huán)基，其中的取代基選自氫，C1-C6烷基，NO2，鹵素，鹵代(C1-C6烷基)，C2-C6鏈烯基，COR5，(C1-C6烷基)m氨基，-SR5，及OR5；E)A是式III的基團(tuán)；F)A是式IV的基團(tuán)，其中R6和R7是C1-C6烷基或鹵素，R8是氫，C1-C5烷基，鹵素，C5-C8環(huán)烷基，苯基或取代的苯基；G)和5-HT2B受體作用的化合物是5-HT2B受體拮抗劑；H)和5-HT2B受體作用的化合物是5-HT2B受體局部興奮劑；I)R4是取代的C5-C8環(huán)烯基；其中的取代基選自氫，NO2，鹵素，(C1-C6烷基)m氨基和OR5；J)A是式IV的基團(tuán)，其中R6是氫，R7和R8獨(dú)立地選自鹵素和C1-C4烷基；
K)R4是萘基或取代的萘基，其中的萘基取代基選自(C1-C6烷基)m氨基和OR5；L)Ya是CH2，R26和R27每個(gè)是C2-C3烷基；R28和R29每個(gè)是氫；M)式I，II，III，IV和V化合物；N)式II，III和VIII化合物；O)式VI，VIII，IX，XI和XII化合物；P)式X化合物；Q)其中R6是甲基，R2是甲基及R4是取代的烯基的化合物，其中鏈烯基是苯基并且有兩個(gè)是甲氧基的取代基；R)5-HT2B調(diào)節(jié)的疾病是腸功能障礙；S)腸功能障礙是過(guò)敏性大腸綜合征；T)5-HT2B調(diào)節(jié)的疾病是精神??；U)5-HT2B選擇性化合物對(duì)5-HT2B受體比對(duì)5-HT2A受體有更大的親和性；V)5-HT2B選擇性化合物對(duì)5-HT2B受體比對(duì)5-HT2C受體有更大的親和性；W)5-HT2B調(diào)節(jié)的疾病選自尿失禁，膀胱機(jī)能障礙，子宮機(jī)能障礙，心血管疾病和呼吸疾?。籜)化合物以單位劑量形式給藥；Y)制造的藥品的標(biāo)簽上應(yīng)說(shuō)明化合物用于治療尿失禁，膀胱機(jī)能障礙，子宮機(jī)能障礙，心血管疾病和呼吸疾病及腸功能障礙；Z)藥物制劑含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和5-HT2B受體調(diào)節(jié)化合物；Z1)其中R4是芳基的化合物；Z2)其中R4是芳香雙環(huán)的化合物；Z3)式VII化合物；式II的某些化合物用于調(diào)節(jié)5-HT2B受體。本發(fā)明范圍內(nèi)的某些式1I化合物對(duì)于這種用途是優(yōu)選的。下述本發(fā)明的實(shí)施方案和以表格形式所列的化合物特性可以分別地組合產(chǎn)生許多優(yōu)選的化合物和本發(fā)明的實(shí)施方案。以下所列的本發(fā)明的實(shí)施方案決不是意欲限制本發(fā)明的范圍。
A)R9和R10每個(gè)是氫；
B)R11是C1-C3烷基；C)R11是氯，氟或溴；D)R11是-OCH3E)R6是C1-C4烷基；F)R6是甲基；G)用一個(gè)或多個(gè)式I和/或II化合物結(jié)合5-HT2B受體的方法；H)用一個(gè)或多個(gè)式I和/或II化合物治療腸功能障礙的方法；I)用一個(gè)或多個(gè)式I和/或II化合物刺激5-HT2B受體治療尿失禁，膀胱機(jī)能障礙，子宮機(jī)能障礙，心血管疾病和呼吸疾病的方法；J)用一個(gè)或多個(gè)式I和/或II化合物治療過(guò)敏性大腸綜合征的方法；K)含式I和/或II化合物和一個(gè)或多個(gè)藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑；本發(fā)明的化合物用于調(diào)節(jié)或阻斷5-HT2B受體。某些式XI和XII化合物對(duì)于這種用途是優(yōu)選的。下述本發(fā)明的實(shí)施方案和以表格形式所列的化合物特性可以分別地選擇或結(jié)合使用以得到本發(fā)明的許多優(yōu)選的化合物和實(shí)施方案。以下所列的本發(fā)明的實(shí)施方案決不意味著以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
A)R1是氫；B)R2是氫或甲基；C)R3是氫或甲基；D)R4是C5-C8環(huán)烯基或取代的C5-C8環(huán)烯基，其中的取代基選自氫，C1-C6烷基，NO2，鹵素，鹵代(C1-C6烷基)，C2-C6鏈烯基，COR5，(C1-C6烷基)m氨基，-SR5，及OR5；E)A是式III的基團(tuán)；F)A是式IV的基團(tuán)，其中R6和R7是C1-C6烷基或鹵素；R8是氫，C1-C5烷基，鹵素，C5-C8環(huán)烷基，苯基或取代的苯基；G)R2是氫；H)R3是氫或甲基；I)R4是取代的C5-C8環(huán)烯基，其中的取代基選自氫，NO2，鹵素，(C1-C6烷基)m氨基，或OR5；J)A是式IV的基團(tuán)，其中R6是氫，R7和R8獨(dú)立地選自鹵素和C1-C4烷基；
K)Q′是(CHR2)R4；L)R30和R31結(jié)合形成3-6元碳環(huán)；M)R30和R31結(jié)合形成3-5元碳環(huán)；N)R30和R31每個(gè)是甲基O)R4是萘基；P)R4是任意取代的雙環(huán)烴系，有7-12個(gè)碳原子和0，1，2或5個(gè)雙鍵；Q)R4是6-10個(gè)碳原子的未取代的雙環(huán)系；R)Q′是雙環(huán)或取代的雙環(huán)；S)R34是 T)R34是任意取代的雙環(huán)取代基；U)R9和R10各是氫；V)R9選自C1-C6烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；W)R4是芳基；X)R34是螺雙環(huán)或取代的螺雙環(huán)；Y)Q′是氫；更優(yōu)選的是有下列特征的各類A-C，E或F，I，L，N，P，R和W；最優(yōu)選的是有下列特征的各類A，G-J，M和Q；用于選擇性5-HT2B配位體的優(yōu)選化合物是有下列特征的各類A-D，E或J，M和O；用于選擇性5-HT2B配位體的最優(yōu)選化合物是有下列特征的各類A，G-J，M和O；式XI和XII化合物特別用于調(diào)節(jié)5-HT2B受體。本發(fā)明在此范圍內(nèi)的某些化合物對(duì)于這種用途是優(yōu)選的。下述本發(fā)明的實(shí)施方案和以表格形式所列的化合物特性可以分別地選擇或結(jié)合使用以得到本發(fā)明的許多優(yōu)選的化合物和實(shí)施方案。以下所列的本發(fā)明的實(shí)施方案決不意味著以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
A)R9和R10每個(gè)是氫；B)R11是C1-C3烷基；C)R11是氯，氟或溴D)R11是-OCH3；E)R30和R31結(jié)合形成3-8元碳環(huán)；F)R30和R31結(jié)合形成3-6元碳環(huán)；G)上述優(yōu)選性質(zhì)的化合物如上述；H)用一個(gè)或多個(gè)式XI和/或XII化合物結(jié)合5-HT2B受體的方法；I)用一個(gè)或多個(gè)式XI和/或XII化合物治療腸功能障礙的方法；I)用一個(gè)或多個(gè)式XI和/或XII化合物調(diào)節(jié)5-HT2B受體以治療腸功能障礙的方法；J)用一個(gè)或多個(gè)式XI和/或XII化合物治療過(guò)敏性大腸綜合征的方法；K)含XI和/或XII化合物和一個(gè)或多個(gè)藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。
式XI化合物的實(shí)例包括但不限于10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，8-氯-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，6-(2，4-二甲氧基芐基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，7-氟-6-(2，4-二甲氧基芐基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，8-甲氧基-6-(2，4-二甲氧基芐基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，7-硝基-6-(3，4-二甲氧基芐基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，5-(2，4-二甲氧基芐基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，7-溴-5-(2，4-二甲氧基芐基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，
6-乙氧基-5-(3，4-二甲氧基芐基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，7-硝基-6-(3，4-二甲氧基芐基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，7-(3，4-二甲氧基芐基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉7-硝基-6-(3，4-二乙氧基芐基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，6-甲基-8-溴-1-[(3，4-二甲氧苯基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-C]喹啉，7-(1，1-二甲基乙基)-5-(1-萘基-1-乙基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，10c-八氫-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物，7-甲氧基-1-(2-甲氨基萘基)-1-乙基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，1 0c-八氫-環(huán)戊二烯并[a]吡啶并[3，4-b]吲哚，(Z)2-丁烯二酸酯，6-(1，1-二甲基乙基)-1-(1-(3-二乙氨基萘基)-1-乙基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，10c-八氫-環(huán)戊二烯并[a]吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物和，6-甲基-5-[(4-甲氨基萘基)甲基]-1，2，3，4，4a，5，6，7，10c-八氫-環(huán)戊二烯并[a]吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物。
式XII化合物的實(shí)例包括但不限于3-(2-氨基-環(huán)戊基)-6，7-二甲基吲哚，3-(2-氨基-環(huán)戊基)-5-甲基-7-溴吲哚，3-(2-氨基-環(huán)戊基)-6-甲基-7-氯吲哚，3-(2-氨基-環(huán)戊基)-6-溴-7-甲基吲哚，3-(2-氨基-環(huán)戊基)-苯并(G)吲哚，3-(2-氨基-環(huán)己基)-5-甲基-7-氯吲哚，3-(2-氨基-環(huán)己基)-7-氯吲哚，3-(2-氨基-環(huán)丙基)-7-甲氧基吲哚，3-(2-氨基-環(huán)庚基)-7-氟吲哚，3-(2-氨基-環(huán)己基)-7-溴吲哚，3-(2-氨基-環(huán)丙基)-6-甲基-7-溴吲哚，
3-(2-氨基-環(huán)戊基)-5-氟-7-甲氧基吲哚，3-(2-氨基-環(huán)戊基)-5-硝基-7-氯吲哚，3-(2-氨基-環(huán)辛基)-2-乙基-7-氟吲哚，和3-(2-氨基-環(huán)庚基)-2-甲基-7-氟吲哚。
用于阻斷5-HT2B受體的化合物包括外消旋混合物及基本上純的式I到式XII的立體異構(gòu)體。本文使用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體”和有機(jī)化學(xué)中通常使用的一樣，是指可以旋轉(zhuǎn)偏振平面的化合物，因之，“-對(duì)映體”將偏振平面向左旋轉(zhuǎn)，稱為式I-XII的左旋化合物。一常規(guī)的公知拆分技術(shù)可以將+和-對(duì)映體分離。描述該方法的特別有用的參考書是Jacques等人，對(duì)映體、外消旋體和拆分方法(John Wiley and Sons1981)，適當(dāng)?shù)牟鸱址椒òㄖ苯又亟Y(jié)晶，分離及用光學(xué)活性溶劑重結(jié)晶(Heterocvcles，Chrisey，L.A.，267，30，1990)。優(yōu)選的拆分方法是用光學(xué)活性酸重結(jié)晶或手性合成，如實(shí)施例46中使用的方法(A.I.Meyers.Loewe，M.F.et al，Tetrahedron Letters，3291，26，1985Meyers，A.I.et al.，美國(guó)化學(xué)會(huì)志，4778，110，1988)。優(yōu)選的光學(xué)活性酸包括樟腦磺酸和酒石酸衍生物。
本發(fā)明包括“R”和“S”兩種構(gòu)型，本文使用的術(shù)語(yǔ)“R”和“S”如有機(jī)化學(xué)中通常使用的一樣，是指手性中心的特定構(gòu)型，見R.t.Morrison and R.N.Boyd，有機(jī)化學(xué)，pp138-139(4th Ed.Allvn&Bacon，Inc.，Boston)和Orchin，et al.有機(jī)化學(xué)匯編(The Voeabularvof Organic Chemistry)，p.126，(John Wiley and Sons，Inc.)。
例如，本發(fā)明包括但不限于下述化合物的用途(-)-(S)-7-甲基-8-溴-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(-)-(S)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(-)-(S)-5-氟-6-甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；和(-)-(S)--6-甲基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；本發(fā)明還包括，但不限于下述化合物的用途(+)-(S)-7-甲基-8-溴-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；
(+)-(S)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(+)-(S)-5-氟-6-甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(-)-(R)-7-甲基-8-溴-1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(-)-(R)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(-)-(R)-5-氟-6-甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(-)-(R)-6-甲基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]--9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(+)-(R)-7-甲基-8-溴-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(+)-(R)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；(+)-(R)-5-氟-6-甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚；和(-)-(S)-6-甲基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]--9H-吡啶并[3，4-b]吲哚。
用于和5-HT2B受體作用的化合物是已知能和適當(dāng)?shù)娜軇┬纬伤衔锛叭軇┗锏?，制備溶劑化物的?yōu)選溶劑包括水，醇，四氫呋喃，DMF和DMSO，優(yōu)選的醇是甲醇和乙醇，其它適當(dāng)?shù)娜軇┛梢愿鶕?jù)溶劑分子的大小選擇，小的溶劑分子對(duì)于形成相應(yīng)的溶劑化物是優(yōu)選的，溶劑化物或水合物一般是在重結(jié)晶過(guò)程或在形成鹽的過(guò)程中形成，關(guān)于溶劑化物的一本有用的參考書是Sykes，Peter，有機(jī)化學(xué)機(jī)理指南(A Guidebook to Mechanism in Organic Chemitry)，6，56，(1986，John Wiley&Sons，New York)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”包括水合物如一水合物和二水合物。
用于和5-HT2B受體作用的某些化合物是現(xiàn)有技術(shù)已知的或是通過(guò)常規(guī)合成方法容易得到的。例如，式III化合物能使用Semonsky et al在U.K.No.81 6,273(July 8，1959)，U.S.P.No 2,736,728和2,774,763中教導(dǎo)的方法制備，這些美國(guó)專利在本文中作為參考。式IV化合物能用U.S.P.No 4,981,859和4,931,447中所述的方法制備，本文作為參考。式V化合物的制備方法記載于U.S.P.No4,902,691中，本文作為參考。式VI化合物的制備方法記載于U.S.P.No 4,563,461中，本文作為參考。式VII化合物的制備方法記載于J.Med.Chem.，361104-1107(Forbes，I.T.，1993)。式VIII化合物是現(xiàn)有技術(shù)已知的并且可以買到，或者可以按照已知方法制備。技術(shù)人員可以在公開的歐洲專利申請(qǐng)中得到制備式IX化合物的方法，該歐洲專利公開號(hào)是0498590 A1(August 12，1992；Bulliten 92/33)，并且美國(guó)技術(shù)人員能迅速得到英語(yǔ)文本。式X化合物是公知的并可用公知方法制備。
本發(fā)明的化合物能以現(xiàn)有技術(shù)中本專業(yè)能理解的化學(xué)方法制備，但是制備本發(fā)明式I化合物最優(yōu)選的方法是使用下述反應(yīng)流程V的方法；制備式II化合物最優(yōu)選的方法是使用下述反應(yīng)流程II中所述的一般方法，其中R9，R12和/或R10不是氫的式II化合物是使用可接受的化學(xué)方法如將相應(yīng)的色胺還原烷基化或直接烷基化來(lái)制備。
其中Q是氫的式I化合物可以使式(i)的乙醛化合物和式(h)的胺反應(yīng)制備，該P(yáng)ictet-Spengler類型的反應(yīng)一般應(yīng)用，產(chǎn)率理想，可以得到穩(wěn)定的中間體，而且反應(yīng)產(chǎn)物一般可以所需鹽的形式直接分離出來(lái)。
作為本發(fā)明化合物原料的式(a)化合物可從專業(yè)商店買到，或者使用公知的化學(xué)方法制備；作為本發(fā)明化合物原料的式(b)化合物可按照反應(yīng)流程I制備，R4基團(tuán)定義如上。
下面更詳細(xì)地討論本發(fā)明化合物的制備方法。
反應(yīng)流程I 根據(jù)所需產(chǎn)物，反應(yīng)流程I中的化合物(a)可以是取代的或未取代的，對(duì)于制備氮雜內(nèi)酯必須的大多數(shù)式(a)化合物原料是可以買到的，其它取代的式(a)化合物可以用普通的化學(xué)方法制備，見Furniss，B.S.etal.，沃格爾有機(jī)化學(xué)教科書(Vogel′s Textbook of Practical OrganicChemistry)(John Wiley New York，N.Y.1989)特別見989-993頁(yè)。
通常反應(yīng)流程I由制備化合物(a)，乙?；拾彼幔宜徕c的乙酸酐溶液開始，反應(yīng)通常于約90℃-約110℃加熱2-15小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至約室溫，于惰性氣氛中攪拌約0-10小時(shí)，反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)R4的取代程度和反應(yīng)完成程度變化。
反應(yīng)完成后將混合物于攪拌下倒入冰中，氮雜內(nèi)酯(b)可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的分離技術(shù)如過(guò)濾被分離，于減壓下干燥。
反應(yīng)流程II中化合物(d)用作制備式I化合物的原料，這些化合物可以買到，或者可以使用公知適用于色胺的Fischer吲哚合成法制備，F(xiàn)ischer合成法如反應(yīng)流程II，“A”定義如上。
反應(yīng)流程II 反應(yīng)流程II中使用的氯代丁醛化合物可以通過(guò)氯代丁酰氯的加氫來(lái)制備，加氫反應(yīng)可以使用催化劑如Pd/C，其它鹵代丁醛化合物也可以用于反應(yīng)流程II。反應(yīng)流程II中的原料化合物(c)可以買到或用公知的方法制備，如March，J.，高級(jí)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理及結(jié)構(gòu)(AdvancedOrganic Chemistry Reactions，Mechanisms，andStructure，)3rd(JohnWiley&Sons，New York，1985)所述，特別見1163頁(yè)。
Fischer合成通常從將適當(dāng)?shù)娘柡蛪A如碳酸鈉加到攪拌著的肼鹽的有機(jī)溶劑如氯仿懸浮液開始，肼的鹽酸鹽是特別優(yōu)選的肼鹽，所需的肼分離堿用有機(jī)相萃取，將油狀物放入醇和水溶液中并用適當(dāng)?shù)膲A如乙酸鈉處理。加入鹵代丁醛，試管用惰性氣體如氮?dú)鉀_洗，將所得混合物放于加熱至約90-110℃的油浴中，加熱混合物約17-19小時(shí)，將混合物冷至室溫，于減壓下濃縮，殘留物在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)相和堿液之間如氯仿/甲醇和碳酸鈉水溶液之間分配，濃縮有機(jī)相，得到化合物(d)用標(biāo)準(zhǔn)方法如快速色譜法提純。用色譜法時(shí)，將含有產(chǎn)物的餾分合并并濃縮。將油狀物溶于適當(dāng)溶劑如含大約1％乙醇的乙醚中，優(yōu)選醇為甲醇。將化合物用干燥的酸性氣體如干氫氯酸氣處理，得到所需化合物(d)的相應(yīng)的酸加成鹽。
制備式I化合物的一個(gè)方法是用Pictet-Spengler反應(yīng)，如反應(yīng)流程III所示，取代基定義如上。
反應(yīng)流程III 通常，反應(yīng)流程III是使化合物(e)和選擇的醛在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖蓟蚣状贾羞M(jìn)行，根據(jù)所需的產(chǎn)物反應(yīng)約1-50小時(shí)，必要時(shí)可以回流。沉淀出的反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)通常的分離方法如過(guò)濾收集，并用重結(jié)晶提純。假如需要得到有R1取代基的化合物，再進(jìn)行還原烷基化反應(yīng)，還原烷基化如反應(yīng)流程IV所示。
反應(yīng)流程IV 質(zhì)子酸和醛溶液通常加入到化合物(f)的水溶中，最優(yōu)選的質(zhì)子酸是甲酸，最優(yōu)選的醛是甲醛。技術(shù)人員能夠容易地選擇其它適當(dāng)?shù)脑噭┮允惯€原烷基化反應(yīng)順利進(jìn)行，將所得溶液回流約4-80小時(shí)，回流后用適當(dāng)?shù)膲A如碳酸鉀將溶液制成堿性。所需產(chǎn)物用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)相如氯仿萃取，將產(chǎn)物干燥，濃縮，用已知方法如快速色譜法提純。
制備其中R2是氫的式I化合物的優(yōu)選方法是用如上所述的改進(jìn)的Pictet-Spengler反應(yīng)，如反應(yīng)流程V所示，取代基定義如上。
反應(yīng)流程V 化合物(h)和化合物(i)在適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子酸水溶液中接觸，當(dāng)需要1-位上是氫的化合物時(shí)，可以用水合乙醛酸代替(i)，該步反應(yīng)可以在惰性條件下完成。化合物(h)和化合物(i)可以在大氣或惰性氣氛下回流約20-30小時(shí)，優(yōu)選的質(zhì)子酸包括硫酸和鹽酸，最優(yōu)選的酸溶液是1NHCl。假如不能有效地直接分離的話，可將反應(yīng)混合物用適當(dāng)?shù)膲A如碳酸鉀中和，隨后用有機(jī)相如氯仿萃取，除去溶劑后通過(guò)色譜分離如硅膠色譜法或其它柱分離技術(shù)分離產(chǎn)品。一般是以酸加成鹽的形式分離出產(chǎn)物，合適的鹽形式如上所述。
如上述，本發(fā)明的化合物能以可拆分的對(duì)映體存在，單一的(-)對(duì)映體可以通過(guò)如下述反應(yīng)流程VI所示的A.I.Meyers的化學(xué)拆分法制備。(+)對(duì)映體使用公知的拆分技術(shù)制備，所有的取代基定義如上。
反應(yīng)流程VI 在反應(yīng)流程VI中，CSA代表樟腦磺酸，butylformadine(1)用已知方法由纈氨酸制備，也可用其它Formadine化合物。在步驟1中，化合物(k)和butylformadine(1)的溶液回流約70-80小時(shí)，回流反應(yīng)產(chǎn)物用標(biāo)準(zhǔn)分離方法提純?nèi)缈焖偕V法，分離出的油狀物不用進(jìn)一步提純即可使用。
將步驟1制備的化合物(m)加入到氫化鉀(KH)的四氫呋喃(THF)懸浮液中，再往溶液中加入四甲基乙二胺(TMEDA)和氯甲甲醚(MOMCl)，如步驟2所示。攪拌混合物約1小時(shí)，混合物用水處理，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如乙醚和水之間分配，用有機(jī)相萃取，碳酸鉀干燥，并濃縮，所得油狀物不用進(jìn)一步提純可用于下一步反應(yīng)。
在步驟3中，將正丁鋰慢慢滴加到攪拌著的冷卻的(約-76至-80℃)formadine的無(wú)水THF溶液中，攪拌約1小時(shí)，加入無(wú)水THF中的含氯化合物，于降溫下再將溶液攪拌約4-5小時(shí)，混合物冷至室溫約4-14小時(shí)，加入濕的THF，濃縮溶液，殘留物溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如氯仿中，用水洗滌，有機(jī)相用合適的干燥劑如碳酸鈉干燥，濃縮后進(jìn)行所需產(chǎn)品的純化，產(chǎn)物用快速色譜法分離并濃縮，所得油狀物不用進(jìn)一步提純可用于下一步反應(yīng)。
步驟4表示的脫保護(hù)反應(yīng)在降低的溫度下開始(約0℃)，水，乙酸和水合肼被加入到化合物(o)中，反應(yīng)溫度降低到約-10至-20℃約60-120小時(shí)，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭饪s，產(chǎn)物溶于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如氯仿中，用水洗滌有機(jī)相，用合適的干燥劑如碳酸鈉干燥，濃縮成粘稠的油狀物，將其溶于適當(dāng)溶劑如乙醚中，用合適的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸處理，得到所需的酸加成鹽，分離出該鹽并用普通的化學(xué)方法提純。
假如所需產(chǎn)物在R3位置上有烷基，可用使用反應(yīng)流程VII表示的反應(yīng)。
反應(yīng)流程VII 在流程VII中，合適的飽和堿溶液如碳酸鈉加入到化合物(q)中，所需化合物(q)的鹽可以用上述流程II的方法制備，混合物于室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)，分層后水層用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如氯仿萃取，有機(jī)相用適當(dāng)?shù)母稍飫┤缌蛩徕c干燥，濃縮，殘留物溶于適當(dāng)?shù)娜軇┤缂妆街?，用鄰苯二甲酸酐處理，將溶液回?2-20小時(shí)同時(shí)共沸干燥，將溶液冷卻，濃縮，重結(jié)晶得到化合物(r)。
在下一步驟中，化合物(r)和THF混合，合適的堿如氫化鉀于無(wú)水THF中的冷卻的(約0℃)懸浮液被慢慢加入到化合物(r)的溶液中，加入堿以后將混合物攪拌約1小時(shí)，加入四甲基乙二胺(TMEDA)，再加入烷基鹵如甲基碘，(MeI)，1小時(shí)后加入水停止反應(yīng)，用合適的有機(jī)溶劑如乙醚萃取，用適當(dāng)?shù)母稍飫┤缌蛩徭V干燥有機(jī)相并濃縮。
濃縮的化合物(s)的溶液可以直接用于下一步反應(yīng)，將其和適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状冀佑|，用肼處理，將混合物回流約2小時(shí)，冷卻至室溫，用濃酸如HCl處理，混合物再用醇處理并回流12-20小時(shí)，優(yōu)選的醇包括甲醇，乙醇，丁醇，冷卻至室溫后，混合物在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)相和水相之間分配，一種合適的配合是氯仿和濃碳酸鈉溶液，可以進(jìn)一步萃取水相，合并有機(jī)相，干燥，濃縮，產(chǎn)物用快速色譜法提純，濃縮，轉(zhuǎn)化成所需的鹽，所得化合物(t)可用于流程III或V，以生產(chǎn)所需的式I化合物。
式XI和式XII化合物可以用上述方法制備，但制備化合物式XI和XII的優(yōu)選方法用反應(yīng)流程VIII說(shuō)明。
反應(yīng)流程VIII 其中R32獨(dú)立地選自C1-C6烷基，A和Q′定義如上。另外，實(shí)施例108的化合物可以如下述流程所示制備 同樣實(shí)施例109的化合物可以如下述流程所示制備 以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明某些式I，II，XI和XII化合物的制備，實(shí)施例僅用于說(shuō)明，不是對(duì)于本發(fā)明范圍的限制。
柱色譜法使用標(biāo)準(zhǔn)快速色譜技術(shù)，快速色譜技術(shù)的公知的參考是Still W.C.Kahn and Mitra，J.Org Chem.1978，43，2932.含產(chǎn)物的級(jí)份通常在減壓下蒸發(fā)得到產(chǎn)物。
旋光測(cè)定使用甲醇，吡啶或其它溶劑得到。
個(gè)別化合物的鹽酸鹽通過(guò)將其分離堿加入到含醇如甲醇的乙醚中或其它適當(dāng)?shù)娜軇┗旌衔镏兄苽洌贿厰嚢柙撁训娜芤?，一邊滴加乙醚中的HCl溶液，直到溶液變?yōu)樗嵝?，另外，醚溶液也可以用干的HCl氣處理。
個(gè)別化合物的馬來(lái)酸鹽通過(guò)將分離堿放入乙酸乙酯中或其它適當(dāng)?shù)娜軇┲胁⒂民R來(lái)酸處理，過(guò)濾形成的沉淀，干燥，得到分離堿的相應(yīng)的鹽酸鹽或馬來(lái)酸鹽。
式I-VI化合物和式VIII-XII化合物對(duì)于治療哺乳動(dòng)物的與不正常的或機(jī)能障礙的5-HT2B受體刺激有關(guān)疾病是更優(yōu)選的。另外，式I-VI化合物和式VIII-XII化合物對(duì)于阻斷哺乳動(dòng)物體內(nèi)或體外的5-HT2B受體是更優(yōu)選的。同時(shí)，式I-VI化合物和式VIII-XII化合物用于制備藥品是更優(yōu)選的。 4.HClaX″＝5-Me aX″＝5-Me n30＝3(90) aX″＝5-Me n30＝4 R，R′＝H(95)bX″＝7-Cl bX″＝7-Cl n30＝3(91) bX″＝7-Cl n30＝4 R，R′＝H(96)cX″＝5，7-diMe cX″＝5，7-Me2n30＝3 cX″＝5-Me n30＝3 R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(97)dX″＝5-Me n30＝4(92) dX″＝7-Cl n30＝3 R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(98)eX″＝7-Cl n30＝4(93) eX″＝5，7-Me2n30＝3 R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(99)fX″＝5，7-Me2n30＝4(94) fX″＝5-Me n30＝4 R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(100)gX″＝5-Me n30＝5 gX″＝7-Cl n30＝4 R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(101)hX″＝5，7-Me2n30＝4 R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(102)iX″＝5-Me n30＝5 R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(103)jX″＝5-Me n30＝3 R＝1-萘基，R′＝H(104)kX″＝5-Me n30＝4 R＝1 萘基，R′＝H(105)lX″＝5，7-Me2n30＝4 R＝1-萘基，R′＝H(106)mX″＝5-Me n30＝4 R，R′＝H (107) 適當(dāng)時(shí)實(shí)施例90-109中的乙醚從預(yù)先使用的二苯甲酮羰游基鈉中蒸出，所有反應(yīng)在氬的正壓下進(jìn)行，1-NMR和13C-NMR數(shù)據(jù)用BrukerAC-200P(200MHz)記錄，紅外光譜數(shù)據(jù)用Nicolet510 P-FT(膜和KBr)得到，熔點(diǎn)用Buchi熔點(diǎn)儀測(cè)定，未經(jīng)校正，分析TLC使用涂F254硅膠60(UV，254nm和碘)的Merck TLC玻璃板操作，色譜分離用230-400目硅膠(Merck)，N-BOC-aziridines(2a-d)從相應(yīng)的烯烴按照標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
制備例14-氯丁醛的制備 4-氯丁酰氯(300g，2.13mol)溶于無(wú)水THF(3L)中，往該溶液中加入2，6-二甲基吡啶(252ml)，隨后加入5％Pd/C(30g)，混合物放入Parr氫化器中于60psi氫壓下振蕩6小時(shí)，混合物用氮?dú)鉀_洗，過(guò)濾，用THF(500ml)洗滌催化劑，室溫減壓下濃縮，蒸餾后得到4-氯丁醛(148.3g)，為無(wú)色液體。
實(shí)施例18-甲基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制備 3，4-二甲氧基苯甲醛(24.5g，0.15mol)，N-乙?；拾彼?17.4g，0.15mol)和乙酸鈉(12.1g，0.15mol)在乙酸酐(135ml)中的溶液加熱至100℃12小時(shí)，反應(yīng)混合物冷至室溫，攪拌下倒入冰(300ml)中，過(guò)濾分離產(chǎn)物，用水(3×50ml)和乙醚(3×50ml)洗滌，減壓下干燥得產(chǎn)物(16.3g) 上述制備的氮雜內(nèi)酯(1.35g，5.46mmol)和7-甲基色胺鹽酸化物(1.15g，5.46mmol)在1N HCl(50ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和，用氯仿萃取，減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠色譜法提純(乙酸乙酯/0.2％氫氧化銨洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分，減壓濃縮，殘留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理，過(guò)濾產(chǎn)物，以馬來(lái)酸鹽(730mg)分離出來(lái)(mp＝168℃，分解)。
元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 66.36 66，15H6.24 6.28N6.19 5.79實(shí)施例28-溴-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備往攪拌著的2-溴苯肼鹽酸鹽(25.8g，115mmol)在氯仿(500ml)中的懸浮液中加入飽和碳酸鈉溶液(500ml)，混合物攪拌30分鐘，用氯仿(2×200ml)萃取，濃縮合并的有機(jī)相，得到黃色油狀的肼分離堿，將該油狀物溶于甲醇(100ml)中，慢慢用4-氯丁醛(12.3g，115mmol)處理。將混合物放入封管中，用氮?dú)鉀_洗10分鐘，封好試管于油浴中預(yù)熱至95℃，繼續(xù)加熱18小時(shí)，所得暗色溶液冷至室溫，并減壓濃縮，殘留物在氯仿/甲醇(75/25體積比)和碳酸鈉水溶液之間分配，濃縮有機(jī)相，用硅膠快速色譜提純粗的吲哚乙醇胺，(0-25％甲醇于氯仿中的溶液作梯度洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并濃縮，將油狀物溶于含1％甲醇的乙醚(300ml)中，用干燥HCl氣處理，過(guò)濾分離出鹽酸鹽，用2-丙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗滌，干燥后得到淺色固體的7-溴色胺鹽酸化物(3.6g)，不用進(jìn)一步提純即可使用。
氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，1.16g，4.7mmol)和7-溴色胺鹽酸化物(1.0g，3.6mmol)在1N HCl(100ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物，棕色固體用異丙醇研制(3×50ml)，用乙醚(3×50ml)洗滌，從乙醇中重結(jié)晶得到所需產(chǎn)物的鹽酸鹽(mp＝279-281℃，分解)。
元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 54.87 54.75H5.07 5.20N6.40 6.23實(shí)施例36，8-二溴-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制備往攪拌著的冷卻的(-5℃)2，4-二溴苯胺(50.0g，0.2mol)的濃鹽酸溶液(110ml)中滴加溶于水(110ml)中的亞硝酸鈉(13.8g，0，2mmol)，滴加速度應(yīng)維持溫度低于5℃，滴加完成后于5℃繼續(xù)攪拌混合物30分鐘，滴加氯化錫一水合物(135.4g，0.6mol)的濃鹽酸(總體積170ml)溶液并維持溫度低于5℃，滴加完成后并于5℃繼續(xù)攪拌混合物30分鐘，將混合物放入冰箱中過(guò)夜，過(guò)濾分離沉淀出的淡棕色固體，用冷鹽水洗滌，隨后用石油醚/乙醚(2/1，體積比)洗滌，將該固體慢慢加入到冰冷卻的50％氫氧化鈉溶液/乙酸乙酯混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后將溶液濃縮至總體積400ml，用乙醚(1.5L)稀釋，用干燥的HCl處理，產(chǎn)物2，4-二溴苯基肼鹽酸化物(45.9g)以白色固體被分離，不用進(jìn)一步提純。
往攪拌著的2，4-二溴苯肼鹽酸化物(22.0g，83mmol)在氯仿(500ml)中的懸浮液中滴加飽和碳酸鈉溶液(500ml)，混合物攪拌30分鐘，用氯仿(2×200ml)萃取，濃縮合并的有機(jī)相，得到黃色油狀的肼分離堿，將該油狀物溶于甲醇(163ml)中，用4-氯丁醛(8.8g，83mmol)慢慢處理。將混合物放入封管中，用氮?dú)鉀_洗10分鐘，封好封管于油浴中預(yù)熱至95℃，繼續(xù)加熱18小時(shí)，所得暗色溶液冷至室溫，并減壓濃縮，殘留物在氯仿/甲醇(75/25體積比)和碳酸鈉水溶液之間分配，濃縮有機(jī)相，用硅膠快速色譜提純粗的吲哚乙醇胺，(0-25％甲醇于氯仿中的溶液作梯度洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并濃縮，將油狀物溶于含1％甲醇的乙醚(300ml)中，用干燥的HCl氣處理，過(guò)濾分離出鹽酸化物，用2-丙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗滌，干燥后得到淺色固體的7-溴色胺鹽酸化物(1.5g)，不用進(jìn)一步提純即可使用。
氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，0.45g，1.82mmol)和5，7-二溴色胺鹽酸化物(0.58g，1.64mmol)在1N HCl(65ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取，減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠色譜法提純(乙酸乙酯/0.2％氫氧化銨洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮，殘留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理，過(guò)濾分離產(chǎn)物馬來(lái)酸鹽(340mg) (mp＝177-179℃，分解)。
元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 48.34 48.61H4.06 4.17N4.70 4.69實(shí)施例46-甲基-8-溴-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備往攪拌著的冷卻的(-5℃)2-溴-4-甲基苯胺(50.54g，0.272mol)的濃鹽酸溶液(200ml)中滴加溶于水(200ml)中的亞硝酸鈉(18.9g，0，274mmol)，滴加速度應(yīng)維持溫度低于5℃，滴加完成后并于5℃繼續(xù)攪拌混合物30分鐘，滴加氯化錫一水合物(185.4g，0.822mol)的濃鹽酸(總體積400ml)溶液并維持溫度低于5℃，滴加完成后于5℃繼續(xù)攪拌混合物30分鐘，將混合物放入冰箱中過(guò)夜，過(guò)濾分離沉淀出的淡棕色固體，用冷鹽水洗滌，隨后用石油醚/乙醚(2/1，體積比)洗滌，將該固體慢慢加入到冰冷卻的50％氫氧化鈉溶液/乙酸乙酯混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后將溶液濃縮至總體積400ml，用乙醚(1.5L)稀釋，用干燥的HCl處理，產(chǎn)物2-溴-4-甲基苯基肼鹽酸化物(52.4g)以白色固體被分離，不用進(jìn)一步提純。
除使用2-溴-4-甲基苯肼鹽酸化物(21g)作原料外，按照實(shí)施例3所述制備5-甲基-7-溴色胺鹽酸化物(4.95g)。
氮雜內(nèi)酯(由實(shí)施例5制備，1.44g，6.07mmol)和5-甲基-7-溴色胺鹽酸化物(1.12g，3.87mmol)在1N HCl(80ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物，用異丙醇(3×50ml)研制棕色固體，用乙醚(3×50ml)洗滌，從乙醇中重結(jié)晶，得到1.06g所需產(chǎn)物，為淺色固體(mp＝251-253℃，分解)。
元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 55.83 56.08H 5.35 5.32N 6.20 6.33實(shí)施例58-甲氧基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制備往攪拌著的冷卻(0℃)的2-甲氧基苯肼鹽酸化物(14.44g，83mmol)的THF(600ml)中的懸浮液中加入4-氯丁醛(9.0g，84mmol)，隨后滴加THF(20ml)中的三乙胺(8.6g，85mmol)，滴加完成后除去冷浴，攪拌溶液1小時(shí)，過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾餅用THF(100ml)洗滌，合并的濾液濃縮成橙色油狀物，將其溶于甲醇(150ml)和水(5ml)中，將溶液放入封管中，用氮?dú)鉀_洗10分鐘，封好封管于油浴中預(yù)熱至95℃，加熱14小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷至室溫，并減壓濃縮，殘留物在飽和碳酸鉀水溶液和3∶1的氯仿∶2-丙醇之間分配，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，殘留物用硅膠快速色譜提純(洗脫液15％甲醇，0.2％氫氧化銨于氯仿中的溶液)，合并含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮，殘留物溶于甲醇并用干燥的HCl處理，濃縮得到穩(wěn)定的泡沫7-甲氧基色胺鹽酸化物(4.04g)，不用進(jìn)一步提純即可使用。
氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，1.20g，4.85mmol)和7-甲氧基色胺鹽酸化物(1.0g，4.4mmol)在1N HCl(120ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和，用氯仿萃取，減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠色譜法提純(乙酸乙酯/0.2％氫氧化銨洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮，殘留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理，過(guò)濾，產(chǎn)物以馬來(lái)酸鹽(770mg)被分離(mp＝219-220℃，分解)。
元素分析計(jì)算值測(cè)定值C64.09 64.04H 6.04 6.18N 5.98 5.93實(shí)施例66，8-二氟-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制備 往攪拌著的2，4-二氟苯肼鹽酸化物(18.5g，128mmol)在氯仿(500ml)中的懸浮液中加飽和碳酸鈉溶液(500ml)，混合物攪拌30分鐘，用氯仿(2×200ml)萃取，濃縮合并的有機(jī)相，得到黃色油狀的肼分離堿，將該油狀物溶于甲醇(163ml)，水(36ml)和乙酸鈉(10.57g)的溶液中，慢慢用4-氯丁醛(13.7g，128mmol)處理。將混合物放入封管中，用氮?dú)鉀_洗10分鐘，封好封管，于油浴中預(yù)熱至95℃，繼續(xù)加熱15小時(shí)，所得暗色溶液冷至室溫并減壓濃縮，殘留物在氯仿/甲醇(75/25體積比)和碳酸鈉水溶液之間分配，濃縮有機(jī)相，用硅膠快速色譜提純粗的吲哚乙醇胺，(0-25％甲醇于氯仿中的溶液作梯度洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并濃縮，將油狀物溶于含1％甲醇的乙醚(300ml)中，用干燥的HCl氣處理，過(guò)濾分離鹽酸化物，用2-丙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗滌，干燥后得到淺色固體的7-溴色胺鹽酸化物(6.3g)，不用進(jìn)一步提純即可使用。 氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，1.07g，4.33mmol)和5，7-二氟色胺鹽酸化物(1.0g，4.3mmol)在1N HCl(70ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?5小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取，減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留用硅膠色譜法提純(乙酸乙酯/0.2％氫氧化銨洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮，殘留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理，過(guò)濾分離產(chǎn)物馬來(lái)酸鹽(450mg)(mp＝164-166℃，分解)。
元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 60.76 60.63H 5.10 5.14N 5.90 5.82實(shí)施例77-甲基-8-溴-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備除使用2-溴-3-甲基苯胺作原料外，按照實(shí)施例4所述制備2-溴-4-甲基-苯肼鹽酸化物的方法制備2-溴-3-甲基苯肼鹽酸化物(23g)。
除使用2-溴-3-甲基苯肼鹽酸化物作原料外，按照實(shí)施例4所述制備5-甲基-7-溴色胺鹽酸化物的方法制備6-甲基-7-溴色胺鹽酸化物(2.42g)。
氮雜內(nèi)酯(由實(shí)施例5制備，3.63g，14，7mmol)和6-甲基-7-溴色胺鹽酸化物(4.25g，4.21mmol)在1N HCL(150ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?8小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用飽和碳酸鉀溶液中和，用氯仿萃取，減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠色譜法提純(乙酸乙酯/0.2％氫氧化銨洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分，并減壓濃縮，殘留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯，用干燥的HCL處理，過(guò)濾，產(chǎn)物以鹽酸鹽(3.11g)被分離。m/e＝414元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 55.83 56.13H 5.18 5.29N 6.20 6.31實(shí)施例86-(1，1-二甲基乙基)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備除使用4-(1，1-二甲基乙基)苯肼鹽酸化物(6.00g)作原料外，按照實(shí)施例4所述制備5-甲基-7-溴色胺鹽酸化物的方法制備5-(1，1-二甲基乙基)色胺鹽酸化物(2.95g)。
氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，1.25g，5.26mmol)和5-(1，1-二甲基乙基)色胺鹽酸化物(1.33g，5.26mmol)在1NHCL(50ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物，用異丙醇(3×50ml)研制棕色固體，用乙醚洗滌(3×50ml)，從乙醇中重結(jié)晶得到0.74g所需產(chǎn)物，為淺色固體。
元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 69.47 69.66H 7.53 7.50N 6.75 6.71實(shí)施例95-氟-6-甲基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制備除使用3-氟-4-甲基苯胺作原料外，按照實(shí)施例4所述制備2-溴-4-甲基苯肼鹽酸化物的方法制備3-氟-4-甲基苯肼鹽酸化物(21.4g)。
除使用3-氟-4-甲基苯肼鹽酸化物(6.00g)作原料外，按照實(shí)施例4所述制備5-甲基-7-溴色胺鹽酸化物的方法制備4-氟-5-甲基色胺鹽酸化物(2.20g)。
氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，0.76g，3.06mmol)和4-氟-5-甲基色胺鹽酸化物(0.70g，3.06mmol)在1N HCl(40ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用飽和碳酸鉀溶液中和，用氯仿萃取，減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠色譜法提純(乙酸乙酯/0.2％氫氧化銨洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮，殘留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯，用馬來(lái)酸處理，過(guò)濾，以馬來(lái)酸鹽(60mg)分離產(chǎn)物。mp.191-194℃元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 63.82 63.60H 5.78 5.65N 5.95 5.92實(shí)施例107，8，9，10-四氫-10-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-11H-苯并[g]吡啶并[3，4-b]吲哚的制備除使用1-萘基肼鹽酸化物(6.00g)作原料外，按照實(shí)施例4所述制備5-甲基-7-溴色胺鹽酸化物的方法制備6，7-苯并色胺鹽酸化物(2.85g)。
氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，1.51g，6.11mmol)和6，7-苯并色胺鹽酸化物(1.50g，6.11mmol)在1N HCl(40ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用飽和碳酸鉀溶液中和，用氯仿萃取，減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠色譜法提純(乙酸乙酯/0.2％氫氧化銨洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮，殘留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯，用馬來(lái)酸處理，過(guò)濾，以馬來(lái)酸鹽(240mg)分離產(chǎn)物。m/e＝373，mp.187℃(分解)。
元素分析計(jì)算值測(cè)定值C68.84 68.63H 5.78 5.91N 5.73 5.67實(shí)施例116-環(huán)己基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備除使用4-環(huán)己基苯胺作原料外，按照實(shí)施例4所述制備2-溴-4-甲基苯肼鹽酸化物的方法制備4-環(huán)己基苯肼鹽酸化物(35.6g)。
除使用4-環(huán)己基苯肼鹽酸化物作原料外，按照實(shí)施例4所述制備5-甲基-7-溴色胺鹽酸化物的方法制備5-環(huán)己基色胺鹽酸化物(1.29g)。
氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，0.54g，2.18mmol)和5-環(huán)己基色胺鹽酸化物(0.6g，2.18mmol)在1N HCl(30ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用飽和碳酸鉀溶液中和，用氯仿萃取，減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠色譜法提純(乙酸乙酯/0.2％氫氧化銨洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮，殘留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯，用馬來(lái)酸處理，過(guò)濾，以馬來(lái)酸鹽(140mg)分離產(chǎn)物。m/e＝404元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 69.21 69.17H 6.97 7.01N 5.38 5.53實(shí)施例125，8-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備除使用2，5-二甲基苯基肼鹽酸化物(16.8g)作原料外，按照實(shí)施例4所述制備5-甲基-7-色胺鹽酸化物的方法制備4，7-二甲基色胺鹽酸化物(0.94g)。
氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，1.04g，4.21mmol)和4，7-二甲基色胺鹽酸化物(0.94g，4.21mmol)在1N HCL(40ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用飽和碳酸鉀溶液中和，用氯仿萃取，減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠色譜法提純(乙酸乙酯/0.2％氫氧化銨洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮，殘留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯，用干燥的HCl處理，過(guò)濾，以鹽酸鹽(370mg)分離產(chǎn)物。m/e＝349元素分析計(jì)算值測(cè)定值C68.29 68.59H 7.03 6.92N 7.24 7.04實(shí)施例136-(1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制備往攪拌著的4-異丙基苯肼鹽酸化物一水合物(15.3g，91.95mmol)在氯仿(250ml)中的懸浮液中加飽和碳酸鈉溶液(250ml)，混合物攪拌30分鐘，用氯仿(2×200ml)萃取，濃縮合并的有機(jī)相，得到黃色油狀的肼分離堿，將該油狀物溶于甲醇(200ml)和水(5ml)中，用乙酸鈉(6.72g，82mmol)和4-氯丁醛(8.7g，82mmol)處理。將混合物放入封管中，用氮?dú)鉀_洗10分鐘，封好封管，于油浴中預(yù)熱至100℃，繼續(xù)加熱18小時(shí)，所得暗色溶液冷至室溫并減壓濃縮，殘留物在氯仿/甲醇(75/25體積比)和碳酸鈉水溶液之間分配，濃縮有機(jī)相，用硅膠快速色譜提純粗的吲哚乙醇胺，(0-25％甲醇于氯仿中的溶液作梯度洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并濃縮，將油狀物溶于含1％甲醇的乙醚(300ml)中，用干燥的HCl氣處理，過(guò)濾分離鹽酸化物，用2-丙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗滌，干燥后得到淺色固體的5-異丙基色胺鹽酸化物(9.8g)，不用進(jìn)一步提純即可使用。
氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，1.55g，6.31mmol)和5-異丙基色胺鹽酸化物(1.76g，7.37mmol)在1N HCl(40ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取，減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠色譜法提純(乙酸乙酯/0.2％氫氧化銨洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮，殘留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中， 用馬來(lái)酸處理，過(guò)濾分離產(chǎn)物馬來(lái)酸鹽(310mg)，m/e＝365，mp.196-200℃，元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 67.48 67.74H 6.71 6.75N 5.83 5.92實(shí)施例146，8-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備除使用2，4-二甲基苯肼鹽酸化物(15.0g)作原料外，按照實(shí)施例4所述制備5-甲基-7-溴色胺鹽酸化物的方法制備5，7-二甲基色胺鹽酸化物(2.86g)。
氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，1.65g，6.67mmol)和5，7-二甲基色胺鹽酸化物(1.50g，6.67mmol)在1N HCl(70ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物，固體用乙醇/己烷(3×50ml)研制，用己烷洗滌(3×50ml)，過(guò)濾分離產(chǎn)物(820mg)，m/e＝350。
元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 68.2968.07H 7.03 7.12N 7.24 7.23實(shí)施例155，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備除使用3，5-二甲基苯肼鹽酸化物(7.65g)作原料外，按照實(shí)施例4所述制備5-甲基-7-溴色胺鹽酸化物的方法制備4，6-二甲基色胺鹽酸化物(1.06g)。
氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，1.16g，4.69mmol)和4，6-二甲基色胺鹽酸化物(1.05g，4.67mmol)在1N HCl(60ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物，固體用乙醇/己烷(3×50ml)研制，用己烷(3×50ml)洗滌，過(guò)濾分離產(chǎn)物(770mg)，m/e＝350。
元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 68.2968.09H 7.03 7.12N 7.24 7.02實(shí)施例166，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制備往攪拌著的冷卻(0℃)的5，6-二甲基吲哚(3.69g，25.4mmol)的無(wú)水乙醚(75ml)溶液中于約2分鐘滴加草酰氯(3.8ml，43.0mmol)，再攪拌30分鐘后，過(guò)濾分離出淡黃色的酰氯(5.99g)，用無(wú)水乙醚洗滌，將上述酰氯分份加入到迅速攪拌著的氫氧化銨水溶液中(30％，100ml)，加完后，將混合物于室溫繼續(xù)攪拌30分鐘，過(guò)濾分離出粗產(chǎn)物，從THF/乙醚中重結(jié)晶，得到褐色的固體產(chǎn)物(3.05g)。
往攪拌著的，回流的上述制備的酰胺(3.05g，14.1mmol)的THF溶液中于約1小時(shí)滴加氫化鋁鋰(3.07g，81.3mmol)的THF懸浮液，加完后，將混合物繼續(xù)加熱回流14小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至0℃，依次用水(3.1ml)，15％氫氧化鈉溶液(3.1ml)和水(9.3ml)小心處理，過(guò)濾除去鹽，減壓濃縮濾液，殘留物溶于含5％乙酸乙酯的乙醚(80ml)中，用干燥的HCl處理，過(guò)濾分離鹽酸鹽(2.65g)，用無(wú)水乙醚洗滌。
氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，1.10g，4.45mmol)和5，6-二甲基色胺鹽酸化物(1.00g，4.45mmol)在1N HCl(60ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和，用氯仿萃取，減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠色譜法提純(乙酸乙酯/0.2％氫氧化銨洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮，殘留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理，過(guò)濾，產(chǎn)物以馬來(lái)酸鹽(450mg)被分離，mp＝197-200℃，元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 66.9467.01H 6.48 6.56N 6.00 5.98實(shí)施例176-乙基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制備往攪拌著的冷卻(0℃)的5-乙基吲哚(4.0g，27.5mmol)的無(wú)水乙醚(250ml)溶液中于約2分鐘滴加草酰氯(4.8ml，55.1mmol)，再攪拌30分鐘，過(guò)濾分離淡黃色的酰氯，用無(wú)水乙醚洗滌，將上述酰氯分份加入到迅速攪拌著的氫氧化銨水溶液中(30％，200ml)，加完后將混合物于室溫繼續(xù)攪拌30分鐘，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物(4.7g)，為褐色的固體。
往攪拌著的，回流的上述制備的酰胺(4.7g，21.7mmol)的THF溶液中于約1小時(shí)滴加氫化鋁鋰(4.7g，121mmol)的THF懸浮液，加完后將混合物繼續(xù)加熱回流14小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至0℃，依次用水(4.7ml)，15％氫氧化鈉溶液(4.7ml)和水(14.1ml)小心處理，過(guò)濾除去鹽，減壓濃縮濾液，殘留物溶于含5％乙酸乙酯的乙醚(80ml)中，用干燥的HCl處理，過(guò)濾分離鹽酸鹽(4.02g)，用無(wú)水乙醚洗滌。
氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，1.10g，4.45mmol)和5，6-二甲基色胺鹽酸化物(1.00g，4.45mmol)在1N HCl(60ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和，用氯仿萃取，減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠色譜法提純(乙酸乙酯/0.2％氫氧化銨洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮，殘留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理，過(guò)濾，產(chǎn)物以馬來(lái)酸鹽(520mg)被分離，mp＝185℃(分解)，元素分析計(jì)算值測(cè)定值C66.94 66.95H 6.48 6.55N 6.01 5.99實(shí)施例186-溴-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制備氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，0.91g，3.7mmol)和5-溴色胺鹽酸化物(1.01g，3.7mmol)在1N HCl(60ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?8小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和，用氯仿萃取，減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠色譜法提純(乙酸乙酯/0.2％氫氧化銨洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮，殘留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理，過(guò)濾，產(chǎn)物以馬來(lái)酸鹽(800mg)被分離，mp＝184-188℃(分解)，m/e＝403，元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 55.7255.51H 4.87 5.09N 5.41 5.36實(shí)施例197，8-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備除使用2，2-甲基苯肼鹽酸化物(15.0g)作原料外，按照實(shí)施例4所述制備5-甲基-7-溴色胺鹽酸化物的方法制備6，7-二甲基色胺鹽酸化物(2.26g)。
氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，1.39g，5.62mmol)和6，7-二甲基色胺鹽酸化物(1.26g，5.61mmol)在1N HCl(70ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和，用氯仿萃取，減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留物用硅膠色譜法提純(乙酸乙酯/0.2％氫氧化銨洗脫)，合并含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮，殘留物溶于含1％甲醇的乙酸乙酯中，用干燥的HCl處理，過(guò)濾，產(chǎn)物以鹽酸鹽(290mg)被分離，m/e＝350，元素分析計(jì)算值測(cè)定值C68.29 68.51H 7.03 6.87N 7.24 7.22實(shí)施例206-甲基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例1制備，3.4g，12.4mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(2.0g，9.9mmol)在1N HCl(100ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物，用乙醇研制固體并用乙醚洗滌，過(guò)濾，產(chǎn)物以鹽酸鹽被分離(3.2g)，mp.245-246℃(分解)。
元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 67.6467.42H 6.67 6.66N 7.51 7.25實(shí)施例216-甲基-1-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備3，4，5-三甲氧基苯甲醛(20.0g，0.10mol)，N-乙?；拾彼?11.9g，0.10mol)和乙酸鈉(8.4g，0.10mol)于乙酸酐(100ml)中的溶液于100℃加熱2小時(shí)，反應(yīng)混合物冷至室溫，攪拌下倒入冰(300ml)中，用水(3×50ml)和乙醚(3×50ml)洗滌，減壓干燥(5.6g)。
氮雜內(nèi)酯(如上述制備的，2.0g，7.2mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(1.1g，5.4mmol)在1N HCl(20ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?8小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物，用乙醇研制固體并用乙醚洗滌，過(guò)濾分離出產(chǎn)物(650mg)，mp.228-229℃。
元素分析 計(jì)算值測(cè)定值C65.58 65.38H 6.75 6.76N 6.95 6.92實(shí)施例226-甲基-1-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備除使用2，3，4-三甲氧基苯甲醛(20.0g，)外，按照實(shí)施例21制備氮雜內(nèi)酯(12.28g，)。
氮雜內(nèi)酯(如上述制備的，2.0g，7.2mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(1.1g，5.4mmol)在1N HCl(20ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?8小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物，用異丙醇研制固體并用乙醚洗滌，過(guò)濾分離出產(chǎn)物(1.36g)，mp.214.5℃。
元素分析計(jì)算值測(cè)定值C65.58 65.41H 6.75 6.70N 6.95 6.89實(shí)施例236-甲基-1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備除使用2-甲氧基苯甲醛(20.0g，)外，按照實(shí)施例21制備氮雜內(nèi)酯(16.42g，)。
氮雜內(nèi)酯(如上述制備的，2.0g，9.2mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(1.5g，6.9mmol)在1N HCl(20ml)中的懸浮液于氮?dú)夥障录訜峄亓?8小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物，用異丙醇研制固體并用乙醚洗滌，過(guò)濾分離出產(chǎn)物(880mg)，mp.252.8℃.
元素分析計(jì)算值測(cè)定值C 70.0670.15
H 6.76 6.83N 8.17 8.16實(shí)施例246-甲基-1-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備按照實(shí)施例21描述的方法制備氮雜內(nèi)酯(7.55g)，只是使用2，4-二甲氧基苯甲醛(20.0g)。
在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(如上制備的)(2.0g，8.1mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(1.3g，6.1mmol)的1N HCl(20ml)懸浮液加熱回流48小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)相，用硅膠色譜純化殘留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用無(wú)水HCl處理。通過(guò)過(guò)濾分離出鹽酸鹽形式的產(chǎn)物(361mg)。熔點(diǎn)262.6℃。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 67.64 67.73H6.766.85N7.517.50實(shí)施例256-甲基-1-[(2，5-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備按照實(shí)施例21描述的方法制備氮雜內(nèi)酯(13.21g)，只是使用2，5-二甲氧基苯甲醛(20.0g)。
在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(如上制備的)(2.0g，8.1mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(1.3g，6.1mmol)的1N HCl(20ml)懸浮液加熱回流48小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)相，用硅膠色譜純化殘留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用無(wú)水HCl處理。通過(guò)過(guò)濾分離出鹽酸鹽形式的產(chǎn)物(1.14g)。熔點(diǎn)262℃。
分 析計(jì)算值實(shí)測(cè)值C67.64 67.36
H 6.766.71N 7.517.25實(shí)施例266-甲基-1-[(2，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備按照實(shí)施例21描述的方法制備氮雜內(nèi)酯(8.36g)，只是使用2，4，5-三甲氧基苯甲醛(20.0g)。
在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(如上制備的)(2.0g，7.2mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(1.1g，5.4mmol)的1N HCl(20ml)懸浮液加熱回流48小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物。用異丙醇研磨固體并用乙醚洗滌。過(guò)濾分離產(chǎn)物，由乙醇/環(huán)己烷重結(jié)晶得到產(chǎn)物(299mg)。熔點(diǎn)176.3℃。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 65.58 65.51H 6.75 6.73N 6.95 6.87實(shí)施例276-(1-甲乙基)-1-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(按實(shí)施例22中的方法制備的)(1.0g，3.61mmol)和5-異丙基色胺鹽酸化物(按實(shí)施例13中的方法制備的)(646mg，2.7mmol)的1N HCl(20ml)懸浮液加熱回流48小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)相，用硅膠色譜純化殘留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用無(wú)水HCl處理。通過(guò)過(guò)濾分離出鹽酸鹽形式的產(chǎn)物(315mg)。熔點(diǎn)147.3℃。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 66.89 66.80H 7.25 7.01N 6.50 6.39實(shí)施例286-甲基-1-[(3，4-二甲氧基-5-硝基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備按照實(shí)施例21描述的方法制備氮雜內(nèi)酯(16.9g)，只是使用3，4-二甲氧基-5-硝基苯甲醛(23.5g)。
在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(如上制備的)(2.8g，9.6mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(2.0g，9.5mmol)的1N HCl(20ml)懸浮液加熱回流72小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物。用異丙醇研磨固體并用乙醚洗滌。通過(guò)過(guò)濾分離出鹽酸鹽產(chǎn)物(3.44)，熔點(diǎn)239-243℃，m/e＝381。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C60.36 60.54H 5.79 5.66N10.06 10.12實(shí)施例296-甲基-1-[(3-碘-4，5-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制備向攪拌著的碘代香草醛(10.0g，35.96mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)冷卻(0℃)溶液中加入無(wú)水碳酸鉀(20.0g，148.86mmol)，然后加入碘甲烷(3.11ml，50.0mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時(shí)。將混合物傾入到乙醚(500ml)中，用水(3×150ml)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，減壓濃縮得到黃色油狀3-碘-4，5-二甲氧基苯甲醛(9.5g)，靜置固化該油狀物，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
按照實(shí)施例21描述的方法制備氮雜內(nèi)酯(11.1g)，只是使用3-碘-4，5-二甲氧基苯甲醛(9.5g)，并使用馬尿酸(6.41g)代替N-乙酰甘氨酸。
在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(如上制備的)(2.2g，5.0mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(1.0g，4.3mmol)的1N HCl(100ml)懸浮液加熱回流48小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和氫氧化鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)相，硅膠色譜純化殘留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理。通過(guò)過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽的產(chǎn)物(134mg)，m/e＝463。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 51.92 52.15H4.724.72N4.844.70實(shí)施例306-甲基-1-[(3，4-二甲氧基-5-氨基-苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚二鹽酸化物的制備向攪拌著的硝基化合物(按實(shí)施例28中的方法制備的)(3.0g，7.2mmol)的乙酸(40ml)溶液中加入活化的鋅粉(4.64g)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，用水(200ml)稀釋并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濾液用NH4OH水溶液中和并用氯仿萃取。有相機(jī)用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓濃縮合并的有機(jī)相，殘留物溶解在乙酸乙酯中，用無(wú)水HCl處理。過(guò)濾分離產(chǎn)物，用乙醚洗滌，用乙酸乙酯研磨得到二鹽酸鹽的產(chǎn)物(2.41g)。熔點(diǎn)230-234℃，m/e＝351。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 59.44 58.47H6.416.31N9.909.68實(shí)施例316-甲基-1-[(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)-甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制備向攪拌著的香草醛(30.0g，197mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入無(wú)水碳酸鉀(13.7g，99mmol)，然后加入烯丙基溴(17.0ml，197mmol)。加熱回流混合物5小時(shí)。反應(yīng)混合物過(guò)濾并減壓濃縮得到油狀固體中間體產(chǎn)物(30.4g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
按照實(shí)施例21描述的方法制備氮雜內(nèi)酯(32.2g)，只是使用3-甲氧基-4-烯丙基苯甲醛(30.4g)，并使用馬尿酸(28.3g)代替N-乙酰甘氨酸。
在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒌s內(nèi)酯(如上制備的)(1.74g，5.2mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(1.1g，5.2mmol)的1N HCl(40ml)和乙醇(30ml)的懸浮液加熱回流18小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)相，硅膠色譜純化殘留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理。通過(guò)過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽產(chǎn)物(560mg)。m/e＝362。該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
在劇烈攪拌條件下，向馬來(lái)酸鹽(560mg，1.7mmol)的氯仿(100ml)懸浮液中加入飽和碳酸鉀水溶液(100ml)。分層，水相進(jìn)一步用氯仿(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥并減壓濃縮。把游離堿溶解在乙醇中，在阮內(nèi)鎳催化劑存在條件下進(jìn)行氫化反應(yīng)(25℃，60psi)。過(guò)濾分離出催化劑，減壓濃縮溶液，得到一粘性油狀物，將其溶解在乙酸乙酯中并用馬來(lái)酸(140mg)處理。過(guò)濾分離粗產(chǎn)物。用熱的乙酸乙酯研磨并用乙醚洗滌得到馬來(lái)酸鹽產(chǎn)物(170mg)。熔點(diǎn)188℃，m/e＝365。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 67.48 67.62H 6.716.66N 5.835.80實(shí)施例326-甲基-1-[(4-二甲基氨基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚二鹽酸化物的制備用注射器向攪拌著的氯化甲氧基甲基三苯基鏻(13.79g，40.02mmol)的無(wú)水THF(150ml)冷卻(-78℃)懸浮液中滴加n-BuLi溶液(25.2g，1.6M，40.02mmol)。在-78℃下攪拌桔黃色懸浮液15分鐘。在10分鐘內(nèi)，將4-二甲基氨基苯甲醛(5.00g，3.35mmol)的THF(75ml)溶液滴加到此內(nèi)鎓鹽中。將反應(yīng)混合物漸漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時(shí)。在混合物中加入飽和的NH4Cl溶液(100ml)，用乙醚(3×50ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，硅膠色譜純化，得到烯烴異構(gòu)體混合物產(chǎn)物(4.70g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
將5-甲基色胺鹽酸化物(891mg，4.23mmol)和1-甲氧基-4’-二甲基氨基苯乙烯(1.00g，5.64mmol)的乙腈(20ml)和1N HCl溶液(150ml)的混合物加熱回流96小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)相，硅膠色譜純化殘留物(2.5％MeOH/氯仿/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用無(wú)水HCl處理。通過(guò)過(guò)濾分離出二鹽酸鹽的產(chǎn)物(354mg)。熔點(diǎn)275.4℃。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 64.28 64.21H 6.94 7.01N 10.71 10.74實(shí)施例336-甲基-1-[(4-二丁氨基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚二鹽酸化物的制備用注射器向攪拌著的氯化甲氧基甲基三苯鏻(8.81g，25.7mmol)的無(wú)水THF(150ml)冷卻(-78℃)懸浮液中滴加n-BuLi溶液(16.1g，1.6M，25.7mmol)。在-78℃下攪拌桔黃色懸浮液15分鐘。在10分鐘內(nèi)，將4-二丁氨基苯甲醛(5.00g，2.14mmol)的THF(75ml)溶液滴加到此內(nèi)鎓鹽中。將反應(yīng)混合物漸漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時(shí)。加入飽和的NH4Cl溶液(100ml)，用乙醚(3×50ml)萃取該混合物。用Na2S04干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。硅膠色譜純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到烯烴異構(gòu)體混合物產(chǎn)物(3.47g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
將5-甲基色胺鹽酸化物(605mg，2.87mmol)和1-甲氧基-4’-二丁基氨基苯乙烯(1.00g，3.83mmol)的乙腈(20ml)和1N HCl溶液(150ml)的混合物加熱回流96小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)相，硅膠色譜純化殘留物(2.5％MeOH/氯仿/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用無(wú)水HCl處理。通過(guò)過(guò)濾分離出二鹽酸鹽產(chǎn)物(476mg)。熔點(diǎn)266.6℃。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 68.05 67.92H8.258.22N8.828.74實(shí)施例346-甲基-1-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備按照實(shí)施例21描述的方法制備氮雜內(nèi)酯(0.330g)，只是使用3-氟-4-甲氧基苯甲醛(5.0g)。
在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(如上制備的)(0.30g，1.3mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(0.27g，1.3mmol)的1N HCl(20ml)懸浮液加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)相，硅膠色譜純化殘留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用無(wú)水HCl處理。通過(guò)過(guò)濾分離出鹽酸鹽產(chǎn)物(170mg)。m/e＝324。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 66.57 66.37H 6.15 6.16N 7.76 7.5實(shí)施例356-甲基-1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備按照實(shí)施例21描述的方法制備氮雜內(nèi)酯(11.3g)，只是使用3，4-二甲基苯甲醛(25.0g)。
在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(如上制備的)(2.04g，9.5mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(2.0g，9.5mmol)的1N HCl(80ml)懸浮液加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物。所得固體用乙醇研磨并用乙醚洗滌。通過(guò)過(guò)濾分離出鹽酸鹽產(chǎn)物(1.89g)，m/e＝304。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 73.99 73.84H 7.39 7.35N 8.21 8.48實(shí)施例366-甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備按照實(shí)施例21描述的方法制備氮雜內(nèi)酯(5.26g)，只是使用2-氯-3，4-二甲氧基苯甲醛(10.45g)。
在氮?dú)鈿夥障?，將如上制備的氮雜內(nèi)酯(1.34g，4.76mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(1.0g，4.75mmol)的1N HCl(30ml)懸浮液加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物。用乙醇研磨所得固體并用乙醚洗滌。通過(guò)過(guò)濾分離出鹽酸鹽產(chǎn)物(1.19g)，m/e＝370，熔點(diǎn)244℃(分解)。
分 析計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 61.92 61.67H5.94 5.94N6.88 6.94實(shí)施例376-甲基-1-[(2-氯-3-甲氧基-4-羥基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備按照實(shí)施例21描述的方法制備氮雜內(nèi)酯(12.4g)，只是使用2-氯-3-甲氧基-4-羥基苯甲醛(12.0g)。
在氮?dú)鈿夥障?，將如上制備的氮雜內(nèi)酯(1.29g，4.82mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(1.0g，4.75mmol)的1N HCl(30ml)懸浮液加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物。所得固體用乙醇研磨并用乙醚洗滌。通過(guò)過(guò)濾分離出鹽酸鹽產(chǎn)物(1.07g)。熔點(diǎn)240℃(分解)。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 61.07 60.83H 5.64 5.71N 7.12 7.03實(shí)施例385-氟-6-甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(按實(shí)施例36中的方法制備的)(2.15g，7.63mmol)和4-氟-5-甲基色胺鹽酸化物(按實(shí)施例9中制備)(1.0g，4.75mmol)的1N HCl(80ml)懸浮液加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物。所得固體用乙醇研磨并用乙醚洗滌。通過(guò)過(guò)濾分離出鹽酸鹽產(chǎn)物(1.39g)，m/e＝388。
分 析計(jì)算值實(shí)測(cè)值C 59.30 59.58H5.45 5.47N6.59 6.71實(shí)施例396-甲基-1-(環(huán)己基甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備在氮?dú)鈿夥障拢瑢h(huán)己基乙醛(631mg，5.0mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(1.0g，4.3mmol)的乙醇(20ml)懸浮液加熱回流36小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾分離粗產(chǎn)物。所得固體用乙醇研磨并用乙醚洗滌。過(guò)濾分離出產(chǎn)物(731mg)，m/e＝282，熔點(diǎn)230℃。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 71.56 71.27H 8.53 8.56N 8.78 8.64實(shí)施例40(±)6-甲基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽的制備向攪拌著的氯化甲氧基甲基三苯基鏻(118.9g，347mmol)的無(wú)水THF(2000ml)冷卻(-20℃)的懸浮液中分批加入叔-丁醇鉀(39.3g，350mmol)。在-20℃下攪拌桔黃色懸浮液30分鐘。在30分鐘內(nèi)，將3，4-二甲氧基苯乙酮(50.0g，275mmol)的THF(500ml)溶液滴加到此內(nèi)鎓鹽中。將反應(yīng)混合物漸漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。加入飽和的NH4Cl溶液(500ml)，用乙醚(3×500ml)萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，硅膠色譜純化，得到烯烴異構(gòu)體混合物產(chǎn)物(48.4g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
將5-甲基色胺鹽酸化物(2.16g，10.3mmol)和1-甲氧基-2-甲基-3’，4’-二甲氧基苯乙烯(如上制備的)(2.13g，10.3mmol)的甲醇(12ml)和1N HCl溶液(108ml)的混合物加熱回流96小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)相，硅膠色譜純化殘留物(2.5％MeOH/氯仿/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物(較高非對(duì)映體(upperdiastereomer))的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理。通過(guò)過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽產(chǎn)物(260mg)。熔點(diǎn)187-90℃。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C66.94 66.95H 6.48 6.35N 6.00 5.81實(shí)施例41(±)6，7-二甲基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽的制備在存在碳酸鉀水溶液的條件下將5，6-二甲基色胺鹽酸化物(實(shí)施例16中制備)(1.60g，7.12mmol) 在氯仿中轉(zhuǎn)變成其游離堿。干燥此溶液，用1-甲氧基-2-甲基-3’，4’-二甲氧基苯乙烯(實(shí)施例40中制備)(1.49g，7.14mmol)和三氟乙酸(1.62g，14.2mmol)處理并加熱回流96小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)相，硅膠色譜純化殘留物(2.5％MeOH/氯仿/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物(較高非對(duì)映體)的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理。通過(guò)過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽產(chǎn)物(560mg)，熔點(diǎn)177℃(分解)。
分 析計(jì)算值實(shí)測(cè)值C 67.48 67.34H6.71 6.68N5.83 5.74實(shí)施例42(±)6-乙基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽的制備在存在碳酸鉀水溶液的條件下將5-乙基色胺鹽酸化物(實(shí)施例17中制備)(2.0g，8.9mmol) 在氯仿中 轉(zhuǎn)變成其游離堿。干燥此溶液，用1-甲氧基-2-甲基-3’，4’-二甲氧基苯乙烯(實(shí)施例40中制備)(1.86g，8.9mmol)和三氟乙酸(2.03g，17.8mmol)處理并加熱回流96小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)相，硅膠色譜純化殘留物(2.5％MeOH/氯仿/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物(較高非對(duì)映體)的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理。通過(guò)過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽產(chǎn)物(430mg)，m/e＝364，熔點(diǎn)192-194℃(分解)。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 67.48 67.32H 6.716.72N 5.835.76實(shí)施例43(±)6-甲基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽的制備在攪拌條件下， 向甲磺酸(203ml)中慢慢加入五氧化二磷(30.0g)。加完后在氮?dú)鈿夥障吕^續(xù)攪拌混合物2小時(shí)，直至形成均相。向該溶液中一次加入3，4-二甲氧基苯基乙腈(50g，0.28mol)，接著滴入2-甲基-2，4-戊二醇(72.1ml，0.56mol)，其滴入速度以維持溫度在25至30℃之間為宜(1小時(shí))。加入完成后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10小時(shí)，傾入冰(500g)中。用氫氧化鈉溶液(50％)使混合物呈堿性，氫氧化鈉的加入速度以維持溫度低于35℃為宜。用乙醚(3×25ml)萃取混合物，用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，減壓濃縮得到綠色固體。蒸餾(Kugelrohr)得到中間產(chǎn)物(27.7g)，此產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
在氬氣氣氛中，于15分鐘內(nèi)用注射器向攪拌著的上述制備的中間產(chǎn)物(27.2g，0.106mol)的THF(400ml)冷卻(-78℃)溶液中滴加n-BuLi溶液(68.7ml，1.6M的己烷溶液，0.11mol)。滴完后在-78℃下攪拌桔黃色溶液30分鐘。用注射器滴入溴乙烷(8.18ml，0.10mol)，再在-78℃下攪拌所得溶液45分鐘。在15分鐘內(nèi)滴加n-BuLi(68.7ml，1.6M的己烷溶液，0.11mol)，攪拌桔黃色溶液2小時(shí)。將混合物傾入冰/水(500ml)中，用5N HCl溶液將此溶液酸化至pH2-3。用乙醚(2×100ml)萃取混合物，棄去萃取液。用氫氧化鈉溶液(50％)使水相呈堿性，必要時(shí)用冰冷卻混合物。用乙醚(2×200ml)萃取堿性水相，用MgSO4干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾并濃縮得到油性固體產(chǎn)物(12.08g)，此產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
向攪拌著的上述制備的產(chǎn)物(12.0g，39.3mmol)的THF(90ml)和乙醇(90ml)的冷卻(-40℃)溶液中加入5N HCl溶液，直至pH7。在另一燒瓶中，將硼氫化鈉(2.12g，55.4mmol)溶液溶解在水(20ml)中，其中已加入一滴50％氫氧化鈉。數(shù)份硼氫化鈉和5N HCl溶液交替地加入到反應(yīng)混合物中，使之保持pH6-8，其加入速度以維持溫度在-35至-45℃之間為宜。加完后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝卮蠹s2小時(shí)。用氫氧化鈉溶液使反應(yīng)混合物呈堿性，用乙醚(3×100ml)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并用MgS04干燥。過(guò)濾并除去溶劑得到粘性油狀粗產(chǎn)物(11.3g)，此產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
將上述反應(yīng)得到的粗產(chǎn)物(11.3g，36.8mmol)和草酸二水合物(15.1g，120mmol)在水(300ml)中的混合物加熱回流12小時(shí)。冷卻混合物至室溫，用氯仿(2×100ml)萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮得到桔黃色油狀的醛。減壓蒸餾(Kugelrohr)得到純的淺色油狀的醛(4.97g)。
將5-甲基色胺鹽酸化物(2.53g，12.0mmol)和2-乙基-3’，4’-二甲氧基苯基乙醛(如上制備的)(2.49g，12.0mmol)于乙醇(30ml)中的混合物加熱回流48小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)相，硅膠色譜純化殘留物(2.5％MeOH/氯仿/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物(較高Rf非對(duì)映體)的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理。通過(guò)過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽產(chǎn)物(1.51g)，m/e＝364。
分 析 計(jì)算值實(shí)測(cè)值C 2.34 2.47H 5.84 5.71N 5958實(shí)施例442，6-二甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備用氫氧化鈉(49mg，1.23mmol)處理6-甲基-1-[(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物(實(shí)施例36中制備)(500mg，1.23mmol)的水溶液，接著用甲酸(0.91ml)和甲醛水溶液(0.18ml)處理。混合物加熱回流4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫并減壓濃縮。將殘留物在碳酸鉀水溶液與乙醚之間進(jìn)行分配。用K2CO3干燥有機(jī)相并減壓濃縮。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理。過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽，通過(guò)乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶純化得到產(chǎn)物(240mg)，m/e＝385。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 62.34 62.47H 5.84 5.71N 5.59 5.58實(shí)施例452-甲基-6-(1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚馬來(lái)酸鹽的制備用氫氧化鈉(83mg，2.08mmol)處理6-(1-甲基乙基)-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽(實(shí)施例13中制備的)(500mg，1.04mmol)的水溶液，接著用甲酸(0.77ml)和甲醛水溶液(0.15ml)處理?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)相，硅膠色譜純化殘留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。將殘留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理。過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽產(chǎn)物(130mg)，m/e＝376。
分 析計(jì)算值實(shí)測(cè)值C 67.99 67.88H6.93 6.73N5.66 5.69實(shí)施例46(-)-(S)-6-甲基-1，2，3，4-四氫-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備向攪拌著的6-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(3.14g，16.9mmol)的無(wú)水二甲苯(65ml)溶液中加入(S)-N，N-二甲基-N’-(1-叔-丁氧基-3-甲基)-2-丁基甲脒(3.79g，17.7mmol)，接著加入樟腦磺酸(200mg)。所得溶液加熱回流72小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫并減壓濃縮。用快速硅膠色譜法純化殘留物(1∶3∶6三乙胺∶乙酸乙酯∶己烷為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并濃縮得到粘性油狀產(chǎn)物甲脒(5.99g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
向攪拌著的氫化鉀(25％油分散液，829mg，20.2mmol)的THF(10ml)冷卻(0℃)懸浮液中加入如上制備的甲脒(5.99g，16.8mmol)THF(45ml)溶液。向此混合物中加入四甲基乙二胺(3.0ml，20.2mmol)，再加入氯甲基甲醚(1.9ml，25.2mmol)。繼續(xù)攪拌混合物1小時(shí)并用水(50ml)處理。將混合物分配在乙醚與水之間并分層。用乙醚(2×100ml)萃取水相，用K2CO3干燥合并的有機(jī)相，濃縮得到桔黃色油狀產(chǎn)物(6.73g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
在5分鐘內(nèi)，向攪拌著的上述制備的甲脒(6.29g，8.4mmol)的無(wú)水THF(100ml)的冷卻(-78℃)溶液中滴入n-BuLi(1.7M的己烷溶液，10.1ml，17.1mmol)。在-78℃下進(jìn)一步攪拌溶液1小時(shí)，用1-氯甲基-3，4-二甲氧基苯(3.35g，17.8mmol)的無(wú)水THF(15ml)溶液處理。在-78℃下繼續(xù)攪拌溶液4小時(shí)，將溶液溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。加入含水THF(50ml)，減壓濃縮溶液。將殘留物溶解在氯仿中并用水洗滌。用Na2CO3干燥有機(jī)相并濃縮。用快速硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物(1∶3∶6三乙胺∶乙酸乙酯∶己烷為洗脫液)。收集含產(chǎn)物(較高Rf)的餾分，濃縮得到粘性油狀產(chǎn)物(3.92g)(m/e＝550)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
向攪拌著的如上制備的甲氧基甲基吲哚(3.92g，7.13mmol)的THF(70ml)溶液中加入2N HCl(20ml)。室溫下攪拌混合物24小時(shí)，再將其分配在乙醚和水之間。用乙醚(2×25ml)反萃取水相，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2CO3干燥，減壓濃縮。將殘留物溶解在THF(20ml)中并用2 N氫氧化鈉溶液(6ml)處理。2小時(shí)后，用氯仿(2×100ml)萃取反應(yīng)混合物。用Na2CO3干燥有機(jī)相并濃縮。硅膠色譜純化(1∶3∶6三乙胺∶乙酸乙酯∶己烷為洗脫液)得到粘性油狀產(chǎn)物(1.85g)(m/e＝505)。
向攪拌著的如上制備的甲脒(1.37g，5.41mmol)的乙醇(50ml)的冷卻(0℃)溶液中加入水(6ml)，再加入乙酸乙酯(6ml)和水合肼(11ml)。將反應(yīng)容器置于冷藏箱(-10℃)中72小時(shí)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭p壓濃縮。粗產(chǎn)物溶解在氯仿(300ml)中，用水(3×50ml)洗滌。用Na2CO3干燥并濃縮得到粘性油狀物。將油狀物溶解在乙醚中并用無(wú)水HCl處理。過(guò)濾分離出鹽酸鹽(560mg)。由乙醇(2×)重結(jié)晶得到恒定旋光度的材料。由手性HPLC確定的對(duì)映體純度大于98％ee，m/e＝336。比旋@598nM＝-118.0 (吡啶，C＝1)比旋@365nM＝-401.0 (吡啶，C＝1)分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 67.64 67.65H 6.76 6.70N 7.51 7.52實(shí)施例47(+/-)6-甲基-1-(1-(4-甲氧基萘基)甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備 將4-甲氧基-1-萘甲醛(20.0g，0.107mol)、N-乙?；拾彼?12.58g，0.107mol)和乙酸鈉(8.18g，0.107mol)的乙酐(100ml)溶液加熱至100℃2小時(shí)。在氮?dú)鈿夥障?，冷卻反應(yīng)混合物至室溫并攪拌10小時(shí)。在攪拌條件下，將混合物傾入冰(250ml)中。過(guò)濾分離出產(chǎn)物，用水(3×50ml)和乙醚(3×50ml)洗滌，減壓干燥得到產(chǎn)物(3.16g)。 在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑸衔闹苽涞牡s內(nèi)酯(2.0g，7.5mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(1.18g，5.62mmol)的1N HCl(20ml)懸浮液加熱回流48小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾分離出粗產(chǎn)物。用異丙醇(3×50ml)研磨褐色固體，用乙醚(3×50ml)洗滌。由乙醇重結(jié)晶得到淺色固體狀所需產(chǎn)物(1.42g)，熔點(diǎn)271.7℃。
分 析計(jì)算值實(shí)測(cè)值C73.3673.60H 6.41 6.51N 7.13 7.20實(shí)施例48(+/-)6-甲基-1-(1-(2-甲氧基萘基)甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備用注射器向攪拌著的氯化甲氧基甲基三苯基鏻(11.05g，32.2mmol)的150ml無(wú)水THF冷卻(-78℃)溶液中滴加n-BuLi(20.14ml，1.6M己烷溶液，32.2mmol)。加完后，溶液在此溫度下攪拌15分鐘。通過(guò)加料漏斗將2-甲氧基-1-萘甲醛(5.0g，26.9mmol)的THF(75ml)溶液滴入到上述溶液中。加入完成后，將溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時(shí)。加入飽和的NH4Cl溶液(100ml)，將混合物分配在乙醚和水之間。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并減壓濃縮。粗的殘留物經(jīng)過(guò)濾塞過(guò)濾純化(硅膠，40％乙酸乙酯/己烷為洗脫液)得到5.0g烯醇醚混合物產(chǎn)物，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
用水(1.0ml)和高氯酸(1.5ml 60％的溶液)處理上述制備的烯醇醚(5.0g，23.3mmol)的乙醚(50ml)溶液。在室溫下攪拌溶液72小時(shí)。溶液用氯仿(100ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液中和。用氯仿(3×100ml)萃取混合物，合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并濃縮。用快速硅膠色譜法純化殘留物(5％乙醚/己烷為洗脫液)得到無(wú)色油狀(2-甲氧基-1-萘基)-乙醛(1.79g)。
向攪拌著的5-甲基色胺鹽酸化物(947mg，4.49mmol)的20ml乙醇溶液中加入(2-甲氧基-1-萘基)-乙醛(1.0g，4.99mmol)。在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑷芤杭訜峄亓?0小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾分離出粗產(chǎn)物。由乙醇/2-丁酮重結(jié)晶得到淺色固體產(chǎn)物(705mg)(熔點(diǎn)245.3℃)。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 73.36 73.29H 6.416.64N 7.137.12實(shí)施例49(+/-)6-甲基-1-(1-萘基-1-乙基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽的制備 在攪拌條件下，向甲磺酸(215ml)中慢慢加入五氧化二磷(31.8g)。加完后在氮?dú)鈿夥障吕^續(xù)攪拌混合物2小時(shí)，直至形成均相。向該溶液中一次加入1-萘基乙腈(50g，0.3mol)，接著滴入2-甲基-2，4-戊二醇(76.4ml，0.6mol)，其滴入速度以維持溫度在25至30℃(1小時(shí))之間為宜。加入完成后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10小時(shí)，傾入冰(500g)中。用氫氧化鈉溶液(50％)使混合物呈堿性，氫氧化鈉的加入速度以維持溫度低于35℃為宜。用乙醚(3×250ml)萃取混合物，用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，減壓濃縮得到綠色固體。由乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)物(28.29g)，此產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。 在氬氣氣氛下，在15分鐘內(nèi)用注射器向攪拌著的上述制備的“異噁嗪”(28.3g，0.106mol)的THF(475ml)冷卻(-78℃)溶液中滴加t-BuLi溶液(68.4ml，1.7M的戊烷溶液，0.116mol)。滴完后在-78℃下攪拌桔黃色溶液30分鐘。用注射器滴入甲基碘(6.6ml，0.106mol)，再在-78℃下攪拌所得溶液45分鐘。在15分鐘內(nèi)再滴加t-BuLi(68.4ml，1.7M的戊烷溶液，0.116mol)，攪拌桔黃色溶液2小時(shí)。將混合物傾入冰/水(500ml)中，用5N HCl溶液將此溶液酸化至pH2-3。用乙醚(2×200ml)萃取混合物，排除這些萃取液。用氫氧化鈉溶液(50％)使水相呈堿性，必要時(shí)用冰冷卻混合物。用乙醚(2×200ml)萃取堿性水相，用MgSO4干燥合并的有機(jī)萃取液，過(guò)濾并濃縮得到油性固體產(chǎn)物(13.15g)，此產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
向攪拌著的上述制備的產(chǎn)物(13.15g，46.7mmol)的THF(100ml)和乙醇(100ml)的冷卻(-40℃)溶液中加入5N HCl溶液，直至pH7。在分液瓶中，將硼氫化鈉(2.52g，65.8mmol)溶液溶解在水(20ml)中，其中加了1滴50％的氫氧化鈉。數(shù)份硼氫化鈉和5N HCl溶液交替地加入到反應(yīng)混合物中，保持pH6-8，其加入速度以維持溫度在-35至-45℃之間為宜。加完后在大約2小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?用氫氧化鈉溶液使反應(yīng)混合物呈堿性，用乙醚(3×100ml)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相并用MgSO4干燥。過(guò)濾并除去溶劑得到粘性油狀粗產(chǎn)物(13.2g)，此產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。 將上述反應(yīng)得到的粗產(chǎn)物(13.2g，46.6mmol)和草酸二水合物(19.1g，152mmol)于水(380ml)中的混合物加熱回流12小時(shí)。冷卻混合物至室溫，用氯仿(2×100ml)萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮得到桔黃色油狀的醛。減壓蒸餾(Kugelrohr)得到純的淺色油狀的醛(1.97g)。 在氮?dú)鈿夥障?，?-甲基色胺鹽酸化物(1.11g，5.27mmol)和2-(1-萘基)-丙醛(0.97g，5.26mmol)于95％醇中的溶液加熱回流48小時(shí)。冷卻混合物至室溫，殘留物分配在碳酸鉀水溶液和氯仿之間。用MgSO4干燥氯仿相并減壓濃縮。用快速硅膠色譜法純化殘留物(25％MeOH的氯仿溶液為洗脫液)，得到529mg Rf較高的異構(gòu)體以及200mg Rf較低的異構(gòu)體。分別將各種非對(duì)映體溶解在乙酸乙酯中，用過(guò)量的馬來(lái)酸處理。過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽，得到570mg異構(gòu)體A和30mg異構(gòu)體B。異構(gòu)體A的數(shù)據(jù)m/e＝340分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 73.6673.64H 6.18 6.13N 6.14 6.44異構(gòu)體B的數(shù)據(jù)m/e＝340分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 73.6673.41H 6.18 6.04N 6.14 5.89實(shí)施例50(+/-)6-(1，1-二甲基乙基)-1-(1-萘基-1-乙基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備將4-氯丁酰氯(300g，2.13mol)溶解在無(wú)水THF(3l)中。向此溶液中加入2，6-二甲基吡啶(252ml)，接著加入5％Pd/C(30g)。將此混合物置于帕爾氫化器中，并在60psi氫氣下振動(dòng)6小時(shí)。用氮?dú)獯祾呋旌衔铮^(guò)濾，用THF(500ml)洗滌催化劑，室溫下減壓濃縮。蒸餾得到無(wú)色液體狀4-氯丁醛(148.3g)。
向攪拌著的4-異丙基-苯肼鹽酸化物一水合物(15.3g，91.95mmol)的氯仿(250ml)懸浮液中加入飽和碳酸鈉溶液(250ml)。攪拌混合物30分鐘，直至有機(jī)相成為均相，用氯仿(2×200ml)萃取。濃縮合并的有機(jī)相，得到黃色油狀肼游離堿。將此油狀物溶解在甲醇(200ml)和水(5ml)中，用乙酸鈉(6.72g，82mmol)和4-氯丁醛(8.7g，82mmol)處理。將此混合物放置在可密封的試管中，用氮?dú)獯祾?0分鐘。密封試管并將其置入預(yù)熱至100℃的油浴中。繼續(xù)加熱18小時(shí)。冷卻所得到的深色溶液至室溫并減壓濃縮。將殘留物分配在氯仿/甲醇(75/25體積比)和碳酸鈉水溶液之間。濃縮有機(jī)相，用快速硅膠色譜法純化粗的吲哚乙胺(用含0-25％甲醇的氯仿溶液梯度洗脫)。合并含產(chǎn)物的餾分并濃縮。將油狀物溶解在含1％甲醇的乙醚(300ml)中，用無(wú)水HCl氣體處理。過(guò)濾分離出鹽酸鹽，用2-丙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗滌，干燥得到淺色固體狀5-異丙基色胺鹽酸化物(9.8g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
在氮?dú)鈿夥障?，?-異丙基色胺鹽酸化物(1.24g，5.19mmol)和2-(1-萘基)-丙醛(0.95g，5.16mmol)于95％乙醇中的溶液加熱回流48小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓濃縮，將殘留物分配在碳酸鉀水溶液和氯仿之間。用MgSO4干燥氯仿相并減壓濃縮。用快速硅膠色譜法純化殘留物(含25％甲醇的氯仿溶液為洗脫液)，得到500mg Rf較高的異構(gòu)體以及400mg不純的Rf較低的異構(gòu)體。將主要非對(duì)映體溶解在乙酸乙酯中，用過(guò)量的馬來(lái)酸處理。過(guò)濾分離馬來(lái)酸鹽得到400mg淺色固體標(biāo)題產(chǎn)物，m/e＝369。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 74.3674.58H 6.66 6.64N 5.78 5.81實(shí)施例51(+/-)6-甲基-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備將1-萘甲醛(25.0g，0.16mol)、N-乙酰甘氨酸(19.0g，0.162mol)和乙酸鈉(13.1g，0.160mol)的乙酐(147ml)溶液加熱100℃4小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫并在攪拌條件下傾入冰(300ml)中。過(guò)濾分離出產(chǎn)物，用水(3×50ml)和乙醚(3×50ml)洗滌，減壓干燥得到產(chǎn)物(11.82g)。
在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑸衔闹苽涞牡s內(nèi)酯(3.15g，13.3mmol)和5-甲基色胺鹽酸化物(2.0g，9.5mmol)的1N HCl(50ml)懸浮液加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾分離出粗產(chǎn)物。由異丙醇(3×50ml)研磨褐色固體并用乙醚(3×50ml)洗滌。由乙醇重結(jié)晶得到1.94g所需的淺色固體產(chǎn)物。
分析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 76.12 76.03H 6.39 6.22N 7.72 7.52實(shí)施例52(+/-)8-溴-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備 向攪拌著的2-溴苯肼鹽酸化物(25.8g，115mmol)的氯仿(500ml)懸浮液中加入飽和碳酸鈉溶液(500ml)。攪拌混合物30分鐘，直至有機(jī)相成為均相，再用氯仿(2×200ml)萃取。濃縮合并的有機(jī)相得到黃色油狀肼游離堿.將油狀物溶解在甲醇(100ml)中，并用4-氯丁醛(按實(shí)施例4中的方法制備的)(12.3g，115ml)慢慢地處理。將混合物置于可密封的試管中，用氮?dú)獯祾?0分鐘。密封試管并將其置于預(yù)熱至95℃的油浴中。繼續(xù)加熱18小時(shí)。冷卻所得深色溶液至室溫并減壓濃縮。將殘留物分配在氯仿/甲醇(75/25體積比)和碳酸鈉水溶液之間。濃縮有機(jī)相，用快速硅膠色譜法純化粗的吲哚乙胺(用含0-25％乙醇的氯仿溶液梯度洗脫)。合并含產(chǎn)物的餾分并濃縮。將油狀物溶解在含1％甲醇的乙醚(300ml)中，用無(wú)水HCl氣體處理。過(guò)濾分離出鹽酸鹽，用2-丙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗滌，干燥得到淺色固體7-溴-色胺鹽酸化物(3.6g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒌s內(nèi)酯(按實(shí)施例5中的方法制備的)(55g，6.53mmol)和7-溴-色胺鹽酸化物(1.50g，5.44mmol)的1N HCl(100ml)懸浮液加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾分離出粗產(chǎn)物。由異丙醇(3×50ml)研磨褐色固體，用乙醚(3×50ml)洗滌。由乙醇重結(jié)晶得到260mg所需的淺色固體產(chǎn)物。(熔點(diǎn)＝231-233℃，分解)分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 61.77 61.48H 4.714.63N 6.556.73實(shí)施例53(+/-)8-溴-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備向攪拌著的2-溴苯肼鹽酸化物(25.8g，115mmol)的氯仿(500ml)懸浮液中加入飽和碳酸鈉溶液(500ml)。攪拌混合物30分鐘，直至有機(jī)相成為均相，再用氯仿(2×200ml)萃取。濃縮合并的有機(jī)相得到黃色油狀肼游離堿。將油狀物溶解在甲醇(100ml)中，并用4-氯丁醛(按實(shí)施例4中的方法制備的)(12.3g，115ml)慢慢地處理。將混合物置于可密封的試管中，用氮?dú)獯祾?0分鐘。密封試管并將其置于油浴中預(yù)熱至95℃。繼續(xù)加熱18小時(shí)。冷卻所得的黑色溶液至室溫并減壓濃縮。將殘留物分配在氯仿/甲醇(75/25體積比)和碳酸鈉水溶液之間。濃縮有機(jī)相，用快速硅膠色譜法純化粗的吲哚乙胺(用含0-25％乙醇的氯仿溶液梯度洗脫)。合并含產(chǎn)物的餾分并濃縮。將油狀物溶解在含1％甲醇的乙醚(300ml)中，用無(wú)水HCl氣體處理。過(guò)濾分離出鹽酸鹽，用2-丙醇(50ml)和乙醚(100ml)洗滌，干燥得到淺色固體7-溴-色胺鹽酸化物(3.6g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(按實(shí)施例5中的方法制備的)(55g，6.53mmol)和7-溴-色胺鹽酸化物(1.50g，5.44mmol)的1N HCl(100ml)懸浮液加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾分離出粗產(chǎn)物。由異丙醇(3×50ml)研磨褐色固體，用乙醚(3×50ml)洗滌。由乙醇重結(jié)晶得到260mg所需的淺色固體產(chǎn)物。(熔點(diǎn)231-233℃，分解)分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 61.77 61.48H 4.714.63N 6.556.73實(shí)施例54(+/-)8-甲氧基-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚丁烯二酸鹽的制備向攪拌著的2-甲氧基苯肼鹽酸化物(14.44g，83mmol)的THF(600ml)冷卻(0℃)懸浮液中加入上文實(shí)施例5中制備的4-氯丁醛(9.0g，84mmol)，然后滴加三乙胺(8.6g，85mmol)的THF(20ml)溶液。加完后移去冷卻浴，攪拌溶液1小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，用THF(100ml)洗滌濾餅。將合并的濾液濃縮成桔黃色油狀物，將此油狀物溶解在甲醇(150ml)和水(5ml)中。將溶液轉(zhuǎn)移至可密封的試管中，用氮?dú)獯祾?0分鐘。密封試管并將其置于預(yù)熱至95℃的油浴中。繼續(xù)加熱14小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫并減壓濃縮。將殘留物分配在飽和碳酸鉀水溶液和3∶1氯仿∶2-丙醇之間。用Na2SO4干燥有機(jī)相并濃縮。用快速硅膠色譜法純化殘留物(15％甲醇、0.2％NH4OH的氯仿溶液為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。將殘留物溶解在甲醇中，用無(wú)水HCl氣體處理并濃縮得到7-甲氧基色胺鹽酸化物的穩(wěn)定泡沫(4.04g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒌s內(nèi)酯(如實(shí)施例5中的方法制備的)(1.30g，5.5mmol)和7-甲氧基色胺鹽酸化物(1.08g，4.8mmol)的1N HCl(100ml)懸浮液加熱回流48小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和，氯仿萃取。減壓除去溶劑，硅膠色譜純化殘留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。將殘留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理。過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽產(chǎn)物(880mg)，(熔點(diǎn)＝226-227℃，分解)。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 70.73 70.61H 5.72 5.77N 6.11 6.03實(shí)施例55(+/-)6-溴-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚丁烯二酸鹽的制備在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(按實(shí)施例5中的方法制備的)(1.4g，5.9mmol)和5-溴色胺鹽酸化物(1.77g，6.4mmol)的1N HCl(100ml)懸浮液加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓除去溶劑，硅膠色譜純化殘留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理。通過(guò)過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽產(chǎn)物(540mg)，(熔點(diǎn)＝234-235℃，分解)，m/e＝390。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 61.55 61.38H 4.57 4.64N 5.52 5.29實(shí)施例56(+/-)7-甲基-8-溴-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備按照實(shí)施例7中制備的2-溴-4-甲基苯肼鹽酸化物的方法，制備2-溴-3-甲基苯肼鹽酸化物(23g)，只是使用2-溴-3-甲基苯胺作為起始原料。 按照實(shí)施例7中制備的5-甲基-7-溴-色胺鹽酸化物的方法，制備6-甲基-7-色胺鹽酸化物(2.42g)，只是使用2-溴-3-甲基苯肼鹽酸化物作為起始原料。
在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(按實(shí)施例5中的方法制備的)(1.07g，4.51mmol)和6-甲基-7-溴色胺鹽酸化物(1.22g，4.21mmol)的1NHCl(70ml)懸浮液加熱回流65小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓除去溶劑，硅膠色譜純化殘留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用無(wú)水HCl處理。通過(guò)過(guò)濾分離出鹽酸鹽產(chǎn)物(840mg)，(熔點(diǎn)＝276-279℃，分解)。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 62.53 62.79H 5.02 4.96N 6.34 6.19實(shí)施例57(+/-)6-環(huán)己基-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備按照實(shí)施例7中制備2-溴-4-甲基苯肼鹽酸化物的方法，制備4-環(huán)己基苯肼鹽酸化物(35.6g)，只是使用4-環(huán)己基苯胺作為起始原料。 按照實(shí)施例7中制備5-甲基-7-溴-色胺鹽酸化物的方法，制備5-環(huán)己基色胺鹽酸化物(1.29g)，只是使用4-環(huán)己基苯肼鹽酸化物作為起始原料。
在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(如實(shí)施例5中的方法制備的)(1.09g，4.59mmol)和5-環(huán)己基色胺鹽酸化物(1.28g，4.59mmol)的1N HCl(70ml)懸浮液加熱回流14小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾分離出粗產(chǎn)物。由乙醇(2×)重結(jié)晶此固體得到690mg淺色固體鹽酸鹽的所需產(chǎn)物，m/e＝395。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 78.03 78.26H7.25 7.06N6.50 6.48實(shí)施例58(+/-)2，6-二甲基-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備向前述實(shí)施例5中制備的5-甲基-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物(2.00g，5.51mmol)的水溶液(200ml)中加入甲酸(4.1ml)和甲醛溶液(0.8ml的37％水溶液)?；旌衔锛訜峄亓?2小時(shí)。用飽和碳酸鉀水溶液使溶液呈堿性，用氯仿(2×100ml)萃取。用碳酸鉀干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。硅膠色譜純化粗產(chǎn)物(氯仿為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮得到粘性油狀物。該油狀物溶解在乙醚中，用無(wú)水HCl處理。過(guò)濾分離出所得的鹽酸鹽，干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物(1.34g)，m/e＝340。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值C 76.48 76.58H 6.686.63N 7.437.28實(shí)施例59(+/-)5-氟-6-甲基-1-(1-萘基甲基)-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽的制備按照實(shí)施例7中制備2-溴-4-甲基苯肼鹽酸化物的方法，制備3-氟-4-甲基苯肼鹽酸化物(23.4g)，只是使用3-氟-4-甲基苯胺作為起始原料。 按照實(shí)施例7中制備5-甲基-7-溴-色胺鹽酸化物的方法，制備4-氟-5-甲基色胺鹽酸化物(2.20g)，只是使用3-氟-4-甲基苯肼鹽酸化物(6.00g)作為起始原料。
在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(按實(shí)施例5中的方法制備的)(2.3g，9.6mmol)和4-氟-5-甲基色胺鹽酸化物(2.2g，9.6mmol)的1N HCl(40ml)懸浮液加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓除去溶劑，硅膠色譜純化殘留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮.殘留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理。通過(guò)過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽產(chǎn)物(520mg)。
分 析 計(jì)算值 實(shí)測(cè)值
C 70.42 70.45H5.475.41N6.086.10實(shí)施例60(+/-)7，8，9，10-四氫-10-(1-萘基甲基)-11H-苯并[g]吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽的制備 按照實(shí)施例7中制備5-甲基-7-溴色胺鹽酸化物的方法，制備6，7-苯并色胺鹽酸化物(2.85g)，只是使用1-萘基-肼鹽酸化物(6.00g)作為起始原料。
在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(按實(shí)施例5中的方法制備的)(2.75g，11.6mmo1)和6，7-苯并色胺鹽酸化物(2.85g，11.6mmol)的1N HCl(50ml)懸浮液加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓除去溶劑，硅膠色譜純化殘留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理。通過(guò)過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽產(chǎn)物(300mg)，m/e＝363。
分 析計(jì)算值實(shí)測(cè)值C 75.30 75.04H5.48 5.36N5.85 5.76實(shí)施例61(+/-)6-(1，1-二甲基乙基)-1，2，3，4-四氫-1-(1-萘基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽的制備 按照實(shí)施例7中制備5-甲基-7-溴色胺鹽酸化物的方法，制備5-(1，1-二甲基乙基)-色胺鹽酸化物(2.95g)，只是使用4-(1，1-二甲基乙基)-苯肼鹽酸化物(6.00g)作為起始原料。
在氮?dú)鈿夥障拢瑢⒌s內(nèi)酯(按實(shí)施例5中的方法制備的)(1.25g，5.26mmol)和5-(1，1-二甲基乙基)-色胺鹽酸化物(1.33g，5.26mmol)的1N HCl(50ml)懸浮液加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓除去溶劑，硅膠色譜純化殘留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理。通過(guò)過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽產(chǎn)物(700mg)，m/e＝369。
分 析計(jì)算值實(shí)測(cè)值C 74.36 74.08H6.66 6.69N5.78 5.69實(shí)施例62(+/-)6-(1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氫-1-(1-萘基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽的制備在氮?dú)鈿夥障?，將氮雜內(nèi)酯(按實(shí)施例5中的方法制備的)(1.75g，7.38mmol)和5-異丙基色胺鹽酸化物(按實(shí)施例4中的方法制備的)(1.76g，7.37mmol)的1N HCl(40ml)懸浮液加熱回流24小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓除去溶劑，硅膠色譜純化殘留物(乙酸乙酯/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在含1％甲醇的乙酸乙酯中，用馬來(lái)酸處理。通過(guò)過(guò)濾分離出馬來(lái)酸鹽產(chǎn)物(671mg)，m/e＝355。
分 析計(jì)算值實(shí)測(cè)值C 74.02 74.08H6.43 6.21N5.95 5.83實(shí)施例63(+/-)6，9-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-(1-萘基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備向攪拌著的5-甲基色胺鹽酸化物(10.0g，43.2mmol)的氯仿(300ml)懸浮液中加入飽和的碳酸鈉溶液(300ml)。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。分離二層，用氯仿(2×100ml)反萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并濃縮。將殘留物溶解在甲苯(300ml)中，用鄰苯二甲酸酐(7.05g，47.6mmol)處理。在共沸除水(通過(guò)Dean-Stark分水器)條件下加熱回流溶液14小時(shí)。冷卻溶液至室溫并濃縮，得到淺色泡沫狀粗產(chǎn)物。由乙醇重結(jié)晶得到鄰苯二甲酰亞胺白色固體(13.52g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
在30分鐘內(nèi)，向攪拌著的氫化鉀(25％油分散液，8.24g，51.3mmol)的無(wú)水THF(50ml)懸浮液中加入如上制備的鄰苯二甲酰亞胺(13.02g，42.8mmol)的THF(150ml)溶液。加完后繼續(xù)攪拌混合物1小時(shí)。加入四甲基乙二胺(7.7ml，51.3mmol)，再加入甲基碘(4.0ml，63.8mmol)。1小時(shí)后，通過(guò)加入水(200ml)使反應(yīng)驟停，接著用乙醚(2×100ml)萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相，濃縮得到黃色固體狀產(chǎn)物(14g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
用肼(3.4ml，109mmol)處理上述步驟中制得的鄰苯二甲酰亞胺(14g，42.8mmol)的甲醇(85ml)溶液。將混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用濃HCl(7ml)和甲醇(25ml)處理，再加熱回流14小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物分配在氯仿(200ml)和碳酸鈉水溶液(200ml)之間。再用氯仿(2×100ml)萃取水相，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥并濃縮。用快速硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物(含0-25％甲醇的氯仿溶液/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并濃縮。殘留物溶解在乙醚中，用無(wú)水HCl處理。過(guò)濾分離出褐色固體產(chǎn)物1，5-二甲基-色胺鹽酸化物(6.08g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
在氮?dú)鈿夥障?，將如?shí)施例5中的方法制備的氮雜內(nèi)酯(1.06g，4.45mmol)和1，5-二甲基色胺鹽酸化物(1.00g，4.47mmol)的1N HCl(50ml)懸浮液加熱回流48小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過(guò)濾分離出粗產(chǎn)物。用異丙醇(3×50ml)研磨褐色固體并用乙醚(3×50ml)洗滌。乙醇重結(jié)晶得到710mg所需的淺色固體產(chǎn)物，m/e＝340。
分 析計(jì)算值實(shí)測(cè)值C76.48 76.78H 6.68 6.58N 7.43 7.50實(shí)施例64(-)-(S)-6-甲基-1，2，3，4-四氫-1-(1-萘基甲基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物的制備向攪拌著的6-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(3.14g，16.9mmol)的無(wú)水二甲苯(65ml)溶液中加入(S)-N，N-二甲基-N’-(1-叔-丁氧基-3-甲基)-2-丁基甲脒(3.79g，17.7mmol)，接著加入樟腦磺酸(200mg)。所得溶液加熱回流72小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫并減壓濃縮。用快速硅膠色譜法純化殘留物(1∶3∶6三乙胺∶乙酸乙酯∶己烷為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并濃縮得到粘性油狀產(chǎn)物甲脒(5.99g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
向攪拌著的氫化鉀(25％油分散液，829mg，20.2mmol)的THF(10ml)冷卻(0℃)懸浮液中加入如上制備的甲脒(5.99g，16.8mmol)THF(45ml)溶液。向此混合物中加入四甲基乙二胺(3.0ml，20.2mmol)，再加入氯甲基甲醚(1.9ml，25.2mmol)。繼續(xù)攪拌混合物1小時(shí)并用水(50ml)處理。將混合物分配在乙醚與水之間并分層。用乙醚(2×100ml)萃取水相，用K2CO3干燥合并的有機(jī)相，濃縮得到桔黃色油狀產(chǎn)物(6.73g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
在5分鐘內(nèi)，向攪拌著的上述制備的甲脒(3.36g，8.4mmol)無(wú)水THF(55ml)的冷卻(-78℃)溶液中滴入n-BuLi(1.7M的己烷溶液，5.4ml，9.18mmol)。在-78℃下進(jìn)一步攪拌溶液1小時(shí)，用1-氯甲基-萘(1.62g，9.18mmol)的無(wú)水THF(10ml)溶液處理。在-78℃下繼續(xù)攪拌溶液4小時(shí)，將溶液溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。加入含水的THF(50ml)，減壓濃縮溶液。將殘留物溶解在氯仿中并用水洗滌。用Na2CO3干燥有機(jī)相并濃縮。用快速硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物(1∶3∶6三乙胺∶乙酸乙酯∶己烷為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分，濃縮得到粘性油狀產(chǎn)物(3.48g)(m/e＝539)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
向攪拌著的如上制備的甲氧基甲基吲哚(3.48g，6.45mmol)的THF(30ml)溶液中加入2N HCl(30ml)。室溫下攪拌混合物24小時(shí)，再將其分配在乙醚和水之間。用乙醚(2×25ml)反萃取水相，用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用Na2CO3干燥，減壓濃縮。將殘留物溶解在THF(20ml)中并用2N氫氧化鈉溶液(6ml)處理。2小時(shí)后，用氯仿(2×100ml)萃取反應(yīng)混合物。在Na2CO3上干燥有機(jī)相，濃縮得到粘性油狀產(chǎn)物(2.68g)(m/e＝495)。
向攪拌著的如上制備的甲脒(2.68g，5.41mmol)的乙醇(100ml)冷卻(0℃)溶液中加入水(12ml)，再加入乙酸(12ml)和水合肼(22ml)。將反應(yīng)容器置于冷藏箱(-10℃)中72小時(shí)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭p壓濃縮。粗產(chǎn)物溶解在氯仿(300ml)中，用水(3×50ml)洗滌。在Na2CO3上干燥并濃縮得到粘性油狀物。將油狀物溶解在乙醚中并用無(wú)水HCl處理。過(guò)濾分離出鹽酸鹽(1.50g)。由乙醇(2×)重結(jié)晶得到恒定旋光度的材料。由手性HPLC確定的對(duì)映體純度大于95％ee。m/e＝326。比旋@589nM＝-40.21 (吡啶，C＝1)比旋@365nM＝+80.43 (吡啶，C＝1)分 析計(jì)算值實(shí)測(cè)值C76.12 75.96H 6.39 6.56N 7.72 7.44實(shí)施例656-甲基-1-[(4-二甲基氨基-萘基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚二鹽酸化物-水合物的制備用注射器向攪拌著的氯化甲氧基甲基三苯基鏻(10.32g，30.1mmol)的無(wú)水THF(150ml)冷卻(-78℃)懸浮液中滴加n-BuLi溶液(18.8g，1.6M，30.1mmol)。在-78℃下攪拌桔黃色懸浮液15分鐘。在10分鐘內(nèi)，將4-二甲基氨基-1-萘甲醛(5.00g，25.1mmol)的THF(75ml)溶液滴加到此內(nèi)鎓鹽中。將反應(yīng)混合物漸漸溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時(shí)。加入飽和的NH4Cl溶液(100ml)，用乙醚(3×50ml)萃取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并減壓濃縮。用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，硅膠色譜法純化，得到烯烴異構(gòu)體混合物的產(chǎn)物(5.43g)，該產(chǎn)物在使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。
將5-甲基色胺鹽酸化物(695mg，3.3mmol)和1-甲氧基-4’-二甲基氨基-苯并苯乙烯(1.00g，4.4mmol)的乙腈(20ml)和1NHCl溶液(150ml)的混合物加熱回流96小時(shí)。在4小時(shí)時(shí)加入1ml濃HCl。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用飽和碳酸鉀水溶液中和并用氯仿萃取。減壓濃縮合并的有機(jī)相，硅膠色譜法純化殘留物(2.5％MeOH/氯仿/0.2％NH4OH為洗脫液)。收集含產(chǎn)物的餾分并減壓濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中，用無(wú)水HCl處理。通過(guò)過(guò)濾分離出二鹽酸鹽一水合物的產(chǎn)物(1.22g)，熔點(diǎn)231.3℃。
分 析計(jì)算值實(shí)測(cè)值C 65.21 65.30H6.79 6.60N9.13 9.03實(shí)施例667-甲基-8-溴-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制備 將3.0g 6-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺鹽酸化物樣品溶解在熱水中，加入二羥乙酸一水合物(1.10g)的水溶液。用KOH或鹽酸調(diào)節(jié)溶液至pH 4。固體懸浮在水中，慢慢地加入濃HCl，混合物沸騰。收集固體，用水洗滌并真空干燥。將固體分配在1N NaOH和氯仿之間。干燥并濃縮有機(jī)部分，得到的殘留物用硅膠色譜法純化，用含甲醇的氯仿溶液洗脫。收集所需餾分并濃縮成固體，將其溶解在甲醇中，用HCl氣體處理并用乙醚稀釋。收集固體，用乙醚洗滌并干燥。產(chǎn)率48％熔點(diǎn)321℃元素分析 C47.83；H4.89；N9.30。
實(shí)施例678-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制備用與實(shí)施例66基本相同的方法制備所需產(chǎn)物，只是起始原料為7-甲氧基-1H-吲哚乙胺。熔點(diǎn)207-209℃元素分析C60.17；H5.56；N8.60。
實(shí)施例688-甲氧基-2(N)-丙基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚的制備 按照與實(shí)施例66描述的基本相同的方法制備8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚。將0.36g吲哚樣品與1gK2CO3接觸，混合物用氮?dú)獯祾?。?0ml CH3CN樣品加入到所得混合物中，再加入0.12ml1-碘丙烷樣品?；旌衔锉３衷诘?dú)鈿夥罩胁⒈芄鈹嚢琛］腿∷没旌衔?，將有機(jī)相干燥、蒸發(fā)并色譜純化。蒸發(fā)所需餾分，將其溶解在甲醇∶乙酸乙酯中。將所得混合物加入到攪拌著的乙醚溶液中，溶液用氣體HCl鼓泡。真空干燥所得固體，重結(jié)晶并蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物。產(chǎn)量0.10g熔點(diǎn)282-28元素分析C64.45；H7.67；N9.91
實(shí)施例698-甲氧基-2(N)-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚 8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚的樣品基本上按實(shí)施例66所述制備。攪拌吲哚(1g)、NaOAc(0.34g)、NaBH3CN(0.53g)、甲醇(50ml)和HOAc(1.0g)，把1.36g(37％，于10ml甲醇中)樣品加入吲哚混合物。
用酸使反應(yīng)停止，使之呈堿性，萃取，有機(jī)相經(jīng)干燥、蒸發(fā)和色譜純化。所需的餾分經(jīng)蒸發(fā)和溶于甲醇/乙酸乙酯，把得到的混合物加入含醚的HCl，收集得到的固體并真空干燥。產(chǎn)率0.84g(79％)M.P.291-294℃元素分析C62.06；H6.97；N11.32。
實(shí)施例708-甲氧基-2(N)-環(huán)丙基甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚 用適當(dāng)?shù)脑噭┖桶磳?shí)施例69所述方法制備所需的產(chǎn)物。產(chǎn)率88％M.P.285-287℃元素分析C65.76；H7.47；N9.47。
實(shí)施例71 用適當(dāng)?shù)脑噭┖桶磳?shí)施例69所述方法制備所需的產(chǎn)物。產(chǎn)率48％M.P.321℃元素分析C47.83；H4.89；N9.30。
實(shí)施例727，8-二甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚把2.30g 6，7-二甲基-1H-吲哚-乙胺加熱溶解于水和異丙醇的混合物，在燒瓶中加入1.03g乙醛酸樣品于10ml水中的溶液，使溶液冷卻并加入氫氧化鉀使之呈堿性，攪拌溶液48小時(shí)。過(guò)濾分離得到的固體，用水洗滌。將固體溶于50ml水，緩慢地加入濃鹽酸使之酸化，開始加熱并且再加入5ml濃鹽酸。潷析得到固體，使之溶于10ml水，加入氫氧化鉀使此溶液呈堿性，用1∶3異丙醇∶氯仿萃取。分離和濃縮有機(jī)層得到粘稠的油，將其用色譜純化。將該油溶于乙酸乙酯，用氣態(tài)的HCl向溶液中鼓泡形成鹽酸鹽，過(guò)濾分離出鹽酸鹽，在真空烘箱中干燥。產(chǎn)率54％M.P.330℃元素分析C65.75；H7.29；N11.62。
實(shí)施例736-甲基-8-溴-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚用適當(dāng)?shù)脑噭┖桶磳?shí)施例72所述方法制備所需的6-甲基-8-溴-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚。產(chǎn)率57％M.P.346℃元素分析C48.04；H4.68；N9.30。
實(shí)施例746，8-二氟-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚用適當(dāng)?shù)脑噭┖桶磳?shí)施例72所述方法制備所需的6，8-二氟-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚。產(chǎn)率5％M.P.350℃元素分析C53.90；H4.26；N9.52。
實(shí)施例758-溴-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚用適當(dāng)?shù)脑噭┖桶磳?shí)施例72所述方法制備所需的8-溴-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚。產(chǎn)率4％M.P.337.8℃元素分析C46.17；H4.26；N9.52。
基本上按實(shí)施例72的方法制備下述化合物。8-氟-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚產(chǎn)率48％M.P.329.5℃元素分析C58.58；H5.43；N12.37。6-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4一b]-吲哚產(chǎn)率63％M.P.317.9℃。6-溴-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚產(chǎn)率19％M.P.310.9℃。6-氟-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚產(chǎn)率38％M.P.316.6℃。產(chǎn)率54％M.P.330℃元素分析C65.75；H7.29；N11.62。
實(shí)施例767-甲基-8-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚 除了起始物是6-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺鹽酸化物以外基本上按實(shí)施例1所述方法制備所需的產(chǎn)物。產(chǎn)率70％。
得到的物質(zhì)在乙醇中沸騰，收集得到的產(chǎn)物，用乙醇洗滌和真空干燥。產(chǎn)率58％M.P.330-334℃元素分析C55.88；H5.47；N10.93。
基本上按上述實(shí)施例76的方法制備下述化合物。7-甲基-8-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚M.P.350-352℃元素分析C55.65；H5.68；N10.39。8-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚M.P.335-337℃元素分析C53.93；H4.88；N11.09。7-溴-8-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚M.P.323-325℃元素分析C47.85；H4.84；N9.08。
實(shí)施例777-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚 在Pd/C、乙醇和三乙胺存在下，使7-甲基-8-溴-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚的樣品與氫反應(yīng)，得到的物質(zhì)經(jīng)過(guò)濾、濃縮和萃取，有機(jī)相經(jīng)干燥、濃縮和真空干燥，把得到的固體溶于甲醇并加入含醚的鹽酸，收集白色的固體，用乙醚洗滌和真空干燥。產(chǎn)率56％M.P.；310-312℃元素分析C64.79；H6.89；N12.47。
實(shí)施例788-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]-吲哚基本上按實(shí)施例77所述的方法制備所需的產(chǎn)物。產(chǎn)率46％M.P.；318-320℃元素分析C64.53；H6.94；N12.43。
實(shí)施例797-溴-1H-吲哚-3-乙胺 將25.8g 2-溴苯基肼鹽酸化物分配在1N NaOH和氯仿中，分離有機(jī)相，含水部分用氯仿萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)干燥(Na2SO4)和濃縮生成油狀的游離肼。
把上述油在100ml甲醇中攪拌同時(shí)加入4-氯丁酸酐(12.3g)，將得到的混合物轉(zhuǎn)移至封管并用氮?dú)獯祾?，封管，反?yīng)混合物于95℃油浴中加熱14小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，濃縮得到的殘余物分配在1NNaOH和氯仿中，合并的有機(jī)相經(jīng)干燥和濃縮成油。把油用硅膠進(jìn)行色譜純化，用含0-10％甲醇的氯仿梯度洗脫，濃縮含有產(chǎn)物的餾分成油，把油溶于小量甲醇中并加入含醚的HCl，收集固體，用乙醚洗滌和在50℃真空干燥。產(chǎn)量7.32g產(chǎn)率23％M.P.260-262℃元素分析C43.55；H4.41；N10.03。
實(shí)施例807-氟-1H-吲哚-3-乙胺 基本上按下文實(shí)施例81所述制備所需的7-氟-1H-吲哚-3-乙胺，只是用2-氟苯基肼鹽酸化物(25.5g)。此外，最后的純化要求反向HPLC。產(chǎn)率4gM.P.187-189℃元素分析C55.12；H5.48；N12.60。
實(shí)施例817-甲氧基-1H-吲哚-3-乙胺
將15.8g 2-甲氧基苯基肼鹽酸化物和26.3g 4-苯二甲酰亞氨基丁醛二乙縮醛在乙醇中攪拌，混合物加熱回流2小時(shí)，使反應(yīng)混合物冷卻并濃縮成殘余物。
把得到的殘余物溶于750ml乙醇，加入15.5g肼的水合物，將混合物加熱回流14小時(shí)。加入70ml 5N HCl樣品并使混合物冷卻，使冷卻的混合物濃縮成殘余物。把殘余物分配在1N HCl和氯仿中，分離出有機(jī)相部分，含水部分用氯仿萃取，合并的有機(jī)萃取液經(jīng)干燥(Na2SO4)和濃縮成油。把油用硅膠進(jìn)行色譜純化，用含0-10％甲醇的氯仿梯度洗脫，濃縮含有產(chǎn)物的餾分成油，把油溶于小量甲醇中并加入含醚的HCl，收集固體，用乙醚洗滌和在50℃真空干燥得到白色固體。產(chǎn)率7.5gM.P.198-200℃元素分析C57.51；H6.75；N12.10。
實(shí)施例827-氯-1H-吲哚-3-乙胺 將10.0g 2-氯苯基肼鹽酸化物和17.9g 4-苯二甲酰亞氨基丁醛二乙縮醛在200ml乙醇中與1ml 5N HCl一起攪拌，把混合物濃縮成殘余物，該殘余物在小量的二氯甲烷中攪拌，收集黃色的固體并在40℃真空干燥。此固體在500ml乙醇中攪拌，加入14g肼的水合物，將混合物加熱回流14小時(shí)。加入60ml 5N HCl樣品并使混合物加熱回流1小時(shí)。使混合物冷卻，并濃縮成殘余物。把殘余物分配在1N HCl和氯仿中，分離出有機(jī)層部分，含水層用氯仿萃取，合并的萃取液經(jīng)干燥(Na2SO4)和濃縮成油。把油用硅膠進(jìn)行色譜純化，用含有0.2％氫氧化銨的0-10％甲醇-氯仿梯度淋洗，濃縮含有產(chǎn)物的餾分成油，把油溶于小量甲醇中并加入含醚的HCl，收集固體，用乙醚洗滌和在50℃真空干燥。產(chǎn)率3.2g(25％)M.P.227-229℃元素分析C51.76；H5.29；N11.97實(shí)施例835-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺 基本上按實(shí)施例82所述制備所需的產(chǎn)物。產(chǎn)率4.3g(34％)M.P.279-281℃元素分析C54.05；H5.85；N11.33實(shí)施例841H-苯并(G)吲哚-3-乙胺 基本上按實(shí)施例82所述的方法制備1H-苯并(G)吲哚-3-乙胺。產(chǎn)率3.5g(17％)M.P.305-307℃元素分析C68.43；H6.30；N11.08。
實(shí)施例856-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺和6-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-乙胺 基本上按實(shí)施例82所述相同的方法制備6-甲基-7-氯-1H-吲哚-3-乙胺。產(chǎn)率3.0g(24％)M.P.290℃元素分析C54.10；H5.88；N11.66。
用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，基本上按?shí)施例82所述制備6-溴-7-甲基-1H-吲哚-3-乙胺。產(chǎn)率1.6g(56％)M.P.251℃元素分析C45.85；H4.97；N9.71。
實(shí)施例866-甲基-1H-吲哚-3-乙胺 在乙醇和三乙胺存在下，使6-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺與Pd/CH2接觸，蒸發(fā)得到的物質(zhì)，將其分配于堿/CHCl3之間。有機(jī)相經(jīng)干燥、濃縮和干燥，把得到的物質(zhì)溶于甲醇并加入含醚的HCl，得到的物質(zhì)經(jīng)洗滌和真空蒸餾。M.P.232-236℃元素分析C62.84；H7.24；N13.20。
實(shí)施例875-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉锖突旧嫌脤?shí)施例79所述的方法制備5-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，產(chǎn)率16％。
把0.6g 5-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺鹽酸化物轉(zhuǎn)化成游離堿并用硅膠色譜純化，匯集和蒸發(fā)所需的餾分，把得到的物質(zhì)溶于乙酸乙酯、過(guò)濾、用乙醚和馬來(lái)酸甲醇溶液稀釋，產(chǎn)物用乙醚結(jié)晶、過(guò)濾并干燥。產(chǎn)率67％M.P.185-187℃元素分析C49.09；H4.85；N7.71。
實(shí)施例886，7-二甲基-1H-吲哚-3-乙胺由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉锖突旧嫌脤?shí)施例79所述的方法制備6，7-二甲基-1H-吲哚-3-乙胺，用K2CO3處理純化6，7-二甲基-1H-吲哚-3-乙胺并用3∶1氯仿/異丙醇萃取。有機(jī)相經(jīng)干燥、蒸發(fā)和色譜純化，匯集和蒸發(fā)所需的餾分，所需的餾分與乙酸乙酯混合，得到的物質(zhì)用乙醚和馬來(lái)酸甲醇溶液稀釋，固體在乙醚中研磨并干燥。M.P.171-173℃元素分析C63.20；H6.75；N8.89。
實(shí)施例896-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺由適當(dāng)?shù)钠鹗嘉锖突旧嫌脤?shí)施例79所述的方法制備6-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺，產(chǎn)率8.6％。
把6-甲基-7-溴-1H-吲哚-3-乙胺溶于沸騰的乙醇并緩慢冷卻至室溫。減少溶劑，得到的物質(zhì)經(jīng)過(guò)濾和用乙醚洗滌，得到的物質(zhì)再次經(jīng)過(guò)濾和用乙醚洗滌得到所需的物質(zhì)。M.P.288-290℃元素分析C45.54；H4.80；N9.47。
在實(shí)施例90-110中，其中所用的乙醚在使用前用二苯甲酮羰游基鈉蒸餾。所有的反應(yīng)都是在正氬氣壓力下進(jìn)行。用Bruker AC-200P(200MHz)記錄1H-NMR和13C-NMR數(shù)據(jù)，用Nicolet510 P-FT(膜和KBr)得到IR光譜。熔點(diǎn)用Buchi儀測(cè)定，并且沒(méi)有校正。TLC分析用Merck TLC，玻璃板預(yù)涂了F254硅膠60(UV，254nm和碘)。色譜分離用230-400目硅膠(Merck)進(jìn)行。N-BOC-氮丙啶(2a-d)由相應(yīng)的烯烴按常規(guī)的方法制備。
制備例2吲哚起始物下文的吲哚起始物(1a，1b，和1c)是購(gòu)得的(1a)，按Bartoli的方法制備的(1b)[Bartoli，G.等，Tetrahedron Lett.，1989，30，2129]或由2-碘-4，6-二甲基苯胺(5)合成的1c)。此方法由下面的流程說(shuō)明 2-碘-4，6-二甲基苯胺(5)的合成可按下述完成在Ar氣中，向5(24mmol)、CuI(0.05當(dāng)量)和(PPh3)2PdCl2(0.05當(dāng)量)于30ml無(wú)水三乙胺的懸浮液加入三甲基甲硅烷基乙炔(trimethylsilylacetylene)(1.1當(dāng)量)，并把得到的混合物攪拌3小時(shí)。然后，真空除去溶劑，殘余物用快速色譜純化，以己烷/乙酸乙酯(3∶1)為洗脫液以定量的產(chǎn)率得到6。把6(23mmol)和CuI(2當(dāng)量)于50ml無(wú)水二甲基甲酰胺中的漿液在100℃，Ar氣氛中加熱2.5小時(shí)。冷卻至室溫后過(guò)濾反應(yīng)混合物，固體用乙醚(20ml)洗滌二次，有機(jī)相用水洗滌(3×50ml)，用硫酸鈉干燥，溶劑蒸發(fā)至干，粗產(chǎn)物用快速色譜純化，以己烷/乙酸乙酯(3∶1)為洗脫液給出1c(1.5g，45％)。
制備實(shí)施例90-107化合物的方法用下面的流程說(shuō)明 aX″＝5-Me n30＝4R，R′＝H(95)aX″＝5-Me aX″＝5-Me n30＝3(90) bX″＝7-Cl n30＝4R，R′＝H(96)bX″＝7-Cl bX″＝7-Cl n30＝3(91) cX″＝5-Me n30＝3R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(97)cX″＝5，7-diMe cX″＝5，7-Me2n30＝3 dX″＝7-C1 n30＝3R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(98)dX″＝5-Me n30＝4(92) eX″＝5，7-Me2 n30＝3R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(99)eX″＝7-Cl n30＝4(93) fX″＝5-Me n30＝4R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(100)fX″＝5，7-Me2n30＝4(94) gX″＝7-Cl n30＝4R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(101)gX″＝5-Me n30＝5 hX″＝5，7-Me2 n30＝4R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(102)iX″＝5-Me n30＝5R＝3，4-(OMe)2Bn，R′＝H(103)jX″＝5-Me n30＝3R＝1-naphthylmethyl，R′＝H(104)kX″＝5-Me n30＝4R＝1-naphthylmehyl，R′＝H(105)lX″＝5，7-Me2 n30＝4R＝1-naphthylmethyl，R′＝H(106)mX″＝5-Me n30＝4R，R′＝ (107) 實(shí)施例90反式-3-(2-氨基-環(huán)戊基)-5-甲基吲哚，鹽酸化物在氬氣氛中向相應(yīng)吲哚1a(5mmol)的10ml的無(wú)水乙醚溶液加入3M甲基溴化鎂(1.5當(dāng)量)，得到的化合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。然后，在-30℃，Ar氣氛中將此混合物用管加入溴化銅(I)-二甲亞砜復(fù)合物(0.2當(dāng)量)的5ml無(wú)水乙醚中，在同樣溫度下攪拌混合物30分鐘。在此之后將混合物冷卻至-78℃，把溶于無(wú)水乙醚的相應(yīng)的氮丙啶2a(1.5當(dāng)量)加入其中，使所有混合物達(dá)到室溫并攪拌過(guò)夜。用10ml氯化銨飽和溶液使反應(yīng)停止，分離各層，水相用乙醚/乙酸乙酯(1∶1)(2×10ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑，殘余物用快速色譜純化，以己烷/乙酸乙酯(3∶1)為洗脫液。把相應(yīng)的N-BOC保護(hù)的色胺溶于二氯甲烷/乙醚，溶液用干燥氯化氫飽和并在室溫下攪拌過(guò)夜。最后蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醚/甲醇混合物(2∶3∶1)洗滌純化，經(jīng)鑒定產(chǎn)物為標(biāo)題化合物(3a)。產(chǎn)率85％.Mp＞200℃.1H NMR(CD3OD)，δ7.35(s，1H)，7.23-7.12(m，2H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，3.73(m，1H)，3.27(m，1H)，2.38-2.10(m，5H)，2.05-1.70(m，4H).13C NMR(CD3OD)，δ136.98，128.93，127.84，124.27，123.13，119.01，114.19，112.37，58.56，43.93，33.10，31.30，23.07，21.73.IR(KBr)3304，2963，1593，1510，1481，800cm-1.MS(EI)214(M+-HCl，28)，197(70)，170(14)，144(42)，126(49)，105(33)，84(100).
實(shí)施例91反式-3-(2-氨基-環(huán)戊基)-7-氯吲哚，鹽酸化物以和實(shí)施例90所述基本上相同的方法制備標(biāo)題化合物(3b)，但是吲哚起始物是式1b化合物。產(chǎn)率37％.Mp＞200℃.1H NMR(CD3OD)，δ7，56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.12(dJ＝7.3Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，3.77(q，J＝7.9Hz，1H)，3.40-3.25(m，1H)，2.40-2.15(m，2H)，.2.05-1.70(m，4H).13C NMR(CD3OD)，δ135.48，129.53，124.28，122.13，120.79，118.40，118.02，116.18，58.55，43.79，33.32，31.36，23.11.IR(KBr)3422，3298，3040，2972，2909，1495cm-1.MS(EI)235(M+-Cl，100)，218(28)，165(7).
實(shí)施例92反式-3-(2-氨基-環(huán)己基)-5-甲基吲哚，鹽酸化物以和實(shí)施例90所述基本上相同的方法制備標(biāo)題化合物(3d)。產(chǎn)率80％.Mp＞200℃.1H NMR(CD3OD)，δ7，44(s，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.95(dd，J＝8.3 and 1.2Hz，1H)，3.55-3.40(m，1H)，2.86(dt，J＝4.3 and 11.3Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.25-2.12(m，1H)，2.10-1.79(m，4H)，1.75-1.40(m，3H).13C NMR(CD3OD)，δ136.97，129.12，127.74，124.42，123.73，119.09，.114.77，112.48，56.22，41.61，34.75，32.42，26.93，25.79，21.73.IR(KBr)3400，3283，3021，2936，2861，1491cm-1.MS(EI)229(M+-Cl，100).
實(shí)施例93反式-3-(2-氨基-環(huán)己基)-7-氯吲哚，鹽酸化物(3e)以和實(shí)施例90所述基本上相同的方法制備標(biāo)題化合物(3e)。產(chǎn)率43％.Mp＞2 00℃.1H NMR(CD3OD)，37，63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，7.02(t，J＝7.7Hz，1H)，3.60-3.40(s，1H)，3.08-2.91(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，2.05-1.80(m，4H)，1.75-1.45(m，3H).13C NMR(CD3OD)，δ135.43，129.41 125.00，122.15，120.87，118.53，118.09，116.70，56.12，41.43，34.74，32.37，26.80，25.68.IR(KBr)2938，2859，1429，1341，779，735cm-1.MS(EI)249(M+-Cl，100).
實(shí)施例94反式-3-(2-氨基-環(huán)己基)-5，7-二甲基吲哚，鹽酸化物反式-3-(2-氨基-環(huán)戊基)-5，7-二甲基吲哚，鹽酸化物以和實(shí)施例90所述基本上相同的方法制備標(biāo)題化合物(3f)，但是吲哚是1c，氮丙啶是2b。產(chǎn)率45％.Mp＞200℃.1H NMR(CD3OD)，δ7，27(s，1H)，7.19(s，1H)，6.77(s，1H)，3.42(dt，J＝11.0 and 4.2Hz，1H)，2.85(dt，J＝11.4 and 4.2Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)，2.30-2.10(m，1H)，2.08-1.83(m，4H)，1.70-1.40(m，3H).13C NMR(CD3OD)，δ136.39，129.37，127.39，125.01，123.56，121.94，116.78，115.16，56.28，41.70，34.71，32.40，26.93，25.80，21.72，16.93.IR(KBr)3420，3279，3013，2934，2861，1505cm-1.MS(EI)242(M+-HCl，62)，225(25)，199(23)，184(20)，171(38)，158(100)，145(18)，128(12)，115(12)，97(12).
以基本相同的方法制備反式-3-(2-氨基-環(huán)戊基)-5，7-二甲基吲哚，鹽酸化物(3c)，但是氮丙啶是2a。產(chǎn)率63％.1H NMR(DMSO-d6)，δ10.8(s，1H)，8.12(broads，3H)，7.30-7.20(m，2H)，6.70(s，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.55-3.20(m，1H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.30-2.10(m，2H)，2.00-1.60(m，4H).
實(shí)施例95反式-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，鹽酸化物使色胺鹽酸化物(3a)(1.3mmol)的10ml蒸餾水懸浮液加熱溶解，在此溶液中加入二羥乙酸(1.43mmol)的1ml水溶液，接著緩慢地加入KOH(1.3mmol)的1ml蒸餾水溶液使pH＝4，得到的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后，滴加商品供應(yīng)的鹽酸(0.5ml)，回流得到的化合物30分鐘，再加入另一份鹽酸(0.5ml)并回流反應(yīng)混合物15分鐘。最后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濾出，接著用水和乙醇洗滌標(biāo)題化合物四氫-b-咔啉(4a)。產(chǎn)率81％，Mp＞200℃，1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，9.92(broads，1H)，9.68(broads，1H)，7.38(s，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，4.50-4.22(m，2H)，3.18-2.95(m，2H)，2.80-2.65(m，1H)，2.34(s，3H)，2.30-2.15(m，1H)，1.98-1.80(m，2H)，1.80-1.20(4H).13C NMR(DMSO-d6)，δ134.75127.31，126.49，125.64，122.65，119.11，111.14，108.82，58.99，37.18，29.42，28.84，24.94，24.43，21.28.IR(KBr)3391，3266，2936，2861，2801，2762cm-1.MS(EI)241(M+-Cl，100).
實(shí)施例96反式-8-氯-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，鹽酸化物使色胺鹽酸化物(3b)(1.3mmol)的10ml蒸餾水懸浮液加熱溶解，在此溶液中加入二羥乙酸(1.43mmol)的1ml水溶液，接著緩慢地加入KOH(1.3mmol)的1ml蒸餾水溶液使pH＝4，得到的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。此后，滴加商品供應(yīng)的鹽酸(0.5ml)，回流得到的化合物30分鐘，再加入另一份鹽酸.(0.5ml)并回流反應(yīng)混合物15分鐘。最后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濾出，接著用水和乙醇洗滌標(biāo)題化合物四氫-b-咔啉(4b)。產(chǎn)率
45％.Mp＞200℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，10.05(broads，1H)，9.87(broads，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98(t，J＝7.9Hz，1H)，4.60-4.20(m，2H)，3.18-2.95(m，2H)，2.90-2.70(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.98-1.75(m，2H)，1.65-1.20(4H).13C NMR(DMSO-d6)，δ133.17128.18，127.23，120.65，120.03，118.55，115.78，110.73，58.74，36.93，29.16，28.77，24.88，24.36.IR(KBr)3422，3231，2936，2861，2760，1429cm-1.MS(EI)261(M+-Cl，30)，241(100).
實(shí)施例97反式-5-(3，4-二甲氧基苯基)-9-甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10c-八氫環(huán)戊烷并[a]吡啶并[3，4-b]吲哚，鹽酸化物(4c)使相應(yīng)的色胺鹽酸化物(3a)(1mmol)和相應(yīng)的4-亞烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N鹽酸(3ml)中的懸浮液在Ar氣氛中回流72小時(shí)，此后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，濾出，粗制的固體用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)為洗脫液。產(chǎn)率88％.Mp187-191℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，10.38(broads，1H)，9.25(broads，1H)，7.50-7.15(m，3H)，7.15-6.80(m，3H)，5.0-4.70(broads，1H)，3.75(s，6H)，3.40-2.80(m)，2.49(s，3H)，2.20-1.70(m，4H)，1.55-1.30(broads，1H).13C NMR(DMSO-d6)，δ148.73147.90，134.45，130.24，128.17，127.64，125.44，123.03，121.78，118.43，113.69，111.95，111.27，110.64，62.01，57.50，55.51，37.49，25.52，25.14，21.30，20.73.IR(KBr)3438，3237，2942，1518，1264，1248cm-1.MS(EI)377(M+-Cl，100).
實(shí)施例98反式-7-氯-5-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4，4a，5，6，10c-八氫環(huán)戊烷并[a]吡啶并[3，4-b]l哚，鹽酸化物(4d)使相應(yīng)的色胺鹽酸化物(3b)(1mmol)和相應(yīng)的4-亞烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N鹽酸(3ml)中的懸浮液在Ar氣氛中回流72小時(shí)，此后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，濾出，粗制的固體用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)為洗脫液。產(chǎn)率
52％.Mp＞230℃dec.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，10.40(broads，1H)，9.30(broads，1H)，7.60-7.42(m，1H)，7.38-6.90(m，5H)，4.90-4.75(broads，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.40-3.00(m)，2.15-1.80(m，4H)，1.60-1.35(broads，1H).13C NMR(DMSO-d6)，δ148.70，147.91，132.95，131.78，128.25，127.02，121.75，121.11，120.41，117.96，116.05，113.54，112.72，111.99，61.74，57.45，55.50，37.27，25.24，25.07，20.77.IR(KBr)3588，3438，1518，1290cm-1.MS(EI)398(M++2-HCl，40)，396(M+-HCl，100).
實(shí)施例99反式-5-(3，4-二甲氧基苯基)-7，9-二甲基-1，2，3，4，4a，5，6，10c-八氫環(huán)戊并[a]吡啶并[3，4-b]吲哚，鹽酸化物(4e)使相應(yīng)的色胺鹽酸化物(3c)(1mmol)和相應(yīng)的4-亞烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N鹽酸(3ml)中的懸浮液在Ar氣氛中回流72小時(shí)，此后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，濾出，粗制的固體用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)為洗脫液。產(chǎn)率87％.Mp＞200℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，10.20(broads，1H)，9.20(broads，1H)，7.29(s，1H)，7.20-6.95(m，3H)，6.75(s，1H)，4.90-4.70(broads，1H)，3.78(s，6H)，3.30-2.90(m)，2.48(s，3H)，2.34(s，3H)，2.10-1.70(m，4H)，1.60-1.30(broads，1H).13C NMR(DMSO-d6)，δ14873147.90，134.01，129.98，128.31，127.84，125.10，123.82，121.75，120.42，116.03，113.58，111.99，111.21，61.94，57.62，55.52，37.60，25.57，25.17，21.23，20.75，17.07.IR(KBr)3447，2910，1520cm-1.MS(EI)391(M+-Cl，100)，239(35).
實(shí)施例100反式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-10-甲基-，2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，鹽酸化物(4f)使相應(yīng)的色胺鹽酸化物(3d)(1mmol)和相應(yīng)的4-亞烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N鹽酸(3ml)中的懸浮液在Ar氣氛中回流72小時(shí)，此后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，濾出，粗制的固體用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)為洗脫液。產(chǎn)率
85％.Mp197-200℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，8.90(broads，1H)，7.42(s，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.05-6.90(m，3H)，4.95-4.80(broads，1H)，3.73(s，6H)，3.66-3.59(m，1H)，3.25-2.80(m，4H)，2.35(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，1.95-1.20(m，6H).13C NMR(DMSO-d6)，δ148.67147.91，134.92，134.76，129.72，127.85，127.45，125.43，122.91，121.85，119.43，113.59，111.90，111.30，109.45，59.98，55.47，55.40，37.08，36.65，29.48，28.24，24.94，24.41，21.32.IR(KBr)3439，2936，1516，1464，1453，1265cm-1.MS(EI)391(M+-Cl，100).
實(shí)施例101反式-8-氯-6-(3，4-二甲氧基苯基)-9-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，10c-八氫-1H-環(huán)戊并吡啶并[2，3-c]喹啉，鹽酸化物(4g)使相應(yīng)的色胺鹽酸化物(3e)(1mmol)和相應(yīng)的4-亞烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N鹽酸(3ml)中的懸浮液在Ar氣氛中回流72小時(shí)，此后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，濾出，粗制的固體用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)為洗脫液。產(chǎn)率47％.Mp＞250℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，9.75(broads，1H)，8.90(broads，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz 1H)，7.15-7.00(m，4H)，4.90-4.80(broads，1H)，3.74(s，6H)，3.70-3.60(m，1H)，3.25-2.85(m，4H)，2.20-2.15(m，1H)，1.95-1.25(m，6H).13C NMR(DMSO-d6)，δ148.72，148.00，133.46，131.35，128.00，127.08，121.86，121.13，120.28，119.01，115.99，113.41，111.98，111.66，59.62，55.53，55.42，54.98，37.24，36.49，29.23，28.25，24.88，24.34.IR(KBr)3428，2938，1518，1250 cm-1.MS(EI)410(M+-HCl，100).
實(shí)施例102反式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-8，10-二甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，鹽酸化物(4h)使相應(yīng)的色胺鹽酸化物(3f)(1mmol)和相應(yīng)的4-亞烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N鹽酸(3ml)中的懸浮液在Ar氣氛中回流72小時(shí)，此后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，濾出，粗制的固體用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)為洗脫液。產(chǎn)率
78％.Mp198-202℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ10.88(s，1H)，9.81(broads，1H)，8.78(broads，1H)，7.24(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10-6.90(m，2H)，6.73(s，1H)，4.90-4.75(broads，1H)，3.74(s，6H)，3.25-3.10(m，2H)，3.10-2.80(m，2H)，2.45(s，3H)，2.32(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，2.00-1.80(m，3H)，1.60-1.10(m，3H).13C NMR(DMSO-d6)，δ148.65147.87，134.44，129.55，128.17，127.59，125.13，123.68，121.90，120.36，117.05，113.64，111.89，110.04，59.89，55.78，55.41，37.17，36.56，29.47，28.21，24.94，24.43，21.26，17.09.IR(KBr)3450，2936，1516，1493，1264，1240cm-1.MS(EI)405(M+-Cl，100).
實(shí)施例103反式-7-(3，4-二甲氧基苯基)-11-甲基-1，2，3，4，5，5a，6，7，8，12a-十氫環(huán)庚并[a]吡啶并[3，4-b]吲哚，鹽酸化物(4i)使相應(yīng)的色胺鹽酸化物(3g)(1mmol)和相應(yīng)的4-亞烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N鹽酸(3ml)中的懸浮液在Ar氣氛中回流72小時(shí)，此后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，濾出，粗制的固體用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)為洗脫液。產(chǎn)率35％.Mp187-190℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，9.66(broads，1H)，7.29-7.25(m，2H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.65-6.56(m，2H)4.80-4.70(broads，1H)，3.66(s，3H)，3.43(s，3H)，3.00-2.90(m，1H)，2.90-2.70(m，1H)，2.35(s，3H)，2.35-2.20(m，1H)，1.80-1.30(m，8H)，0.85-0.65(m，1H).13C NMR(DMSO-d6)，δ148.56147.96，135.12，128.81，128.05，127.27，125.32，123.09，121.73，118.97，113.32，111.85，111.31，110.51，55.60，55.08，54.97，51.48，36.97，36.24，32.74，31.88，26.37，24.88，24.14，21.30.IR(KBr)3414，3343，2932，2859，1516，1265 cm-1.MS(EI)405(M+-Cl，100)，335(20).
實(shí)施例104反式-9-甲基-5-(1-萘甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，10c-八氫環(huán)庚并[a]吡啶并[3，4-b]l哚，鹽酸化物(4j)使相應(yīng)的色胺鹽酸化物(3a)(1mmol)和相應(yīng)的4-亞烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N鹽酸(3ml)中的懸浮液在Ar氣氛中回流72小時(shí)，此后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，濾出，粗制的固體用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)為洗脫液。產(chǎn)率78％. Mp＞200℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，10.45(broads，1H)，9.03(broads，1H)，8.46(d，J＝7.9 Hz，1H)，8.12-7.90(m，3H)，7.70-7.40(m，3H)，7.40-7.25(m，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，5.15-4.90(broads，1H)，4.45-4.30(m，1H)，3.65-3.50(m)，3.15-2.95(m，1H)，2.38(s，3H)，2.00-1.70(m，4H)，1.60-1.35(broads，1H).13C NMR(DMSO-d6)，δ134.59，133.86，131.63，131.32，129.92，129.18，128.86，128.07，127.74，126.38，125.96，125.83，125.48，124.08，123.20，118.52，111.31，110.97，61.78，55.76，37.40，35.13，25.49，25.12，21.32，20.67.IR(KBr)3445，3231，2949，2878，2780，793cm-1.MS(EI)367(M+-C1，100).
實(shí)施例105反式-10-甲基-6-(1-萘甲基)-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，鹽酸化物(4k)使相應(yīng)的色胺鹽酸化物(3d)(1mmol)和相應(yīng)的4-亞烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N鹽酸(3ml)中的懸浮液在Ar氣氛中回流72小時(shí)，此后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，濾出，粗制的固體用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)為洗脫液。產(chǎn)率80％.Mp＞200℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，8.40(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8，2Hz，1H)，7.74(d，J＝6.8Hz，1H)，7.70-7.40(m，4H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，5.15-4.90(broads，1H)，4.50-4.30(m，1H)，3.50-3.10(m，2H)，3.10-2.82(m，2H)，2.38(s，3H)，2.10-1.20(m，7H).13C NMR(DMSO-d6)，δ135.05，134.90，133.85，131.79，131.28，129.36，128.93，128.07，127.56，126.33，125.94，125.83，125.41，124.02，123.10，119.54，111.27，109.61，59.72，53.97，36.73，35.27，29.47，28.37，24.92，24.36，21.34.IR(KBr)3447，3235，2936，2857，1450，790cm-1.MS(EI)381(M+-Cl，100).
實(shí)施例106反式-8，10-二甲基-6-(1-萘甲基)-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，鹽酸化物(4l)使相應(yīng)的色胺鹽酸化物(3f)(1mmol)和相應(yīng)的4-亞烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N鹽酸(3ml)中的懸浮液在Ar氣氛中回流72小時(shí)，此后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，濾出，粗制的固體用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)為洗脫液。產(chǎn)率77％.Mp＞200℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，10.11(broads，1H)，8.52(d，J＝8.2Hz，1H)，8.35(broads，1H)，8.02(d，J＝7.3Hz，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(d，J＝6.9Hz，1H)，7.71-7.46(m，3H)，7.29(s，1H)，6.78(s，1H)，5.10-4.90(broads，1H)，4.70-4.50(m，1H)，3.40-3.20(m，2H)，3.10-2.80(m，2H)，2.51(s，3H)，2.34(s，3H)，2.05-1.90(m，1H)，1.80-1.70(m，2H)，1.60-1.20(m，4H).13C NMR(DMSO-d6)，δ134.57，133.87，131.95，131.42，129.29，129.11，128.81，128.04，127.71，126.21，125.91，125.83，125.14，124.46，123.91，120.46，117.14，110.25，59.65，54.03，36.66，35.25，29.47，28.32，24.94，24.35，21.26，17.30.IR(KBr)3449，2934，2859，2791，1449，779cm-1.MS(EI)395(M+-Cl，100).
實(shí)施例107反式-螺-6，6-[2-(3，4-二甲氧基)-1，2，3，4-四氫萘基]-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11a-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]奎尼定，鹽酸化物(4m)使相應(yīng)的色胺鹽酸化物(3a)(1mmol)和相應(yīng)的4-亞烷基-2-甲基噁唑啉-5-酮(1.2mmol)于1N鹽酸(3ml)中的懸浮液在Ar氣氛中回流72小時(shí)，此后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，濾出，粗制的固體用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)為洗脫液。差向異構(gòu)體混合物，產(chǎn)率89％.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，10.12(broads，1H)，8.72(broads，1H)，7.42(s，1H)，7.21(s，1H)，6.90-6.60(s，3H)，3.75(s，3H)，3.71(s，3H)，3.30-2.80(m，5H)，2.35(s，3H)，2.00-1.20(m，6H).13CNMR(DMSO-d6)，δ147.44，134.84，134.32，133.98，127.42，126.53，126.35，125.25，125.13，123.60，123.25，122.98，119.56，119.43，112.05，111.48，111.27，108.78，108.60，57.83，57.50，56.07，55.56，36.40，31.91，30.74，29.39，29.21，28.73，28.41，24.92，24.38，23.83，21.30.IR(KBr)3440，2950，1518，1200，1110，cm-1.MS(EI)417(M+-Cl，100).
實(shí)施例108反式-1-(3，4-二甲氧基苯基)-3，4，6-三甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚，鹽酸化物(4n)
基本上按實(shí)施例90的方法制備反式-3-(2-氨基-1，2-二甲基乙基)-5-甲基吲哚，鹽酸化物(3h)，但是，氮丙啶是2c。產(chǎn)率71％.1H NMR(CD3OD)，δ7，45(s，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.00(dd，J＝8.4 and 1.5Hz，1H)，3.66(t，J＝6.9Hz，1H)，3.28(t，J＝7.3Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.48(d，J＝7.2Hz，3H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H).13C NMR(CD3OD)，δ136.89，129.19，127.68，124.46，123.69，119.09，115.41，112.44，53.51，36.62，21.71，17.06，16.49.使相應(yīng)的色胺鹽酸化物(3h)(1mmol)和相應(yīng)的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫萘-2-酮(1.2mmol)于1N鹽酸(3ml)中的懸浮液在Ar氣氛中回流72小時(shí)，此后，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，濾出，粗制的固體用快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)為洗脫液。產(chǎn)率32％.Mp195-199℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，9.40(broads，1H)，8.90(broads，1H)，7.40(s，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.96-6.90(m，3H)，4.90-4.80(broads，1H)，3.73(s，3H)，3.72(s，3H)，3.70-3.60(m，2H)，3.20-3.00(m，3H)，2.37(s，3H)，1.46(broads，3H)，1.40(broads，3H).13CNMR(DMSO-d6)，δ148.66147.93，135.00，129.21，127.40，125.40，122.97，121.82，119.07，113.56，111.95，111.24，110.34，57.32，55.43，55.33，54.60，36.46，32.56，21.24，17.06，15.92.IR(KBr)3438，2936，1518，1464，1265，1242，1040cm-1.MS(EI)365(M+-Cl，100).
實(shí)施例109順式-3-(2-氨基-環(huán)己基)-5-甲基吲哚，鹽酸化物順式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，鹽酸化物(4o)按Scmuszkovicz，J.等，Tetrahedron，1991，47，8653中描述的方法，由5-甲基吲哚(1a)開始制備標(biāo)題化合物(3i)。Mp86-90℃.1H NMR(CD3OD)，δ7，38(s，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.96(d，J＝8.2，1H)，3.90-3.70(m，1H)，3.55-3.38(m，1H)，2.42(s，3H)，2.40-2.35(m，1H)，2.10-1.79(m，4H)，1.75-1.50(m，3H).13C NMR(CD3OD)，δ136.75，129.27，127.88，124.63，123.51，118.71，114.49，112.34，52.60，36.79，29.52，26.44，25.85，21.68，21.00.IR(KBr)3401，3017，2932，2863，1561，1489cm-1.MS(EI)229(M+-Cl，100).
下式說(shuō)明了最終產(chǎn)物(4o)的制備方法 Mp167-171℃.1H NMR(DMSO-d6)，δ＞11.0(s，1H)，8.87(broads，2H)，7.29-7.20(m，3H)，7.12-6.85(m，3H)，4.95-4.80(broads，1H)，3.76(s，3H)，3.75(s，3H)，3.70-3.60(m)，3.25-3.00(m，1H)，2.36(s，3H)，2.40-2.00(m)，1.95-1.20(m，6H).13CNMR(DMSO-d6)，δ148.67147.87，134.80，128.71，128.43，127.63，125.45，123.32，121.75，117.82，113.59，111.91，111.30，111.34，56.99，55.46，55.12，36.12，36.65，28.42，27.49，24.94，24.39，21.23，19.17.IR(KBr)3439，2934，1516，1263cm-1.MS(EI)390(M+-ClH，100).
如上所述，本發(fā)明化合物有用于阻斷5-羥色胺或其它5-HT2A、5-HT2B和/或5-HT1C受體激動(dòng)劑的作用。因此，本發(fā)明還提供了阻斷哺乳動(dòng)物中5-HT2A、5-HT2B或5-HT1C受體的方法，包括給需要分別阻斷5-HT2A、5-HT2B或5-HT1C受體的哺乳動(dòng)物施用阻斷受體劑量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的一個(gè)具體應(yīng)用實(shí)施方案是提供5-HT2B受體的選擇性配位體。對(duì)5-HT2B受體有高親和力的化合物通常對(duì)5-HT1C受體也有交叉活性。現(xiàn)在，5-HT2B受體可用上文確定的對(duì)5-HT2B受體激動(dòng)劑有阻斷作用的施用量的本發(fā)明化合物進(jìn)行選擇性的調(diào)節(jié)。選擇性的親和力可使治療有較少的副作用，以及會(huì)有利于開發(fā)附加的治療劑。
對(duì)5-HT2B受體顯示出活性的化合物可用于治療與5-HT2B受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。例如，具有5-HT2B拮抗活性的化合物可緩解結(jié)腸的痙攣。因此，這些化合物可用于治療腸功能障礙包括過(guò)敏性腸道綜合癥和與過(guò)敏性腸道綜合癥有關(guān)的征候群。這些化合物的抗痙攣?zhàn)饔每梢跃徑馀c腸功能障礙有關(guān)的腹部疼痛。此外，5-HT2B受體也定位于其它器官如腦、膀胱、血管、胃和子宮，附加條件是5-HT2B是作為媒介的5-HT2B。
對(duì)5-HT2A受體顯示出活性的化合物可用于治療和預(yù)防與5-HT2A受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。這些疾病的實(shí)例包括高血壓、睡眠障礙、致幻活性、精神病、焦慮、抑郁、溫度調(diào)節(jié)、厭食癥和低血壓。Leonard，B.E.，國(guó)際臨床心理藥理學(xué)(International ClinicalPsychopharmacology)，7，13-21(1992)。
術(shù)語(yǔ)“受體阻斷劑量”是指在哺乳動(dòng)物中阻斷選自5-HT2A、5-HT2B和5-HT1C的靶受體所需的化合物的量?；钚曰衔镌诤軐挼膭┝糠秶鷥?nèi)是有效的。例如，通常每天的劑量可以在大約0.05至大約250mg/kg體重的范圍內(nèi)。在以一次或多次劑量治療成人疾病時(shí)，優(yōu)選在大約0.5至大約100mg/kg體重的范圍內(nèi)，大約5至大約60mg/kg體重和大約10至大約50mg/kg體重是特別優(yōu)選的。但是，很顯然，化合物的實(shí)際給藥量是由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的條件包括需要治療的疾病、選擇的給藥化合物、年齡、體重和個(gè)體病人的反應(yīng)、病人癥狀的嚴(yán)重程度，以及選擇的給藥途徑來(lái)決定，所以上述劑量范圍不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍?；衔锟梢愿鞣N途徑例如口服、經(jīng)皮、皮下、鼻內(nèi)、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi)的途徑給藥。
本發(fā)明化合物可以不以任何制劑的形式而直接給藥，但是優(yōu)選以含有藥學(xué)上可接受的賦形劑和至少一種本發(fā)明化合物的藥物制劑的形式使用。這種組合物含有重量比為大約0.1至大約90.0％的本發(fā)明化合物。如上所述，本發(fā)明也提供了含有本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制劑。
在本發(fā)明組合物的制備中，通常是使活性成分與可以是載體或稀釋劑的賦形劑一起混合，或用載體稀釋，或裝入可以是膠囊、藥囊、紙或其它容器內(nèi)。當(dāng)載體作為稀釋劑使用時(shí)，它可以是固體、半固體或其作用如載體、賦形劑或活性成分介質(zhì)的液體材料。因此，組合物的形式可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、藥囊、扁膠囊、酏劑、乳液、溶液、糖漿、懸浮液、氣霧劑(如固體或在液體介質(zhì)中)，以及軟或硬明膠膠囊。
如果需要，本發(fā)明化合物可以經(jīng)皮輸送。經(jīng)皮滲透增強(qiáng)劑和釋放系統(tǒng)是熟練的技師所熟知的，上述增強(qiáng)劑和系統(tǒng)可以包括膏藥及其類似物。
適當(dāng)?shù)妮d體、賦形劑和稀釋劑的實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、金合歡膠、磷酸鈣、藻酸酯、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、甲基-和丙基羥基-苯甲酸酯、滑石、硬脂酸鎂、水，以及礦物油。制劑還可以包括濕潤(rùn)劑、乳化劑、懸浮劑、保鮮劑、甜味劑或香味劑。用本領(lǐng)域已知的方法，本發(fā)明的制劑可以制成在給病人用藥后快速釋放、緩釋、或延遲釋放活性成分的劑型。
本發(fā)明的化合物可以以經(jīng)皮釋放系統(tǒng)和賦形劑經(jīng)皮釋放。最優(yōu)選的是本發(fā)明化合物與滲透增強(qiáng)劑混合，摻入膏藥和類似的釋放系統(tǒng)，所述滲透增強(qiáng)劑包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、單月桂酸酯和氮雜環(huán)烷-2-酮。如果需要經(jīng)皮制劑可以加入包括膠凝劑、乳化劑和緩沖溶液的其它賦形劑。
對(duì)口服給藥，理想的是將本發(fā)明化合物與載體和稀釋劑混合并成形片劑或裝入明膠膠囊。
優(yōu)選把組合物制成單位劑量形式，每劑量含有大約1至大約500mg，更常用的是大約5至大約300mg的活性成分。術(shù)語(yǔ)“單位劑量形式”是指對(duì)人和其它哺乳動(dòng)物的受試者適當(dāng)?shù)膯蝹€(gè)劑量的生理上的獨(dú)立單位，每個(gè)單位含有和適當(dāng)?shù)乃幱幂d體結(jié)合的預(yù)定量的活性物質(zhì)，此預(yù)定量是經(jīng)過(guò)計(jì)算能產(chǎn)生所需治療作用的量。
活性化合物在很寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如，通常每天的劑量可以在大約0.05至大約250mg/kg體重的范圍內(nèi)。在以一次或多次劑量治療成人疾病時(shí)，優(yōu)選在大約0.5至大約100mg/kg體重的范圍內(nèi)，大約5至大約60mg/kg體重和大約10至大約50mg/kg體重是特別優(yōu)選的。但是，很顯然，化合物的實(shí)際給藥量是由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的條件包括需要治療的疾病、選擇的給藥化合物、年齡、體重和個(gè)體病人的反應(yīng)、病人癥狀的嚴(yán)重程度，以及選擇的給藥途徑來(lái)決定，所以上述劑量范圍不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍?；衔锟梢愿鞣N途徑例如口服、經(jīng)皮、皮下、鼻內(nèi)、肌肉內(nèi)、直腸和靜脈內(nèi)的途徑給藥。
最優(yōu)選把活性化合物與藥用載體一起制劑成以單位劑量形式的本發(fā)明化合物或其鹽或其溶劑化物的藥物組合物。單位劑量形式的一些實(shí)例是片劑、丸劑、粉劑、含水或不含水的口服溶劑和懸浮劑、經(jīng)皮輸送的裝置和膏藥以及裝入容器的非經(jīng)腸道的溶液，該容器中含有一個(gè)或多個(gè)劑量單位并且可以再分成單個(gè)劑量。適當(dāng)?shù)乃幱幂d體和/或稀釋劑包括明膠膠囊，包括乳糖和蔗糖的糖，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉的淀粉，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素和纖維素乙酸酯苯二甲酸酯的纖維素衍生物，明膠，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油的植物油，丙二醇，甘油，山梨糖醇，聚乙二醇，水，瓊脂，藻酸，等滲鹽水，磷酸緩沖溶液，乳酸，羥乙酸，微晶纖維素，高嶺土，甘露醇，磷酸二鈣，氯化鈉，硬脂酸鎂，交聯(lián)羧甲基纖維素，藻酸，淀粉羥乙酸鈉，硫酸月桂基酯，以及在藥物制劑中能相容的其它物質(zhì)。用可生物降解的聚合物或其它已知的方法將活性化合物制成微粒。用已知的制劑技術(shù)可將組合物制成快速溶解、緩慢釋放或?qū)Π休斔偷慕M合物。本發(fā)明的組合物可含有其它組分，例如著色劑、香味劑和/或保鮮劑。組合物還可以含有其它治療劑，例如抗酸劑或止痛劑。
制出的成品包括包裝材料。優(yōu)選的包裝材料優(yōu)選包括容器。選擇優(yōu)選的容器和包裝材料可用化合的特性來(lái)選擇。例如，優(yōu)選的容器可以是玻璃、塑料、箔、封泡包裝、透明包裝、琥珀色包裝，并且可以與其它已知的藥物包裝技術(shù)結(jié)合。包裝中還可以包括如棉花，硅膠或其它干燥劑和/或計(jì)量裝置。制出的成品包括標(biāo)簽，用以說(shuō)明組合物是用于治療和5-HT2B受體刺激失調(diào)有關(guān)的疾病，最優(yōu)選的疾病選自尿失禁、膀胱功能不良、子宮功能不良、心血管疾病和呼吸疾病。
為了更充分的說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施，提供了下面的制劑實(shí)施例。這些實(shí)施例僅僅說(shuō)明而不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。制劑中可使用本發(fā)明的任一化合物作為活性化合物。
制劑1用下述組分制備硬明膠膠囊每個(gè)膠囊濃度中的量 wt％(+/-)6-乙基-8-氯-1-[(3，4-二甲氧基苯基甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物 250mg 55.0干燥淀粉 200mg 43.0硬脂酸鎂10mg 2.0460mg100.0將上述組分混合并以460mg的量裝入硬明膠膠囊。
制劑2每個(gè)膠囊含有20mg藥物的膠囊制備如下每個(gè)膠囊 濃度的量 wt％6-甲基-8--乙基-1-[(3-溴-4-氯-苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽20mg 10.0淀粉89mg 44.5微晶纖維素 89mg 44.5硬脂酸鎂 2mg 1.0200mg100.0將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過(guò)No.45美國(guó)篩并裝入硬明膠膠囊。
制劑3每個(gè)膠囊含有100mg藥物的膠囊制備如下每個(gè)膠囊濃度的量 wt％5-氟-6-甲基-1-[1-(3-甲氨基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽100mg 30.0聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯 50mg 0.02淀粉粉末 250mg69.8400mg 100.0將上述組分徹底混合并裝入明膠膠囊。
制劑4每片含有100mg活性組分的片劑制備如下每片的量 濃度wt％6-氟-8-苯氧基-1-[1-(4-乙氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽 0mg10.0淀粉 5mg45.0微晶纖維素 5mg35.0聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg 4.0羧甲基淀粉鈉 4.5mg 4.5硬脂酸鎂 0.5mg 0.5滑石 1mg 1.0100mg 100.0把活性成分、淀粉和纖維素通過(guò)的美國(guó)No.45篩并充分混合，使聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，然后通過(guò)美國(guó)No.14篩，將如此得到的顆粒在50-60℃干燥并通過(guò)美國(guó)No.18篩。把羧甲基纖維素、硬脂酸鎂和滑石預(yù)先通過(guò)美國(guó)No.60篩加入顆粒中，混合后將顆粒在壓片機(jī)上壓成重100mg的片劑。
制劑5用下述成分制備片劑如下每片的量 濃度wt％5，6-二氟-1-[(1，3-二甲氨基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁二酸鹽 250mg 38.0微晶纖維素 400mg 60.0發(fā)煙二氧化硅 10mg1.5硬脂酸 5mg0.5
665mg 100.0把各組分混合并壓成重665mg的片劑。
制劑6每5ml劑量含有5mg藥物的懸浮液制備如下每5ml的懸浮液3-甲基-5-氯-6-甲基-1-[(1，3-二甲氨基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽 5mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml香味劑 適量(q.v.)著色劑 適量(q.v.)水 加至5ml把藥物通過(guò)的美國(guó)No.45篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻的糊，將苯甲酸溶液、香味劑和著色劑用一部分水稀釋并在攪拌下加入糊中，加入足量的水使之達(dá)到所需的體積。
制劑7制備含有下述成分的氣霧劑濃度wt％5-丙基-6-乙基-1-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚鹽酸化物 0.25乙醇 29.75推進(jìn)劑22(一氯二氟甲烷) 70.00100.00把活性化合物與乙醇混合，得到的混合物加入一部分推進(jìn)劑22，冷卻至-30℃并轉(zhuǎn)移至裝填裝置中，然后把所需的量裝入不銹鋼容器，用剩余量的推進(jìn)劑進(jìn)一步稀釋，而后在容器上裝上閥門單元。
制劑8注射劑的制備如下
每批的量6-(1-甲基乙基)-1，2，3，4-四氫-1-[1-(4-二甲氨基萘基)甲基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽 50mg注射用Devazepide 適量把化合物或其適當(dāng)?shù)柠}溶于例如乙醇，通過(guò)2微米的過(guò)濾器，過(guò)濾后溶液等分裝入安瓿或管形瓶。
制劑9每片含有10mg活性組分的片劑制備如下每片的量濃度wt％7，8，9，10-四氫-10-[1-(2-甲氨基萘基)甲基]-11H-苯并[g]吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽 6g 2.0玉米淀粉 200g 78.0微晶纖維素46g 18.0Sterotex Powder HM 4g 1.5純水300ml100mg100.0把活性成分、淀粉和纖維素在行星式混合器中合在一起并混合2分鐘，在組合物中加水和混合1分鐘，把得到的混合物分散在盤上并在50℃熱空氣中干燥直到濕度為1％至2％為止。然后，干燥的混合物在Fitz磨機(jī)中研磨，通過(guò)#RH2B篩，再加回到研磨的混合物中。將混合物輥軋5分鐘，用適當(dāng)大小的沖模壓制50mg、150mg和200mg的片劑。
制劑10用下述組分制備膠囊劑每個(gè)膠囊 濃度的量重量 wt％(+/-)6-甲基-1-[1-(3-乙氨基萘基)-1-乙基]-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚(Z)-2-丁烯二酸鹽 200mg 49.0乳糖USP 200mg 49.0Sterotex Powder 10mg2.0
410mg100.0將上述組分混合并以410mg的量裝入硬明膠膠囊。
制劑11用下述組分制備硬明膠膠囊每個(gè)膠囊濃度的量重量wt％反式-9-甲基-5-(1-萘基甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，10c-八氫-環(huán)戊烷并[a]吡啶并[3，4-b]吲哚，鹽酸化物 250mg 55.0干燥淀粉200mg 43.0硬脂酸鎂 10mg 2.0460mg 100.0將上述組分混合并以460mg的量裝入硬明膠膠囊。
制劑12制備每個(gè)膠囊含有20mg藥物的膠囊劑如下每個(gè)膠囊 濃度的量重量 wt％螺-6-[2-(3，5-二甲氧基)-1，2，3，4-四氫萘基]-1，2，3，4，4a，5，6，10c-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]奎寧環(huán)，鹽酸化物 20mg 10.0淀粉 89mg 44.5微晶纖維素89mg 44.5硬脂酸鎂 2mg1.0200mg 100.0將活性組分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過(guò)美國(guó)No.45篩并裝入硬明膠膠囊。
制劑13制備每個(gè)膠囊含有100mg藥物的膠囊劑如下每個(gè)膠囊 濃度的量重量 wt％螺-6-[2-(3-氟-4-甲氧基)-1，2，3，4-四氫萘基]-1，2，3，4，4a，5，6，11a-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]奎寧，鹽酸化物 100mg30.0聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯 50mg0.02淀粉粉末250mg 69.98350mg 100.0將上述成分充分混合并裝入空的明膠膠囊。
制劑14每片含有10mg活性成分的片劑制備如下每片的量 濃度wt％8-氟-10-苯氧基-6-(1萘基甲基)-1，2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，酒石酸鹽 10mg 10.0淀粉45mg 45.0微晶纖維素 35mg 35.0聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg4.0羧甲基淀粉鈉 4.5mg4.5硬脂酸鎂 0.5mg0.5滑石 1mg1.0100mg 100.0把活性成分、淀粉和纖維素通過(guò)美國(guó)No.45篩并充分混合，使聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，然后通過(guò)美國(guó)No.14篩，將如此得到的顆粒在50-60℃干燥并通過(guò)美國(guó)No.18篩。把羧甲基纖維素、硬脂酸鎂和滑石預(yù)先通過(guò)美國(guó)No.60篩，混合后將顆粒在壓片機(jī)上壓成重100mg的片劑。
制劑15用下述成分制備片劑如下每片的量 濃度wt％8-甲基-10-甲氧基-6-(1-萘基乙基)-2，3，4，4a，5，6，7，11c-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉 250mg 38.0微晶纖維素 400mg 60.0發(fā)煙二氧化硅 10mg 1.5硬脂酸 5mg 0.5665mg 100.0把各組分混合并壓成重665mg的片劑。
制劑16每5ml劑量含有5mg藥物的懸浮液制備如下每5ml懸浮液8-氯-10-環(huán)丙基-6-(1-萘基乙基)-2，3，4，4a，5，6，7，11c，-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉5mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml香味劑適量(q.v.)著色劑適量(q.v.)水加至5ml把藥物通過(guò)的美國(guó)No.45篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻的糊，將苯甲酸溶液、香味劑和著色劑用一部分水稀釋并在攪拌下加入糊中，加入足量的水使之達(dá)到所需的體積。
制劑17制備含有下述成分的氣霧劑濃度wt％螺-6-[2-(3-乙基-4-乙氧基)-1，2，3，4-四氫萘基]-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11a-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]奎寧環(huán)，馬來(lái)酸鹽 0.25乙醇 29.75推進(jìn)劑22(一氯二氟甲烷)70.00100.00把活性化合物與乙醇混合，得到的混合物加入一部分推進(jìn)劑22，冷卻至-30℃并轉(zhuǎn)移至裝填裝置中，然后把所需的量裝入不銹鋼容器，用剩余量的推進(jìn)劑進(jìn)一步稀釋，而后在容器上裝上閥門單元。
制劑18用下述成分制備片劑如下每片的量 濃度wt％螺-6-[2-(3-乙基-4-乙氧基)-1，2，3，4-四氫-6-甲基-萘基]-10-甲基-2，3，4，4a，5，6，7，11a-八氫-1H-吲哚并[2，3-c]奎寧，馬來(lái)酸鹽 250mg 38.0微晶纖維素 400mg 60.0發(fā)煙二氧化硅 10mg 1.5硬脂酸 5mg 0.5665mg100.0把各組分混合并壓成重665mg的片劑。
用下述方法進(jìn)行本發(fā)明化合物對(duì)5-HT1c受體親和力的試驗(yàn)。IA.生物試劑的制備屠殺后立刻取出牛腦，在冰中解剖出的脈絡(luò)叢(chroid plexus)。將體重125-150g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan Industries，Cumberland IN)斬首殺死，立即取出每個(gè)腦子，在冰中解剖出大腦皮層(cerebralcortex)。在9倍體積的0.32mol/L蔗糖中均化該組織，以1,000×g的速度離心10分鐘，上清液以17,000×g的速度離心20分鐘。把顆粒物懸浮于100倍體積的50mM Tris-HCl(pH7.4)，在37℃孵化10分鐘，以50,000×g離心10分鐘，將上述方法重復(fù)3次。最后的顆粒物在-70℃冷凍，并且在2周內(nèi)使用，使用前用生理鹽水緩沖溶液使顆粒物再水化。II.試驗(yàn)方法按已描述的方法進(jìn)行5-HT1c和5-HT2受體的放射配位結(jié)合試驗(yàn)。試驗(yàn)可按下述文獻(xiàn)所述進(jìn)行Hoyer D，血清素5-HT1識(shí)別位點(diǎn)的功能關(guān)系，受體研究雜志(J.Receptor Res)，8，59-81(1988)和HoyerD，Engel G，大鼠和豬腦膜中5-HT1和5-HT2識(shí)別位點(diǎn)的KalkmanHO分子藥理學(xué)用[3H]5-HT，[3H]8-OH-DPAT，(-)[125I]iodocyanopindolol，[3H]mesulergineand[3H]ketanserin進(jìn)行的放射配體結(jié)合研究，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.118)，13-23(1985).
為了進(jìn)行5-HT1c受體的試驗(yàn)，于室溫下在聚苯乙烯管中把逐步加大濃度的試驗(yàn)化合物、pH7.4的50nM Tris-HCl緩沖溶液和氚標(biāo)記的mesulergine(2.0nM)(3H配位體)合并，加入再懸浮的脈絡(luò)叢組織使反應(yīng)開始，該脈絡(luò)叢組織在37℃預(yù)培養(yǎng)20分鐘。反應(yīng)混合物在37℃水浴中培養(yǎng)15分鐘。
用Whatman GF/B玻璃過(guò)濾器快速過(guò)濾(Brandel CellHarvestor)，該過(guò)濾器在pH7.4的Tris緩沖溶液中預(yù)浸濕。然后該過(guò)濾器用5ml冰冷的pH7.4的Tris緩沖溶液洗滌2次，把洗滌后的過(guò)濾器放入閃爍計(jì)數(shù)器的容器中，加入10ml Redysolv，(Brandel)，樣品在Searle D-300-β計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。用一定條件下三次試驗(yàn)測(cè)定的值計(jì)算統(tǒng)計(jì)的平均誤差和標(biāo)準(zhǔn)偏差。得到三次或多次分別測(cè)定的平均值。反應(yīng)混合物在37℃的培養(yǎng)時(shí)間是15分鐘。
用計(jì)算機(jī)輔助回歸分析得到放射配位結(jié)合抑制達(dá)50％時(shí)的濃度(IC50)和Hill系數(shù)。放射配位結(jié)合研究由轉(zhuǎn)化細(xì)胞制膜。于4℃和2200×g的速度下離心得到表示無(wú)性繁殖的大鼠5-HT2B受體的細(xì)胞懸浮液。Kursar J.D.，D.L.Nelson，D.B.Wainscott，M.L.Cohen，和M.Baez，Mol.Pharmacol.，42549-557(1992)。把顆粒物在50mM Tris-HCl，pH7.4(0.5×109細(xì)胞/30ml)中旋渦攪拌制備用于結(jié)合試驗(yàn)的膜。然后將此組織懸浮液于39,800×g的速度離心10分鐘(于4℃下)。此方法一共重復(fù)洗滌三次，在第一次和第二次洗滌之間于37℃培養(yǎng)10分鐘。最后的顆粒物在67ml Tris-HCl，pH7.4(最初的細(xì)胞數(shù)為20-40和1200.5萬(wàn)細(xì)胞/ml，分別表示低和相對(duì)較高水平的5-HT2B受體細(xì)胞)中用組織搗碎機(jī)(Tissumizer)(Tekmar Cincinnati，OH)均化15秒，置于65。5-HT結(jié)合研究。用Biomek 1000(Beckman Instruments，F(xiàn)ullerton，CA)自動(dòng)進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，試驗(yàn)以總體積0.8ml重復(fù)三次。在含有[3H]5-HT、帕吉林、CaCl2和L-抗壞血酸的400μl pH為7.4的67mM Tris-HCl中加入膜懸浮液200μl(0.04-0.27mg蛋白質(zhì))和200μl藥物的水稀釋液，帕吉林、CaCl2和L-抗壞血酸的最后濃度分別為10μM、3mM和0.1％。將試管在37℃培養(yǎng)15分鐘或在0℃培養(yǎng)2小時(shí)(證實(shí)在這些條件下都達(dá)到結(jié)合的平衡)，然后用Brandel Cell Harvestor(Model MB-48R；Brandel；Gaithersburg，MD)通過(guò)Whatman GF/B過(guò)濾器快速過(guò)濾，該過(guò)濾器在0.5％聚乙烯亞胺中預(yù)浸濕和用冰冷的pH7.4的Tris-HCl中預(yù)冷，然后該過(guò)濾器用1ml冰冷的pH為7.4的50mM Tris-HCl快速洗滌4次。用液體閃爍計(jì)(Ready Protein)測(cè)定過(guò)濾器上俘獲的[3H]5-HT的量，并且用Biomek1000(Beckman Instruments，F(xiàn)ullerton，CA)自動(dòng)進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，試驗(yàn)以總體積0.8ml重復(fù)三次。在含有[3H]5-HT、帕吉林、CaCl2和L-抗壞血酸的400μl pH為7.4的67mM Tris-HCl中加入膜懸浮液200μl(0.04-0.27mg蛋白質(zhì))和200μl藥物的水稀釋液，帕吉林、CaCl2和L-抗壞血酸的最后濃度分別為10μm、3mM和0.1％。將試管在37℃培養(yǎng)15分鐘或在0℃培養(yǎng)2小時(shí)(證實(shí)在這些條件下都達(dá)到結(jié)合的平衡)，然后用Brandel Cell Harvestor(Model MB-48R；Brandel；Gaithersburg，MD)通過(guò)Whatman GF/B過(guò)濾器快速過(guò)濾，該過(guò)濾器在0.5％聚乙烯亞胺中預(yù)浸濕和用冰冷的pH7.4的Tris-HCl中預(yù)冷，然后該過(guò)濾器用1ml冰冷的pH為7.4的50mM Tris-HCl快速洗滌4次。用液體閃爍計(jì)(Ready Protein和Beckman)測(cè)定過(guò)濾器上俘獲的[3H]5-HT的量，并且用部分F-試驗(yàn)測(cè)定一個(gè)位置或二個(gè)位置的結(jié)合模型的最好的結(jié)合。De Lean，A.，A.A.Hancock，和R.J.Lefkowitz，Mol.Pharmacol.215-16(1981)。下面的公式用于一個(gè)位置的結(jié)合模型Bound=Bmax×[L]Kd+[L]]]>其中bound＝特異性結(jié)合的[3H]5-HT的量，Bmax＝結(jié)合位置的最大數(shù)目，Kd＝平衡離解常數(shù)，以及[L]＝游離[3H]5-HT的濃度，或者二位置結(jié)合模型Bound=Bmax1×[L]Kd1+[L]+Bmax2×[L]Kd2+[L]]]>
其中bound＝特異性結(jié)合的[3H]5-HT的量，Bmax1＝高親和力結(jié)合位置的最大數(shù)目，Bmax2＝低親和力結(jié)合位置的最大數(shù)目，Kd1＝高親和力位置平衡離解常數(shù)，Kd2＝低親和力結(jié)合位置平衡解離常數(shù)，以及[L]＝游離[3H]5-HT的濃度。通過(guò)四參數(shù)數(shù)學(xué)公式的非線性回歸分析測(cè)定了由競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)得到的1C50值、IP3標(biāo)準(zhǔn)曲線的結(jié)合參數(shù)和由IP3試驗(yàn)得到的EC50和Emax值(Systet，SvstetInt，Evanston，IL)Delean，A.，A.A.Hancock，和R.J.Lefkowitz，分子藥理學(xué)(Mol.Pharmacol.)，215-16(1981)。Cheng，Y.，和W.H.Prusoff，生化藥理學(xué)(Biochem.Pharmacol.)，223099-3108(1973)。
用上文放射配位試驗(yàn)所述的基本方法試驗(yàn)本發(fā)明的化合物，并綜合于表I。表I中的值用如上文所述計(jì)算的Ki表示，表I的空白值是指該化合物沒(méi)有進(jìn)行相應(yīng)試驗(yàn)。
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝6.62SEM ＝0.09N ＝4 AVG.＝6.28SEM ＝0.91N ＝4 AVG.＝12.20SEM ＝1.54N ＝3 AVG.＝6.87SEM ＝0.55N ＝3
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺[125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人Ki大鼠結(jié)構(gòu)5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝18.98＝0.90 ＝5.12SEM ＝7.56 ＝0.32 ＝1.21N ＝6＝5 ＝5 AVG.＝15.11 ＝15.09 ＝2.05SEM ＝2.43 ＝2.26 ＝0.29N ＝6 ＝5 ＝5 AVG.＝24.49SEM ＝？N ＝2 AVG.＝35.13SEM ＝？N ＝1
表15-HT2B細(xì)胞 5-HTX[3H]5-羥色胺[125I]DOIKi大鼠 Ki人 KiHuman Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HTX2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝15.53SEM ＝？N ＝1 215403反式異構(gòu)體LAVG.＝10.24 ＝74.49＝8.91SEM ＝5.05 ＝6.34 ＝0.64N ＝4 ＝3＝3 215047異構(gòu)體LAVG.＝11.36＝107.74 ＝12.44SEM ＝4.21 ＝16.32＝2.29N ＝4＝3＝3 215046異構(gòu)體UAVG.＝8.61 ＝15.80＝2.39SEM ＝4.21 ＝3.03 ＝0.26N ＝4＝3＝3
表15HT2B細(xì)胞5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人Ki人Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A 215404反式異構(gòu)體UAVG.＝9.35 ＝18.60 ＝2.44SEM ＝4.36 ＝2.42 ＝0.35N ＝4 ＝3 ＝3 AVG.＝1 ＝32.71SEM ＝1.93 ＝0.84N ＝2 ＝2
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOTKi大鼠 Ki人Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝4115.29SEM ＝311.55N ＝3 AVG.＝5153.15SEM ＝？N ＝1 AVG.＝3019.67SEM ＝？N ＝1 AVG.＝1501.95SEM ＝？N ＝1
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝862.41SEM ＝？N＝1 AVG.＝936.34SEM ＝？N ＝1 AVG.＝1752.56SEM ＝？N ＝1 AVG.＝79.27 ＝215.15＝6158.98SEM ＝5.39 ＝4.97 ＝2084.19N ＝6 ＝2 ＝2
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A 并構(gòu)體1HBrAVG.＝0.00 ＝4749.52＝2229.48SEM ＝？＝？ ＝？N ＝1 ＝1 ＝1 AVG.＝ ＝508.94 ＝354.03SEM ＝ ＝45.08 ＝41.34N ＝ ＝3 ＝3 AVG.＝ ＝784.17 ＝127.21SEM ＝ ＝32.35 ＝28.34N ＝ ＝3 ＝3 AVG.＝ ＝256.63 ＝5690.86SEM ＝ ＝9.56 ＝560.80N ＝ ＝3 ＝3
表15-HT2B細(xì)胞5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝＝1018.01 ＝6028.85SEM ＝＝？ ＝？N ＝＝1 ＝1 AVG.＝＝1789.87 ＝0.00SEM ＝＝？ ＝？N ＝＝1 ＝1
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝37.58SEM ＝4.76N ＝3 AVG.＝11.34 ＝33.67＝14.22SEM ＝2.24＝2.01 ＝2.36N ＝3 ＝3＝3 AVG.＝32.03SEM ＝3.49N ＝4 AVG.＝283.84SEM ＝13.48N ＝3
表15-HT2B細(xì)胞5-HT2A[3H]5-羥色胺[125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝10.47 ＝11.91SEM ＝1.46 ＝1.09N ＝4 ＝3 AVG.＝130.79SEM ＝18.70N ＝4 AVG.＝10.19＝9.84＝7.77＝15.80SEM ＝1.99 ＝2.33＝0.59＝1.90N ＝6＝5 ＝3 ＝3 AVG.＝9.15SEM ＝1.47N ＝3
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝146.84 ＝127.84＝120.16SEM ＝13.49 ＝15.96 ＝？N ＝7 ＝3 ＝1 AVG.＝169.22SEM ＝50.27N ＝4 AVG.＝39.28SEM ＝14.04N ＝4 AVG.＝112.90SEM ＝5.61N ＝3
表15-HT2B細(xì)胞5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu)5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝474.74SEM ＝80.54N ＝5 AVG.＝60.96SEM ＝16.54N ＝5 AVG.＝32.78SEM ＝4.99N ＝3 AVG.＝5.65SEM ＝0.55N ＝3
表15-HT2B細(xì)胞5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝6.21SEM ＝0.55N ＝6 AVG.＝40.64SEM ＝4.45N ＝3 AVG.＝15.37SEM ＝1.67N ＝3 AVG.＝30.18SEM ＝0.90N ＝3
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu)5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝84.49SEM ＝8.44N ＝3 AVG.＝38.48SEM ＝3.77N＝3 AVG.＝49.29SEM ＝？N ＝1 AVG.＝6.52SEM ＝0.60N ＝2
表15-HT2B-細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝49.92SEM ＝11.09N ＝2 肌酸酐硫酸鹽AVG.＝41.62SEM ＝10.13N ＝2 肌酸酐硫酸鹽AVG.＝4571.89SEM ＝499.67N ＝2 AVG.＝154.84SEM ＝？N ＝1
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝20.85SEM ＝5.29N ＝2 AVG.＝62.43SEM ＝7.52N ＝3 AVG.＝102.06SEM ＝1.62N ＝2 AVG.＝14.78SEM ＝？N ＝1
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝7.94＝11.21＝27.55＝20.70SEM ＝0.52＝？ ＝0.62 ＝3.48N ＝6 ＝1＝3＝3 AVG.＝336.55SEM ＝？N ＝1
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu)5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝4.50＝3.79SEM ＝0.47＝0.80N ＝12 ＝8 AVG.＝3.58SEM ＝1.67N ＝3
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺[125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝3.17 ＝21.74 ＝15.74SEM ＝0.36 ＝0.74 ＝1.41N ＝3 ＝3 ＝3 AVG.＝34.49SEM ＝2.85N ＝4 異構(gòu)體AAVG.＝5.61＝1.40＝44.46SEM ＝0.91＝0.08＝0.75N ＝5 ＝5 ＝3 異構(gòu)體BAVG.＝30.07 ＝5.55＝372.81SEM ＝8.51＝0.40＝23.51N ＝5 ＝4 ＝3
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOTKi大鼠 Ki人Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu)5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A5-HT2A AVG.＝8.16 ＝1.50 ＝23.39SEM ＝2.16 ＝0.35 ＝3.81N ＝4 ＝4 ＝3 AVG.＝3.10 ＝0.79 ＝28.07SEM ＝0.20 ＝0.06 ＝2.30N ＝3 ＝7 ＝3 AVG.＝5.39SEM ＝0.68N ＝3 AVG.＝28.37SEM ＝2.08N ＝3
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠Ki人Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝3.94 ＝1.29 ＝5.62SEM ＝0.88 ＝0.12 ＝0.63N ＝3 ＝3 ＝3 AVG.＝39.70SEM ＝5.09N ＝3 AVG.＝1463.01SEM ＝110.95N ＝4 AVG.＝14.18SEM ＝1.74N ＝4
表15-HT2B細(xì)胞5-HT2A[3H]5-羥色 [125I]DOIKi大鼠 Ki人Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-ET2A AVG.＝44.91SEM ＝1.48N ＝3 AVG.＝5.02＝1.64 ＝0.83SEM ＝0.51＝0.23 ＝0.10N ＝3 ＝4 ＝3 AVG.＝4.82SEM ＝0.23N ＝3 AVG.＝2.16SEM ＝0.33N ＝3
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝228.87SEM ＝18.34N ＝3 AVG.＝6.42＝2.01 ＝23.08SEM ＝0.78＝？ ＝？N ＝3 ＝1 ＝1 AVG.＝4.38SEM ＝1.25N ＝3 AVG.＝3.31＝0.74 ＝4.63SEM ＝0.31＝0.04 ＝0.26N ＝3 ＝3 ＝3
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu)5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝219.79SEM ＝20.68N ＝3 AVG.＝4609.36SEM ＝316.40N ＝3 AVG.＝379.15SEM ＝16.72N ＝3 AVG.＝114.16SEM ＝7.17N ＝3
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠Ki人 Ki人Ki大鼠結(jié)構(gòu)5-HT2B5-HT2B5-H2A5-HT2A AVG.＝404.85SEM ＝51.64N ＝3 AVG.＝97.53SEM ＝？N ＝1 AVG.＝71.75SEM ＝？N ＝1 AVG.＝70.71SEM ＝10.08N ＝3
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠Ki人 Ki人Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝15.83SEM ＝1.73N ＝3 AVG.＝13.98 ＝16.43＝41.71＝47.00SEM ＝1.00 ＝？ ＝7.42 ＝5.15N ＝3 ＝1＝4＝3 AVG.＝6.20 ＝9.68 ＝22.72＝25.61SEM ＝0.62 ＝1.12 ＝2.15 ＝3.43N ＝3 ＝3＝6＝3 AVG.＝62.09SEM ＝1.76N ＝3
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺[125I]DOIKi大鼠Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu)5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝57.89SEM ＝7.60N ＝3 AVG.＝32.44SEM ＝3.48N ＝3 AVG.＝322.26SEM ＝35.50N ＝3 AVG.＝25.63SEM ＝2.59N ＝3
表15-HT2B細(xì)胞5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu)5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝78.46SEM ＝1.22N ＝2 AVG.＝60.10SEM ＝2.07N ＝3 AVG.＝2.69＝2.68＝20.61＝15.49SEM ＝0.24＝0.24＝1.28 ＝0.79N ＝6 ＝4 ＝4＝3 AVG.＝3.19＝0.84＝0.93SEM ＝0.33＝0.15＝0.07N ＝3 ＝4 ＝3
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺[125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝8.77SEM ＝？N ＝1 AVG.＝5652.17SEM ＝？N ＝1 AVG.＝15.26＝10.15 ＝17.76SEM ＝？ ＝2.19 ＝0.68N ＝1＝4 ＝3 AVG.＝ ＝1.69 ＝49.70SEM ＝ ＝？＝？N ＝ ＝1 ＝1
表15-HT2B細(xì)胞5-HT2A[3H]5-羥色胺[125I]D0IKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝＝2.08＝6.71SEM ＝＝？ ＝？N ＝＝1 ＝1 AVG.＝＝0.37＝12.23SEM ＝＝？ ＝？N ＝＝1 ＝1 AVG.＝＝0.87＝17.48SEM ＝＝？ ＝？N ＝＝1 ＝1 AVG.＝＝1.47＝54.85SEM ＝＝？ ＝？N ＝＝1 ＝！
表15-HT2B細(xì)胞5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠 Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝＝3.46＝201.26SEM ＝＝？ ＝？N ＝＝1 ＝1
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOTKi大鼠 Ki人 Ki人Ki大鼠結(jié)構(gòu)5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A 255747，反式AVG.＝44.65＝12.44＝1.25＝5.36SEM ＝25.15＝1.70 ＝0.56＝1.85N ＝5＝3＝5 ＝5 278458，順式AVG.＝22.29＝4.30＝11.33＝1.57SEM ＝6.65 ＝0.30＝3.26 ＝0.49N ＝5＝3 ＝5＝5 253535(反式)AVG.＝30.90＝6.24＝21.18＝2.82SEM ＝4.52 ＝0.29＝3.78 ＝0.40N ＝3＝3 ＝3＝3
表15-HT2B細(xì)胞 5-HT2A[3H]5-羥色胺 [125I]DOIKi大鼠Ki人 Ki人 Ki大鼠結(jié)構(gòu) 5-HT2B5-HT2B5-HT2A5-HT2A AVG.＝＝7.87＝0.60SEM ＝＝- ＝-N ＝＝1 ＝1 AVG.＝＝2.24＝21.92SEM ＝＝- ＝-N ＝＝1 ＝1
下面的細(xì)胞試驗(yàn)用人體細(xì)胞化合物 5HT2B細(xì)胞 5HT2A細(xì)胞 5HT2C細(xì)胞實(shí)施例10016.44 292.58 351.96實(shí)施例10522.07 86.48 195.44實(shí)施例102168.49917.17 2172.86實(shí)施例106367.41263.94 1108.87實(shí)施例10411.35 32.99 52.06實(shí)施例97 9.56 123.93 220.51實(shí)施例99 106.17556.40 1117.00實(shí)施例107177.89362.79 325.10異構(gòu)體107(1) 142.80152.65 137.76異構(gòu)體107(2) 2894.33 1967.056211.80實(shí)施例101121.19172.03 783.35實(shí)施例98 52.54 53.65 202.60實(shí)施例96 667.82277.62 976.73實(shí)施例95 839.633443.512641.21實(shí)施例1033520.31 1447.659247.06體外組織的5-HT2B的試驗(yàn)方法通過(guò)頸部錯(cuò)位處死雄性Wistar大鼠(150-375g；LaboratorySupply，Indianapolis，IN)，制備胃底的長(zhǎng)度方向的部位用于體外試驗(yàn)。由一只大鼠的胃底得到4個(gè)制品。Cohen，M.L.，J.Pharmacol.Exp. Ther.，23375-79(1985)。把組織置于在含有10mi改性Krebs溶液的器官浴上，該溶液的組成(毫摩爾濃度)為NaCl，118.2；KCl，4.6；CaCl2·H2O，1.6；KH2PO4，1.2；MgSO41.2；右旋糖，10.0；和NaHCO3，24.8。組織浴溶液保持在37℃并用95％的O2和5％的CO2平衡。在最佳靜止力(4g)下放置上述組織并在接觸試驗(yàn)化合物之前平衡大約1小時(shí)，在配備有Statham UC-3傳感器的Beckman力記錄體系上以力(以克為單元)的改變表示的記錄等長(zhǎng)收縮。測(cè)定表觀拮抗劑離解常數(shù)在洗掉先前的濃度后每隔15-20分鐘逐步提高濃度得到了5-羥色胺和胃底中其它激動(dòng)劑的非累積收縮濃度-響應(yīng)曲線。每一激動(dòng)劑濃度與組織接觸大約2分鐘，測(cè)量每種化合物濃度的最大響應(yīng)。EC50值定為能產(chǎn)生最大收縮的一半時(shí)激動(dòng)劑的濃度。在得到對(duì)照響應(yīng)后，組織用適當(dāng)濃度的緩沖溶液或拮抗劑培養(yǎng)1小時(shí)，然后在拮抗劑存在下重復(fù)測(cè)定5-羥色胺的響應(yīng)。每一組織僅用一種激動(dòng)劑和一種拮抗劑濃度測(cè)定濃度響應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)，在有緩沖處理存在的情況下連續(xù)的激動(dòng)劑響應(yīng)是不變的(平均劑量比為1.28+/-0.21)。
按下述公式測(cè)定每一拮抗劑濃度的表觀拮抗劑結(jié)合常數(shù)(KB)KB＝[B]/(劑量比-1)其中[B]是拮抗劑的濃度，劑量比是拮抗劑存在下激動(dòng)劑的ED50除以對(duì)照的ED50。一般而言，在拮抗劑存在下出現(xiàn)濃度-響應(yīng)曲線的平移，結(jié)果以KB的負(fù)對(duì)數(shù)表示(即-logKB)。計(jì)算用已知方法完成。
本發(fā)明的某些化合物的體外試驗(yàn)結(jié)果列于表II，表II中的值以-logKB±標(biāo)準(zhǔn)誤差(數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)目)表示。5-HT2B值表示拮抗劑濃度的負(fù)對(duì)數(shù)，在此濃度下能對(duì)大鼠的胃底中以5-HT2B受體為媒介的5-羥色胺的濃度響應(yīng)曲線上產(chǎn)生兩倍的右移。類似的，5-HT2A值表示拮抗劑濃度的負(fù)對(duì)數(shù)，在此濃度下能對(duì)大鼠的頸靜脈中以5-HT2A受體為媒介的5-羥色胺的濃度響應(yīng)曲線上產(chǎn)生兩倍的右移。表II的空白值是指該化合物沒(méi)有進(jìn)行所述試驗(yàn)。
表II
表II(續(xù))
*大約值**30nM的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑功能性體外試驗(yàn)通過(guò)頸部錯(cuò)位處死Sprague-Dawley大鼠(200-250g；LaboratorySupply，Indianapolis，IN)，取出一段8cm末端結(jié)腸，用冰冷的改性Kreb’s溶液洗滌，該溶液的組成(毫摩爾濃度)為NaCl，118.2；KCl，4.6；CaCl2·H2O，1.6；KH2PO4，1.2；MgSO41.2；右旋糖，10.0；和NaHCO3，24.8。把結(jié)腸固定在玻璃棒上，取出與肌腸叢相連的長(zhǎng)度方向的肌肉層，置于在含有上述改性Kreb’s溶液的器官浴上，溶液保持在37℃并用95％的O2和5％的CO2平衡。將組織置于2g的張力下并使之穩(wěn)定1小時(shí)，用grass FT03傳感器和MI2-計(jì)算機(jī)力記錄系統(tǒng)記錄以力(單元克)的改變表示的等長(zhǎng)收縮。在洗掉先前的濃度后每隔10-15分鐘逐步提高濃度可得到5-羥色胺累積收縮濃度-響應(yīng)曲線。每一激動(dòng)劑濃度與組織接觸5分鐘，測(cè)量每種化合物濃度的最大響應(yīng)并數(shù)字化。EC50值定為能產(chǎn)生最大收縮的一半時(shí)激動(dòng)劑的濃度。在得到對(duì)照響應(yīng)后，組織用適當(dāng)濃度的拮抗劑培養(yǎng)15分鐘，然后在拮抗劑存在下重復(fù)測(cè)定5-羥色胺的響應(yīng)。每一組織僅用一種拮抗劑濃度測(cè)定濃度-響應(yīng)。按下述公式確定每一拮抗劑濃度的表觀拮抗劑離解常數(shù)(KB)KB＝[B]/(劑量比-1)其中[B]是拮抗劑的濃度，劑量比是拮抗劑存在下激動(dòng)劑的ED50除以對(duì)照的ED50。結(jié)果以KB的負(fù)對(duì)數(shù)表示(即-logKB)(Br.J.Pharmacol.Methods44165，(1980))。
將上述的功能性體外試驗(yàn)方法用于本發(fā)明的試驗(yàn)化合物。用功能性體外試驗(yàn)得到的結(jié)果列于表III，其中的值表示為pKi和pA2(-iogKB)。下表說(shuō)明了化合物在上述放射配位試驗(yàn)中得到的結(jié)果(pKi)，以及在上述功能性體外試驗(yàn)中得到的結(jié)果(pA2)。
表III化合物pKipA2實(shí)施例73 7.85 8.0實(shí)施例49 8.48.2實(shí)施例20 8.51 7.8實(shí)施例72 7.87.5實(shí)施例41 8.19 7.2實(shí)施例17 8.09 6.2實(shí)施例22 8.27 4.87-甲基-8-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚8.57 8.36-溴-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚 7.21 8.26-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚7.157.2體內(nèi)試驗(yàn)研究將Sprague-Dawley大鼠(250-300g)禁食過(guò)夜。用輸入腹膜內(nèi)的尿烷(250mg)麻醉大鼠，打開腹腔，把應(yīng)力規(guī)傳感器縫合于結(jié)腸的系膜小腸對(duì)向部的邊緣。傳感器定向以記錄環(huán)狀肌肉的收縮。動(dòng)物體的溫度用加熱墊維持。在頸靜脈中插入靜脈導(dǎo)管用于施用藥物同時(shí)監(jiān)視頸動(dòng)脈血壓。應(yīng)力規(guī)傳感器的輸出在Beckman力記錄器上作圖?；€游動(dòng)性(Motility)30分鐘，在30分鐘結(jié)束時(shí)給予載體對(duì)照劑量，再記錄15分鐘游動(dòng)性。用-5-羥色胺劑量作響應(yīng)。以15分鐘間隔再給以逐步提高的5-羥色胺劑量。計(jì)算ED50值，該值是能產(chǎn)生半數(shù)最大收縮的劑量。在拮抗劑試驗(yàn)中，施用以前的ED50劑量以證實(shí)所作的試驗(yàn)的成立。接著，給以拮抗劑劑量，監(jiān)測(cè)游動(dòng)性15分鐘。在監(jiān)測(cè)15分鐘以后。給以ED50劑量，由測(cè)量收縮數(shù)并乘以在一定時(shí)間間隔內(nèi)的收縮幅度得到游動(dòng)性指數(shù)(Motility Index)。由載體(無(wú)拮抗作用)治療組計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)。3只大鼠的最小值用于各種濃度，匯集不同動(dòng)物的數(shù)據(jù)確定ED50值。
由上述體內(nèi)試驗(yàn)方法證明本發(fā)明化合物有活性，例如實(shí)施例73的化合物的ED50值為3.2mg/kg，體內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種治療哺乳動(dòng)物的方法，該哺乳動(dòng)物患有或易患與功能不良或失常的5-HT2B受體刺激有關(guān)的病癥，該方法包括施用有效量的與5-HT2B受體相互作用的選自下述式I-X的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物式I化合物 其中Q是氫或(CHR2)R4；R1是氫或C1-C3烷基；R2是氫或C1-C6烷基；R3是氫或C1-C3烷基；R4是C5-C8環(huán)烷基，取代的C5-C8環(huán)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，雙環(huán)或取代的雙環(huán)；A是選自下列基團(tuán) 其中R6和R7分別為氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；?，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R5為氫或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R8分別選自R6，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；或R6和R7與A基團(tuán)的碳原子一起形成5-8元碳環(huán)；式II化合物 其中R8選自氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C2-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；?，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，OR5，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C20芳烷基；R5分別為氫或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R9和R10分別選自氫，C1-C6烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；R11選自C1-C4烷基，OR5’，氟，溴，碘，和氯；R12’選自氫和C1-C4烷基；式III化合物 其中R12是C1-C4烷基和烯丙基；R13是-O-或-N(R15)-；R15是氫或C1-C4烷基；R14是C1-C4烷基，羥基C1-C4烷基，C3-C7環(huán)烷基，和被羥基或甲氧基取代的C3-C7環(huán)烷基；式IV化合物 其中R15’是C1-C4烷基；R16是烯丙基或C1-C4直鏈烷基；R17是氫或C1-C4直鏈烷基；R18是氫，C1-C4烷基，羥基，或C1-C4烷氧基；m’是0、1、2或3；式V化合物 其中R19是C1-C4烷基；R20是烯丙基或C1-C4直鏈烷基；R21是氫或C1-C4直鏈烷?；籖22是吡啶基或咪唑基；alk是從直鏈或支鏈C1-C5烷烴衍生的二價(jià)有機(jī)基；式VI化合物 其中R23是C1-C3烷基或烯丙基；R24是C1-C3羥基烷基或C1-C3二羥基烷基；R25是氫或CH3；式VII化合物 式VIII化合物 其中R25’是氫或甲氧基；式IX化合物 其中Yb與它所連接的碳原子一起形成選自下列基團(tuán)的取代或未取代芳族5元雜環(huán)， R26是氫，C1-C3烷基，烯丙基或 R27是氫，C1-C3烷基，烯丙基， 或(CH2)n’-X”；n’是1至5；X”是任意取代的苯基，C1-C3烷氧基，或C1-C3烷硫基；R28和R29分別為氫，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，羥基，C1-C3烷硫基，鹵，CN，苯基；或一起形成-(CH2)p”-；p”是3至6；Ya是-CH2-，-O-，-S(O)m”-；m”是0，1，或2；及式X化合物
2.權(quán)利要求1的方法，其中化合物選自式I，II，和IX。
3.權(quán)利要求2的方法，其中式IX化合物有下列結(jié)構(gòu) 其中R26，R27，R28，R29，和Ya定義如上。
4.權(quán)利要求2的方法，其中化合物選自下列化合物或其藥用鹽或溶劑化物2-(二正丙氨基)-8-(異噻唑-3-基)-1， 2，3，4-四氫萘，2-乙氨基-8-(異噁唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(N-甲基-N-芐氨基)-8-(5-正丙基-1，2，3-噁二唑-4-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-二烯丙基氨基-8-(吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-二乙氨基-8-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二正丙氨基)-8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-芐基甲氨基-8-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-芐基甲氨基-8-(苯并呋喃-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-二甲氨基-8-(1，3，5-三嗪-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二環(huán)丙基甲氨基)-8-(噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-乙氨基-8-(1，2，3-噁二唑-4-基)-硫代-1，2，3，4-四氫萘，2-正丁氨基-8-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二正丙氨基)-8-(5-氯噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二正丙氨基)-8-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二正丙氨基)-8-(2-氨基嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二正丙氨基)-8-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二正丙氨基)-8-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二正丙氨基)-8-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二正丙氨基)-6-(溴吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二正丙氨基)-8-(苯并噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二正丙氨基)-8-(苯并噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，2-(二正丙氨基)-8-(吲哚-3-基)-1，2，3，4-四氫萘，3-(二正丙氨基)-5-(異噁唑-2-基)-1，2，3，4-四氫萘，3-(二正丙氨基)-5-(異噁唑-2-基)-苯并二氫吡喃，5-(異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氫吡喃，5-(3-甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氫吡喃，5-(4-甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氫吡喃，5-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)苯并二氫吡喃，5-(3-甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氫吡喃，5-(4-甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氫吡喃，5-(3，4-二甲基異噁唑-5-基)-3-(二丙氨基)硫代苯并二氫吡喃，及8-(4，5，6，7-四氫苯并[c]異噁唑-1-基)-2-(二甲氨基)四氫萘。
5.權(quán)利要求2的方法，其中的化合物是式I或式II化合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中與5-HT2B受體相互作用的化合物是5-HT2B受體拮抗劑。
7.權(quán)利要求5的方法，其中的化合物選自下列化合物或其藥用鹽或溶劑化物7-溴-8-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-異丙基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-氯-8-乙氧基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-氯-7-甲基-8-氟-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-二甲氨基-8-羥基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-硝基-8-丁基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7-環(huán)己基-8-羥基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-[3-甲基-環(huán)己基]-8-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-芐基-8-氟-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，5-環(huán)己基甲基-8-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-羧基-8-溴-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-乙氧基-8-異丙基-3-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二氯-4-萘甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二甲基-3，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，7，8-二氟-2(N)-甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二丁基-2(N)-環(huán)丙基甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6，8-二溴-2(N)-環(huán)己烯基甲基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，8-氯-2(N)-芐基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，8-氟-4-甲基-2(N)-環(huán)己基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，6-甲胺-8-氯-3-異丙基-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚，及6-氯甲基-8-氯-1，2，3，4-四氫-9H-吡啶并[3，4b]-吲哚。
8.權(quán)利要求1的方法，其中的病癥包括小便失禁，膀胱功能障礙，子宮功能障礙，心血管障礙，呼吸障礙和腸功能障礙。
9.權(quán)利要求8的方法，其中的病癥是腸功能障礙。
10.權(quán)利要求9的方法，其中的腸功能障礙包括腸過(guò)敏綜合征，ichlasia，低端(lower)食道括約肌張力過(guò)高，胃動(dòng)過(guò)速，與腸過(guò)敏綜合征有關(guān)的運(yùn)動(dòng)過(guò)強(qiáng)，及便秘。
11.權(quán)利要求2的方法，其中的病癥包括小便失禁，膀胱功能障礙，子宮功能障礙，心血管障礙，呼吸障礙和腸功能障礙。
12.權(quán)利要求8的方法，其中的病癥是心血管障礙。
13.權(quán)利要求8的方法，其中的病癥是膀胱功能障礙或小便失禁。
14.權(quán)利要求8的方法，其中的病癥是呼吸障礙。
15.權(quán)利要求8的方法，其中的病癥是偏頭痛。
16.權(quán)利要求1的方法，其中的化合物包括式III，IV，V和VI化合物。
17.在哺乳動(dòng)物體內(nèi)阻斷5-HT2B受體的方法，包括使用阻斷5-HT2B受體劑量的選自上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，和X的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物。
18.有選擇地在哺乳動(dòng)物體內(nèi)阻斷5-HT2B受體的方法，包括使用對(duì)5-HT2B受體有選擇性的選自上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，和IX的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物。
19.在人體內(nèi)阻斷人類5-HT2B受體的方法，包括使用阻斷5-HT2B受體劑量的上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，和IX的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物。
20.一種藥品的制品，包括包裝材料和一種或多種含在所說(shuō)包裝材料中的藥劑，其中所說(shuō)藥劑對(duì)治療與5-HT2B調(diào)節(jié)有關(guān)的病癥有效，并選自上述式I，II，III，IV，V，VI，VII，VIII，IX，和X的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物；所說(shuō)包裹材料包括一個(gè)標(biāo)簽，它指出所說(shuō)藥劑可以用于治療與5-HT2B受體刺激功能障礙或失常有關(guān)的病癥。
21.一種式XI的化合物 其中Q’選自氫，R34和(CHR2)R4；R34選自螺雙環(huán)，取代的螺雙環(huán)，雙環(huán)或取代的雙環(huán)；R1是氫或C1-C3烷基；R2是氫或C1-C6烷基；R3是氫或C1-C3烷基；R4是C5-C8環(huán)烷基，取代的C5-C8環(huán)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，雙環(huán)或取代的雙環(huán)；A是選自下列的基團(tuán) 其中R6和R7分別為氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R5分別為氫或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R8分別選自R6，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；或R6和R7與A基團(tuán)的碳原子一起形成5-8元碳環(huán)；R30和R31一起形成3-8元碳環(huán)；或R30和R31分別選自C1-C6烷基和C2-C6烯基；或其藥物上可接受鹽或溶劑化物。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R30和R31一起形成3-8元碳環(huán)。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中Q是(CHR2)R4。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R4是雙環(huán)或取代的雙環(huán)。
25.權(quán)利要求22的化合物，其中Q是R34。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中A是結(jié)構(gòu)IV。
27.權(quán)利要求21的化合物，其中R30和R31分別選自C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基；Q是(CHR2)R4。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中R4是雙環(huán)或取代的雙環(huán)。
29.權(quán)利要求21的化合物，其中R1選自C3-C8環(huán)烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，和C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R30和R31分別選自C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基。
31.一種式XII化合物 A是選自下列基團(tuán) 其中R6和R7分別為氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；?，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R8選自氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C2-C6)烷基，鹵代(C1-C6)烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；?，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C20芳烷基；R5分別為氫或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R6和R7與A基團(tuán)的碳原子一起形成5-8元碳環(huán)；R9和R10分別選自氫，C1-C6烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；R11選自C1-C4烷基，OR5’，氟，溴，碘，和氯；R30和R31一起形成3-8元碳環(huán)；或R30和R31分別選自C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基；或其藥物上可接受鹽或溶劑化物。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R30和R31一起形成3-8元碳環(huán)。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中R9和R10分別為氫。
34.權(quán)利要求31的化合物，其中A是IIa或IIIa。
35.權(quán)利要求31的化合物，其中A是IV；R6、R7和R8分別選自氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；?，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，和-SR5，其條件是至少R6、R7和R8其中之一應(yīng)該選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷酰基，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，和-SR5。
36.權(quán)利要求35的化合物，其中R30和R31一起形成3-8元碳環(huán)。
37.治療哺乳動(dòng)物患有或易患與功能障礙或失常的5-HT2B受體刺激有關(guān)病癥的方法，包括使用有效量的化合物，該化合物與5-HT2B受體相互作用并選自式XI的化合物 其中Q’選自氫，R34和(CHR2)R4；R34選自螺雙環(huán)，取代的螺雙環(huán)，雙環(huán)或取代的雙環(huán)；R1是氫或C1-C3烷基；R2是氫或C1-C6烷基；R3是氫或C1-C3烷基；R4是C5-C8環(huán)烷基，取代的C5-C8環(huán)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，雙環(huán)或取代的雙環(huán)；A是選自下列基團(tuán) 其中R6和R7分別為氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；?，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R5分別為氫或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R8選自R6，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；或R6和R7與A基團(tuán)的碳原子一起形成5-8元碳環(huán)；R30和R31一起形成3-8元碳環(huán)；或R30和R31分別選自C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基；和式XII的化合物 A是選自下列基團(tuán) 其中R6和R7分別為氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C1-C6)烷基，鹵代(C2-C6)烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；珻O2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5；m是1或2；R8選自氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，鹵，鹵代(C2-C6)烷基，鹵代(C1-C6)鏈烯基，COR5，C1-C10鏈烷?；?，CO2R5’，(C1-C6烷基)m氨基，NO2，-SR5，或OR5，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基，取代的C5-C8環(huán)烯基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，和C7-C20芳烷基；R5分別為氫或C1-C4烷基；R5’是C1-C4烷基；R6和R7與A基團(tuán)的碳原子一起形成5-8元碳環(huán)；R9和R10分別選自氫，C1-C6烷基，取代的C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基，C3-C8環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，C5-C8環(huán)烯基-(C1-C3)烷基，C7-C20芳烷基；R11選自C1-C4烷基，OR5’，氟，溴，碘，和氯；R30和R31一起形成3-8元碳環(huán)；或R30和R31分別選自C1-C6烷基和C2-C6鏈烯基；或其藥物上可接受鹽或溶劑化物。
38.權(quán)利要求37的方法，其中與5-HT2B受體相互作用的化合物是5-HT2B受體拮抗劑。
39.在哺乳動(dòng)物體內(nèi)阻斷5-HT2B受體的方法，包括使用阻斷5-HT2B受體劑量的上述式XI和XII的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物。
40.在哺乳動(dòng)物體內(nèi)有選擇地阻斷5-HT2B受體的方法，包括使用選自上述式XI和XII的5-HT2B受體的選擇性化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物。
41.在人體上阻斷5-HT2B受體的方法，包括使用阻斷5-HT2B受體劑量的上述式XI和XII的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物。
42.一種藥物制劑，包括作為活性組分的上述式XI和XII的化合物或其藥物上可接受的鹽或溶劑化物，及一或多種藥物上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供用已知和新的化合物與哺乳動(dòng)物體內(nèi)5-HT
文檔編號(hào)C07D307/81GK1148340SQ95193029
公開日1997年4月23日 申請(qǐng)日期1995年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月11日
發(fā)明者J·E·奧迪亞, M·L·科恩, J·S·吉達(dá), D·L·G·納爾遜, S·R·貝克, J·艾茨奎拉-卡勒拉, C·拉馬斯-佩泰拉, C·佩德里加-特塞羅 申請(qǐng)人:伊萊利利公司