專(zhuān)利名稱(chēng)：雜環(huán)氧基苯甲?；业闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I雜環(huán)氧基苯甲?；壹捌渖頍o(wú)害鹽 其中，R1和R2為相互獨(dú)立的H、F、Cl、Br、I、A、CN、NO2、CF3、C2F5、CH2CF3、—SOn—R5、—SO2NR3R4、Ph、OPh、Het或—X—R3，R3為H、A、C5—C7環(huán)烷基、C6—C8環(huán)烷基甲基、CF3、CH2CF3、Ph或—CH2—Ph，R4為H或A，或其他R3和R4也可共為C4—C5亞烷基，其中一個(gè)CH2基可被O、S、NH、N—A或N—CH2—Ph替代，R5為A或Ph，A為C1—C6烷基，X為O、S、或NR4，Ph為未取代或被A、OA、NR3R4、F、Cl、Br、I或CF3一取代、二取代或三取代苯基，Het為飽合或不飽合含1—4個(gè)N、O、和/或S原子的五元或六元雜環(huán)基，可以是未取代的或被F、Cl、Br、CF3、A、OH、OA、NR3R4、NO2、CN和/或羰基氧一取代或二取代，n為1或2。
本發(fā)明的目的是研制有應(yīng)用價(jià)值的新化合物，特別是用于制備藥物的化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物R其生理無(wú)害鹽具有有用的藥理性質(zhì)且有良好的耐受性。
新化合物是細(xì)胞Na+/H+(antiporter)的抑制劑，即為抑制細(xì)胞Na+/H+交換機(jī)理的活性化合物(Dusing et al.，Med.Klin.87，378—384(1992))，因而成為特別適合于治療由缺氧引起的心律失常的良好抗心律失常藥。
目前最常見(jiàn)的?；一钚曰衔餅殡哌拎骸Ｈ欢?，該化合物首先具有降血壓和促尿食鹽排泄作用，而這種作用在治療心律不齊時(shí)是不理想的，特別是其只具有很弱的抗心律失常作用。
此外，EP0416499發(fā)表了結(jié)構(gòu)類(lèi)似的化合物。
本發(fā)明的新化合物具有良好的心臟保護(hù)作用，因而特別適于治療梗塞、梗塞預(yù)防和治療心絞痛。此外，該化合物還可抵抗各種病理性缺氧和局部缺血所造成的損傷，因而可以治療由這些損傷原發(fā)性或繼發(fā)性引起的疾病。這種活性化合物也適用于預(yù)防疾病。
由于這些化合物對(duì)于病理性缺氧和局部缺血的保護(hù)作用，使其有可能進(jìn)一步與外科手術(shù)配合使用，用于保護(hù)有時(shí)供血不足的器官，與器官移植配合使用，用于保護(hù)被移植的器官，與血管成形術(shù)或心臟外科手術(shù)配合使用，與神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血配合使用，與休克疾病的治療配合使用和用于原發(fā)性高血壓的預(yù)防治療。
此外，該化合物還可用于治療由細(xì)胞增生引起的疾病，如動(dòng)脈硬化、糖尿病晚期并發(fā)癥、腫瘤疾病、纖維變性疾病、特別是在肺肝和腎上，器官肥大和增生。此外，這些化合物還可用于診斷由于Na+/H+antiporter的活性提高而引起的疾病，如在紅細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞中。
用已知方法可驗(yàn)證此化合物的作用，如N.Escobales and J.Figuero in J.Membrane Biol.120，41—49(1991)或L.Counillon，W.Scholz，H.J.Lang and J.Pouyss egur in Mol.parmacol.44，1041—1045(1993)所述方法。
可選用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)施為小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、猴或豬。
該化合物可在人類(lèi)醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中用作藥物活性化合物。此外，其可用作制備其他藥物活性化合物的中間體。
在上文的通式中，A為帶側(cè)鏈或不帶側(cè)鏈的含C1—6、優(yōu)選C1—4、特別是1、2或3個(gè)碳原子的烷基，即優(yōu)選甲基，及優(yōu)選乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基；及優(yōu)選仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基(3—甲基丁基)、己基或異己基(4—甲基戊基)。
R1和R2優(yōu)選相互獨(dú)立的H、A—SO2、A、CF3、Cl、Br、CN或OA。這二個(gè)基團(tuán)中的一個(gè)特別優(yōu)選H3C—SO2—，而另一個(gè)具有上述優(yōu)選定義或?yàn)镠。R1和R2之一優(yōu)選在苯甲?；?位或6位。然而，特別優(yōu)選將一基團(tuán)置于酰氨基的鄰位，將另一基團(tuán)置于酰氨基的間位，但這二個(gè)基團(tuán)通常不能相鄰。如果基團(tuán)之一為A—SO2—，則優(yōu)選將其置于間位。苯甲?；鶅?yōu)選在3位有一個(gè)甲磺?；?位有一個(gè)烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
R3和R4優(yōu)選H或A。
如果R3和R4一起為亞烷基，優(yōu)選無(wú)支鏈的亞烷基，即優(yōu)選—(CH2)K—，其中K為4或5；然而，也優(yōu)選—(CH2)2—O—(CH2)2，—(CH2)2—NH—(CH2)2—，—(CH2)2—NA—(CH2)2—，—CH2—O—(CH2)2—，—CH2—NH—(CH2)2，—CH2—NA—(CH2)2—，—CO(CH2)3—，—CO—(CH2)4—或—CH2—CO—(CH2)2。
Ph優(yōu)選未取代或被Cl、Br、A、OA、NH2、NHA、NA2或CF3—取代的苯基。
R5優(yōu)選A，特別是甲基，或也可優(yōu)選未取代的苯基。
X優(yōu)選O或NH。
Het優(yōu)選2—或3—呋喃基，2—或3—噻吩基，1—、2—或3—吡咯基，1—，2—，4—或5—咪唑基，1—，3—，4—或5—吡唑基，2—，4—或5—噁唑基，3—，4—或5—異噁唑基，2—，4—或5—噻唑基，3—，4—或5—異噻唑基，2，3—或4—吡啶基，2—，4—，5—或6—嘧啶基，及優(yōu)選1，2，3—三唑—1—，—4—或—5—基，1，2，4—三唑—1—，—3—或—5—基，1—或5—四唑基；1，2，3—噁二唑—4—或—5—基，1，2，4—噁二唑—3—或—5—基，1，3，4—噻二唑—2—或—5—基，1，2，4—噻二唑—3—或—5—基，1，2，3—噻二唑—4—或—5—基，2—，3—，4—，5—或6—2H—噻喃基，2—，3—，4—4H—噻喃基，3—或4—噠嗪基，吡嗪基，2—，3—，4—，5—，6—或7—苯并呋喃基，2—，3—，4—，5—，6—或7—苯并噻吩基，1—，2—，3—，4—，5—，6—或7—吲哚基，1—，2—，4—或5—苯并咪唑基，1—，3—，4—，5—，6—或7—苯并吡唑基，2—，4—，5—，6—或7—苯并噁唑基，3—，4—，5—，6—或7—苯并異噁唑基，2—，4—，5—，6—或7—苯并噻唑基，2—，4—，5—，6—或7—苯并異噻唑基，4—，5—，6—或7—苯并—2，1，3—噁二唑基，2—，3—，4—，5—，6—，7—或8—喹啉基，1—，3—，4—，5—，6—，7—或8—異喹啉基，1—，2—，3—，4—或9—咔唑基，1—，2—，3—，4—，5—，6—，7—，8—或9—吖啶基，3—，4—，5—，6—，7—或8—噌啉基或2—，4—，5—，6—，7—或8—喹唑啉基。雜環(huán)基團(tuán)可部分或全部被氫化。因而Het也可為2，3—二氫—2—，—3—，—4—或—5—呋喃基，2，5—二氫—2—，—3—，—4—或—5—呋喃基，四氫—2—或—3—呋喃基，1，3—二氧戊環(huán)基—4—基，四氫—2—或—3—噻吩基，2，3—二氫—1—，—2—，—3—，—4—或—5—吡咯基，2，5—二氫—1—，—2—，—3—，—4—或—5—吡咯基，1—，2—或3—吡咯烷基；四氫—1—，—2—或—4—咪唑基，2，3—二氫—1—，—2—，—3—，—4—或—5—吡咪基，四氫—1—，—3—或—4—吡唑基，1，4—二氫—1—，—2—，—3—或—4—吡啶基，1，2，3，4—四氫—1—，—2—，—3—，—4—，—5—或—6—吡啶基，1，2，3，6—四氫—1—，—2—，—3—，—4—，—5—或—6—吡啶，1—，2—，3—或4—派啶基，2—，3—或4—嗎啉基，四氫—2—，—3—或—4—吡喃基，1，4—二噁烷基，1，3—二噁烷—2—，—4—或—5—基，六氫—1—，—3—或—4—噠嗪基，六氫—1—，—2—，—4—或—5—嘧啶基，1—，2—或3—哌嗪基，1，2，3，4—四氫—1—，—2—，—3—，—4—，—5—，—6—，—7—或—8—喹啉基或1，2，3，4—四氫—1—，—2—，—3—，—4—，—5—，—6—，—7—或—8—異喹啉基。
在本發(fā)明中，所有基團(tuán)，如多次出現(xiàn)的Het和Ph，均可為相同或不同。
因而，本發(fā)明主要涉及那些至少所述基團(tuán)之一具有上述優(yōu)選定義之一的式I化合物。
可通過(guò)下列Ia—Ih式來(lái)表示化合物的一些優(yōu)選基團(tuán)，或Ia—In與式I一致，其中未進(jìn)行更準(zhǔn)確定義的基團(tuán)具有式I中所述定義，然而，在Ia中，R1為H和R2為—SO2—CH3，—SO2—NH2或苯氧基，可被取代或未被取代；在Ib中，R1為H和R2為CF3或CN；在Ic中，R1或R2基之一為SO2—CH3，而另一基團(tuán)為A、CF3、Cl、Br、CN或OA；在Id中，R1或R2基之一為SO2—CH3，O—Het為未取代或被A、OH、Cl、Br或NO2一取代或二取代的2—，3—或吡啶氧基；在Ie中，R1或R2基之一為CF3或CN，—O—Het為3—吡啶氧基；在If中，R1或R2基之一為SO2—CH3，—O—Het為2—吡嗪氧基，3—或4—噠嗪氧基，2—嘧啶氧基，或4—嘧啶氧基；在Ig中，O—Het基處在胍羰基的對(duì)位，R1或R2為SO2—CH3；在Ih中，R1或R2基之一為SO2—CH3，而另一個(gè)為H、A或Cl，O-Het為3—吡啶氧基。
本發(fā)明也涉及權(quán)利要求1所述的式I化合物及其鹽的制備方法，其特征是將式II化合物
(其中，R1、R2和Het如上述定義，Q為Cl、Br、OA、O—CO—A、O—CO—Ph或OH，或另一反應(yīng)性酯化羥基，或易被親核取代的離去基團(tuán))與胍反應(yīng)；或?qū)⑹絀II的苯甲酰基胍 (其中，R1和R2如上述定義，R6為Cl、F、NO2或可被親核取代的另一基團(tuán))與式IV的雜環(huán)化合物反應(yīng)，Het—O—LIV(其中Het如上述定義)；
L為H、(CH3)—Si，堿金屬陽(yáng)離子，NH4+、Ag+或Cu+，或其特征是將以一個(gè)或多個(gè)還原基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)附加的C—C和/或C—N鍵取代一個(gè)或多個(gè)氫原子但其他與式I一致的化合物與還原性試劑反應(yīng)，或?qū)⒁砸粋€(gè)或多個(gè)溶劑化基團(tuán)取代一個(gè)或多個(gè)氫原子但其他與式I一致的化合物與溶劑化試劑反應(yīng)，和/或通過(guò)與酸反應(yīng)，將得到的式I的堿轉(zhuǎn)化為其鹽。
還可用文獻(xiàn)所述的已知方法，(例如下述文獻(xiàn)中的標(biāo)準(zhǔn)方法Such as Henben—Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods oforganic chemistry).Geory—Thieme Verlag，Stuttgart；Qrganic Reactions，John Wiley&Sons，Inc.，New York；以及前述的專(zhuān)利申請(qǐng))制備式I化合物，即在所述反應(yīng)中已知的、適于這些反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。在本文中，應(yīng)用范圍還包括各種已知的但未在此詳細(xì)說(shuō)明的方法。
如有必要，也可即時(shí)合成初始化合物，不必將其從混合物中分離出來(lái)，而是直接進(jìn)行下面的反應(yīng)而制備式I化合物。
最好是通過(guò)將式II的活化羧酸衍生物(其中Q優(yōu)選Cl或—O—CH3)與胍反應(yīng)而制備式I化合物。適宜的其他方法是通過(guò)已知方法將其游離羧酸II(Q＝OH)轉(zhuǎn)變成特別的活性衍生物，而后者不用進(jìn)行中間體分離與胍直接反應(yīng)?？墒∪ブ虚g體分離的方法實(shí)例為羰基二咪唑或二環(huán)己基碳化二亞胺或Mukayama變體的活化(Angew.Chem.91，788—812(1979))。
通過(guò)親核芳香取代可制備式II羧酸，即將適當(dāng)?shù)谋郊姿嵫苌锱c相應(yīng)的式IV雜環(huán)化合物反應(yīng)而進(jìn)行。本反應(yīng)的進(jìn)行與式III和IV反應(yīng)相似。闡述如下。
適宜的式IV化合物的實(shí)施例為2—，3—或4—羥基吡啶，其可在必要時(shí)帶有附加取代基，還有2—羥基吡嗪，2—，4—或5—羥基嘧啶，或3—或4—羥基噠嗪。所述雜環(huán)的三甲基硅烷基衍生物如式IV化合物適宜的共反應(yīng)物。
式II的反應(yīng)性羧酸衍生物與胍的反應(yīng)以已知方法進(jìn)行，優(yōu)選在質(zhì)子的或非質(zhì)子的、極性的或非極性的、惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
適用于化合物III和IV反應(yīng)的溶劑如下所述。而特別優(yōu)選的溶劑為甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二噁烷或由其制備的混合物，還有水。例如適宜的反應(yīng)溫度在20℃和溶劑沸點(diǎn)之間。反應(yīng)時(shí)間在5min和12hrs之間。加入酸俘獲劑有利于反應(yīng)。任何不影響此反應(yīng)本身的堿均是適用的。但優(yōu)選無(wú)機(jī)堿，如碳酸鉀，或有機(jī)堿，如三乙胺或吡啶，或過(guò)量的胍。
還可通過(guò)將式III苯甲酰基胍和式IV化合物反應(yīng)制備權(quán)利要求1所述式I化合物。可通過(guò)簡(jiǎn)單方法，即將適當(dāng)取代的苯甲酸，或可從其衍生的反應(yīng)性酸衍生物，如酸鹵化物、酯或酸酐，與胍在已知一般的酰氨制備的反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)，從而制備式III的初始化合物。適用的反應(yīng)物仍是那些上述同于化合物II與胍反應(yīng)的物質(zhì)。
式IV化合物為已知化合物，其制備方法也是已知的。即使未知，也可用已知的方法制備它們。
同樣用已知方法，將式III化合物與式IV化合物反應(yīng)，制備式II化合物，反應(yīng)優(yōu)選在質(zhì)子的或非質(zhì)子的、極性的、惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
加入堿或過(guò)量的堿性組分可能有利于化合物II的制備、化合物II和胍的反應(yīng)或化合物III和IV的反應(yīng)。優(yōu)選的適宜堿的實(shí)例為堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或醇化物，或有機(jī)堿，如三乙胺或吡啶，其可過(guò)量，也可同時(shí)用作溶劑使用。
適用的惰性溶劑為醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚，異丙醚，四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，如乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，酮，如丙酮或丁酮；腈，如乙腈；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯或無(wú)甲基磷酸三酰氨；亞砜，如二甲亞砜(DMSO)；氯代烴，如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烷，1，2—二氯乙烷或四氯化碳；烴，如苯、甲苯或二甲苯。另外，這樣溶劑的混合物也同樣適用。
優(yōu)選的方法如下在100°—400℃，特別優(yōu)選在100°—200℃間溫度下在無(wú)溶劑條件下，將過(guò)量的雜環(huán)化合物IV的三甲硅烷氧基化衍生物與式III苯甲?；抑苯臃磻?yīng)。
再者，式I化合物中的一個(gè)或多個(gè)R1、R2和/或Het基可被轉(zhuǎn)化為其他的R1、R2和/或Het基。
如，可通過(guò)鹵化反應(yīng)，將鹵原子取代氫原子，通過(guò)硝化反應(yīng)，將—NO2取代氫原子，可將硝基還原為氨基，和/或?qū)被蛄u基烷基化或?；?，和/或?qū)⒈郊谆鶜浣庀?如用催化劑(如Pb)上的H2或用甲醇中的甲酸銨。)硝化反應(yīng)在通常條件下進(jìn)行，即在0°—30℃溫度下用濃HNO3和濃H2SO4組成的混合物進(jìn)行。
鹵化反應(yīng)也以類(lèi)似方法進(jìn)行，即在0°—30℃溫度下，在常見(jiàn)的惰性溶劑中，用元素氯或溴進(jìn)行。
通過(guò)與烷基化試劑反應(yīng)，可將一級(jí)或二級(jí)氨基和/或羥基變?yōu)橄鄳?yīng)的二級(jí)或三級(jí)氨基和/或烷氧基。適宜的烷基化試劑的實(shí)例為式A—Cl，A—Br，或A—I化合物，或相應(yīng)的硫酸酯或磺酸酯，如氯代甲烷、溴代甲烷、碘代甲烷、硫酸二甲酯和對(duì)甲苯磺酸甲酯。如，在甲酸存在下，用甲醛可引入一個(gè)或二個(gè)甲基。在有或無(wú)所述惰性溶劑之一存在下，如DMF，在約0°—120℃溫度下，可使烷基化順利進(jìn)行，也可加入催化劑，優(yōu)選堿，如三丁氧基鉀或NaH。
可用酸將式I堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)酸加成鹽。適用于本反應(yīng)的酸為那些可生成生理無(wú)害鹽的酸。所以可選用無(wú)機(jī)酸，如硫酸、硝酸，氫鹵酸，如氫氯酸或氫溴酸，磷酸，如正磷酸，胺磺酸，和有機(jī)酸，即脂肪酸，脂環(huán)酸，芳基脂肪酸，芳香酸或雜環(huán)一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二甲基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來(lái)酸，乳酸，酒石酸，蘋(píng)果酸，苯甲酸，水楊酸，2—或3—苯基丙酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，2—羥基乙磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，萘基單磺酸和二磺酸或月桂基硫酸。
通過(guò)非化學(xué)途徑，式I化合物及其生理無(wú)害鹽可用于藥物制劑的生產(chǎn)，特別是用非化學(xué)途徑。此時(shí)，其將與至少一種固態(tài)、液態(tài)和/或半液態(tài)載體物質(zhì)或輔料一起，必要時(shí)，再加上一種或多種活性化合物，共同構(gòu)成適宜劑量的制劑。
本發(fā)明還涉及含有至少一種式I化合物和/或一種生理無(wú)害鹽的組合物，特別是藥物制劑。
這些制劑可在人類(lèi)醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)用作藥物。適宜的載體物質(zhì)為適用于胃腸內(nèi)給藥(如口服)胃腸外給藥或經(jīng)皮給藥而且不與新化合物反應(yīng)的有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，如水，植物油，苯甲醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯，明膠，碳水化合物，如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉，羊毛脂或凡士林。片劑，包衣片劑，膠囊劑，糖漿劑、糖汁劑或滴劑用于口服給藥，栓劑用于直腸給藥，溶液劑、優(yōu)選油劑或水劑、懸浮劑、乳劑、或植入劑用于胃腸外給藥，軟膏劑、霜?jiǎng)⒑齽?、洗劑、凝膠劑、噴霧劑、泡沫劑、氣霧劑、溶液(如溶劑為，如乙醇或異丙醇，乙腈，DMF，二甲基乙酰胺或1，2—丙二醇，或這些溶劑相互組成的混合物和/或與水組成的混合物)或粉劑可用于經(jīng)皮給藥。也可將新化合物冷凍干燥，得到的冷凍干燥物可用于生產(chǎn)注射劑。
脂質(zhì)體制劑也特別適用于經(jīng)皮給藥。所述制劑可進(jìn)行滅菌處理和/或含有輔料，如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤(rùn)劑；乳化劑、滲透壓調(diào)節(jié)鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或香料。如有必要，其還可加入一種或多種活性化合物，如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理無(wú)害鹽可被施用于人或動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，如猴，狗，貓，大鼠或小鼠，用于治療和控制人體或動(dòng)物體內(nèi)的各種疾病，特別是治療和預(yù)防由心血管系統(tǒng)引發(fā)的疾病。因而，其適用于治療心律失常，特別是由于缺氧、心絞痛、梗塞、神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血，如中風(fēng)，腦浮腫和休克所引起的心律失常，也可用于預(yù)防。
本化合物還可用于治療細(xì)胞增生導(dǎo)致的疾病，如動(dòng)脈硬化，糖尿病的晚期并發(fā)癥，腫瘤疾病，纖維變性和器官肥大與增生。
在本文中，本發(fā)明所述化合物的給藥通常與已知的抗心律失常劑類(lèi)似，如aprindine，優(yōu)選劑量在0.01—5mg之間，特別是在0.02—0.5mg/劑量單位。每日劑量?jī)?yōu)選在約0.0001—0.1之間，特別是在0.0003—0.01mg/kg體重。然而，對(duì)每個(gè)特定患者的特定劑量決定于多種因素，如所用特定化合物的活性，年齡、體重、身體狀況，性別，飲食，給藥時(shí)間和途徑，排出速率，所用藥物的配合和治療對(duì)象的疾病嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
在下面實(shí)例中“常規(guī)操作”是指必要時(shí)，加入水并用有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯，進(jìn)行萃取；分離出有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)；用色譜法和/或結(jié)晶法純化底物。
實(shí)施例1將15ml溶有540mg3—甲磺?；?—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)苯甲酸[通過(guò)將3—甲磺?；?—氯—苯甲酸與3—三甲硅烷基—6—氧—1，6—二氫噠嗪反應(yīng)而制備]和300mg羰基二咪唑的THF溶液在室溫?cái)嚢?hr，然后再加入383mg胍。將此混合物再攪拌2hr。經(jīng)常規(guī)操作后可得到N—2氨基亞甲基—3—甲基磺?；?—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪基氧)苯甲酰氨，m.p.268—270℃。
用類(lèi)似方法，可得到下列產(chǎn)物將胍與3—甲磺?；?—(2—嘧啶氧基)苯甲酸反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺酸基—4—(2—嘧啶氧基)苯甲酰胺；將胍與3—甲磺?；?—(2—吡嗪氧基)苯甲酸反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(2—吡嗪氧基)苯甲酰胺，m.p.253—254℃；將胍與3—甲磺?；?—(4—嘧啶氧基)苯甲酸反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(4—嘧啶氧基)苯甲酰胺；將胍與3—甲磺?；?—(5—嘧啶氧基)苯甲酸反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(5—嘧啶氧基)苯甲酰胺將胍與3—甲磺酰基—4—(3—噠嗪氧基)苯甲酸反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(3—噠嗪氧基)苯甲酰胺；將胍與3—甲磺酰基—4—(4—噠嗪氧基)苯甲酸反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺酰基—4—(4—噠嗪氧基)苯甲酰胺；將胍與3—甲磺酰基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—甲基苯甲酸反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—甲基苯甲酰胺；將胍與3—甲磺酰基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—乙基苯甲酸反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—乙基苯甲酰胺；將胍與3—甲磺?；?—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪基氧)—6—氯苯甲酸反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—氯苯甲酰胺；將胍與3—甲磺酰基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—異丙基苯甲酸反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—異丙基苯甲酰胺；將胍與3—甲磺酰基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—三氟甲基苯甲酸反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺酰基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)—6—三氟甲基苯甲酰胺。
實(shí)施例2將1.1g3—甲磺?；?—(2—吡啶氧基)苯甲酸甲酯[通過(guò)將3—甲磺?；?—氯苯甲酸與2—羥基吡啶反應(yīng)并在二甲基甲酰胺(DMF)中用碘代甲烷/K2CO3將產(chǎn)物酯化而制備]加到15ml含928mg胍的甲醇溶液中。將此混合物在50℃攪拌45min，然后除去溶劑，常規(guī)操作后，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(2—吡啶氧基)苯甲酰胺，再與稀HCl水溶液反應(yīng)并冷凍干燥，可得到相應(yīng)的鹽酸鹽，m.p.247—250℃。
類(lèi)似地，可得到下列產(chǎn)物將胍與3—甲磺?；?—(1—甲基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(1—甲基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲酰胺，鹽酸鹽，m.p.＞270℃；m.p.(堿)235—237℃；將胍與3—甲磺?；?—(1—異丙基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(1—異丙基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲酰胺，鹽酸鹽；將胍與3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，鹽酸鹽，m.p.＞250℃；m.p.(堿)222—224℃；將胍與3—甲磺?；?—(1—丙基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(1—丙基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲酰胺，鹽酸鹽；將胍與3—甲磺?；?—(2—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(2—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酰胺，鹽酸鹽；將胍與3—甲磺?；?—(2—吡啶氧基)—6—乙基苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(2—吡啶氧基)—6—乙基苯甲酰胺，鹽酸鹽；將胍與3—甲磺?；?—(2—吡啶氧基)—6—氯—苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺酰基—4—(2—吡啶氧基)—6—氯—苯甲酰胺，鹽酸鹽；將胍與3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)—6—乙基苯甲酸甲酯反應(yīng)可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)—6—乙基苯甲酰胺，m.p.219—223℃；將胍與3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)—6—氯—苯甲酸甲酯反應(yīng)可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)—6—氯—苯甲酰胺，m.p.215—216℃；將胍與3—硝基—4—(3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酸甲酯反應(yīng)可得到N—二氨基亞甲基—3—硝基—4—(3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酰胺，m.p.197—198℃；將胍與3—甲磺?；?—(1—乙基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(1—乙基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲酰胺，鹽酸鹽；將胍與3—三氟甲基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—三氟甲基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，鹽酸鹽；將胍與3—氰—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—氰—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，鹽酸鹽；將胍與3—五氟乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—五氟乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，鹽酸鹽；將胍與3—(2，2，2—三氟乙基)—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—(2，2，2—三氟乙基)—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，鹽酸鹽。
實(shí)例3
在一密封小燒瓶中，將1.5g4—氯—N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—乙基苯甲酰胺[通過(guò)將胍與3—甲磺?；?—氯—6—乙基苯甲酸反應(yīng)而制備]10ml3—三甲硅氧吡啶和2.9gK2CO3在140℃一起攪拌3hr。冷卻后，將固態(tài)底物分出，用少量乙醚洗滌并溶于50ml水中。經(jīng)常規(guī)操作后，得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，m.p.219—223°。
實(shí)施例4在一密封試管中，將6.1gN—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—氟苯甲酰氨[通過(guò)將3—甲磺酰基—4—氟苯甲酸甲酯與胍反應(yīng)而制備]40ml3—三甲基硅氧吡啶和12gK2CO3一起在157℃振搖6hr。將混合物冷卻后，將過(guò)量的甲硅烷基化合物傾出，用乙醚洗滌混合物的底物。將固態(tài)底物溶于50ml水，將溶液與乙酸乙酯一起振搖萃取，對(duì)有機(jī)相進(jìn)行常規(guī)操作。得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，m.p.222—224℃。
實(shí)例5將700mgN—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)苯甲酰胺(m.p.268—270℃懸浮于50ml水中，攪拌此懸浮液同時(shí)加入1.8ml1NHCl。過(guò)濾并冷凍干燥，得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺酰基—4—(1，6—二氫—6—氧—3—噠嗪氧基)苯甲酰胺，鹽酸鹽，m.p.＞250℃。
類(lèi)似地，可得到下列產(chǎn)物從N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—乙基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，二鹽酸鹽；m.p.＞250℃；從N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，鹽酸鹽；m.p.＞250℃；實(shí)例6將1.0g3—甲磺酰基—4—(3—吡啶基)—6—甲基苯甲酸[通過(guò)將3—甲磺?；?—氯—6—甲基苯甲酸與3—羥基吡啶反應(yīng)而制備]溶于15ml1—甲基吡咯烷酮，向此液加入0.67g1—甲基—2—氯—吡啶鎓氯化物，攪拌15min。然后加入0.9g氯化胍鎓和2.6gN—乙基二異丙基胺，在室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?hr。常規(guī)操作后，得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酰氨，m.p.221—224℃。
類(lèi)似地，可得到下列產(chǎn)物從2—甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酸，可得到N—二氨基亞甲基—2—甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺，m.p.214—216℃；從3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)—6—丙基苯甲酸，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)—6—丙基苯甲酰胺；從3—甲磺酸基—4—(3—吡啶氧基)—6—三氟甲基苯甲酸，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)—6—三氟甲基苯甲酰胺；從3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—氯苯甲酸，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)—6—氯苯甲酰胺；從3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—溴苯甲酸，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)—6—溴苯甲酰胺；從3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)—6—氰基苯甲酸，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)—6—氰基苯甲酰胺；從3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)—6—甲氧基苯甲酸，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)—6—甲氧基苯甲酰胺。
實(shí)施例7與實(shí)例2類(lèi)似，將胍與3—甲磺?；?—(6—甲基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯[通過(guò)將3—甲磺?；?—氯苯甲酸與6—甲基—3—三甲硅烷氧基吡啶反應(yīng)并在DMF中用CH3I/K2CO3酯化后而制備]反應(yīng)，得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺酰基—4—(6—甲基—3—吡啶氧基)苯甲酰胺，m.p.197—199℃。
類(lèi)似地，可得到下列產(chǎn)物將胍與3—甲磺?；?—(2—硝基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺酰基—4—(2—硝基—3—吡啶氧基)苯甲酰胺；將胍與3—甲磺酰基—4—(2—羥基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(2—羥基—3—吡啶氧基)苯甲酰胺；將胍與3—甲磺?；?—(2—羥基—5—氯—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺酰基—4—(2—羥基—5—氯—3—吡啶氧基)苯甲酰胺；將胍與3—甲磺?；?—(5—氯—3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(5—氯—3—吡啶氧基)—6—甲基苯甲酰胺，m.p.208—210℃；將胍與3—甲磺?；?—(2—溴—2—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(2—溴—3—吡啶氧基)苯甲酰胺；將胍與3—甲磺?；?—(4—甲基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(4—甲基—3—吡啶氧基)苯甲酰胺；將胍與3—甲磺?；?—(5—氯—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(5—氯—3—吡啶氧基)苯甲酰胺m.p.233℃；將胍與3—甲磺?；?—(4—羥基—3—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(4—羥基—3—吡啶氧基)苯甲酰胺；將胍與3—甲磺?；?—(2—硝基—4—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(2—硝基—4—吡啶氧基)苯甲酰胺；將胍與3—甲磺?；?—(2—羥基—4—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺酰基—4—(2—羥基—4—吡啶氧基)苯甲酰胺；將胍與3—甲磺酰基—4—(2—氧—1—吡啶氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(2—氧—1—吡啶氧基)苯甲酰胺；將胍與3—甲磺?；?—(2，5—二氧—1—吡咯烷氧基)苯甲酸甲酯反應(yīng)，可得到N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(2，5—二氧—1—吡咯烷氧基)苯甲酰胺。
下列實(shí)例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射瓶劑用2N HCl將3L溶有100g式I化合物和5g磷酸氫二鈉的重蒸水溶液調(diào)至PH6.5，過(guò)濾滅菌，用于灌裝注射瓶；在無(wú)菌條件下，將瓶中溶液冷凍干燥并無(wú)菌封口。每支注射瓶含5mg活性化合物。
實(shí)例B栓劑將20g式I活性化合物的混合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔融，將此混合物倒入模具并冷卻。每個(gè)栓劑含20mg活性化合物。
實(shí)例C溶液劑制備940ml含1g式I活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g氯化芐烷銨的重蒸水溶液。將此液調(diào)至PH6.8，加至1L并輻照滅菌。如，此液可用于眼滴劑。
實(shí)例D軟膏劑在無(wú)菌條件下，將500mg式I活性化合物與99.5g凡士林混合而成。
實(shí)例E片劑按常規(guī)方法，將含1kg式I活性化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg的硬脂酸鎂的混合物壓制成片，每片含10mg活性化合物。
實(shí)例F，包衣片劑先按與實(shí)例E類(lèi)似的方法壓片，然后按常規(guī)方法，用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃蓍膠和著色劑制成的包衣包上。
實(shí)例G膠囊劑按常規(guī)方法，用2kg式I活性化合劑填入硬明膠膠囊，每支膠囊含20mg活性化合物。
實(shí)例H安瓿瓶劑將60L含1kg式I活性化合物的重蒸水溶液過(guò)濾滅菌，并裝入安瓿瓶；在無(wú)菌條件下冷凍干燥安瓿瓶中的溶液并無(wú)菌封口。每支安瓿管含10mg活性化合物。
權(quán)利要求
1.式I雜環(huán)氧基苯甲?；壹捌渖頍o(wú)害鹽 其中，R1和R2為相互獨(dú)立的H、F、Cl、Br、I、A、CN、NO2、CF3、C2F5、CH2CF3、—SOn—R5、—SO2NR3R4、Ph、OPh、Het或—X—R3，R3為H、A、C5—7環(huán)烷基、C6—8環(huán)烷基甲基、CF3、CH2CF3、Ph或—CH2—Ph，R4為H或A，或其他，R3和R4共為C4—5亞烷基，其中一個(gè)CH2基可被O、S、NH、N—A或N—CH2—Ph取代，R5為A或Ph，A為C1—6烷基，X為O、S、或NR4，Ph為未取代或被A、OA、NR3R4、F、Cl、Br、I或CF3一取代、二取代或三取代苯基，Het為帶有1—4個(gè)N、O、和/或S原子的飽合或不飽合五元或六元雜環(huán)基，其可未取代或被F、Cl、Br、CF3、A、OH、OA、NR3R4、NO2、CN和/或羰基氧一取代或二取代，n為1或2。
2.與權(quán)利要求1的雜環(huán)氧基苯甲酰胍及其生理無(wú)害鹽，它們是(a)N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(2—吡啶氧基)苯甲酰胺；(b)N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲酰胺；(c)N—二氨基亞甲基—3—甲磺酰基—4—(1—甲基—6—氧—1，6—二氫—3—噠嗪氧基)苯甲酰胺；(d)N—二氨基亞甲基—3—甲磺?；?—(3—吡啶氧基)苯甲酰胺；(e)N—二氨基亞甲基—3—甲磺酰基—4—(3—吡啶氧基)—6—乙基苯甲酰胺。及其生理無(wú)害鹽。
3.權(quán)利要求1所述的式I雜環(huán)氧基苯甲?；已苌锛捌潲}的制備方法，其特征是將式II化合物 其中R1、R2和Het如上述定義Q為Cl、Br、OA、O—CO—A、O—CO—Ph或OH或其他酯化羥基或易被親核取代的離去基團(tuán)，與胍反應(yīng)，或?qū)⑹絀II苯甲酰胍 其中R1和R2如上述定義，R6為Cl、F、NO2或其他可被親核取代的基團(tuán)。與式IV雜環(huán)化合物反應(yīng)，Het—O—LIV其中Het如上述定義，L為H、(CH3)—Si；堿金屬陽(yáng)離子、NH4+、Ag+或Cu+，或?qū)⒁砸粋€(gè)或多個(gè)還原基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)附加的C—C和/或C—N鍵替代一個(gè)或多個(gè)氫原子、而其他與式I相同的化合物與還原劑反應(yīng)，或?qū)⒁砸粋€(gè)或多個(gè)溶劑化基團(tuán)替代一個(gè)或多個(gè)氫原子、而其他與式I相同的化合物與溶劑化劑反應(yīng)，和/或用酸將制備的式I的堿變?yōu)槠潲}。
4.藥物制劑的生產(chǎn)方法，其特征是將權(quán)利要求1所述式I化合物和/或其生理無(wú)害鹽與至少一種固態(tài)、液態(tài)或半液態(tài)載體物質(zhì)或輔料一起制備成適宜劑量的制劑。
5.藥物制劑，其特征是該制劑含有至少一種權(quán)利要求1所述式I化合物和/或其生理無(wú)害鹽。
6.權(quán)利要求1所述式I化合物或其生理無(wú)害鹽在制備藥物上的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1所述式I化合物或其生理無(wú)害鹽在治療疾病上的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1所述化合物在制備用于心律失常、心絞痛和梗塞的治療及預(yù)防的藥物上的應(yīng)用。
全文摘要
式I的雜環(huán)氧基苯甲?；壹捌渖頍o(wú)害鹽其中R具有抗心律失常功效并可抑制細(xì)胞Na
文檔編號(hào)C07D213/69GK1126202SQ9510736
公開(kāi)日1996年7月10日 申請(qǐng)日期1995年6月19日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月20日
發(fā)明者R·格里克, D·多爾施, M·巴姆加爾司 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利股份有限公司