專利名稱：新的噻嗪或硫代嗎啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的噻嗪或硫代嗎啉衍生物，該類衍生物具有蛋白質穩(wěn)定作用和對脂質過氧化物形成的抑制作用，并且能夠用于治療白內障。
白內障是一種難以治療的眼疾，它能夠使晶狀體渾濁化從而導致急性視力喪失。對白內障的發(fā)病因素和機制進行了許多研究，并且因此人們也已制訂了治療方案。但目前幾乎沒有藥物能夠有效地治療白內障。
據報道，晶狀體內過氧化物的增加與白內障的起因有關，并且具有抑制脂質過氧化物形成作用的化學物質能夠有效地治療白內障(CurrentEyeReS.，5，37(1986))。另據報道，在患白內障病人的晶狀體中觀察到了蛋白質的變性(Ophthalmology，19，1283(1977))。
從以上報道可以看出，既具有抑制脂質過氧化物形成作用，又具有穩(wěn)定蛋白質作用的化學物質將會非常有效地治療白內障。但是，具備上述兩種作用的化合物尚未研究，而人們渴望開發(fā)這樣的化合物。
為尋找這種既具有抑制脂質過氧化物形成作用，又具有蛋白質穩(wěn)定作用的化合物，本發(fā)明人作了仔細研究，結果發(fā)現，1，4-噻嗪或硫代嗎啉的衍生物，其中2位用帶有羥基和低級烷基取代基的亞芐基取代，同時4位被一個酸性基團例如羧基、四唑基、膦?；蚧酋；〈?，表現出上述兩種作用。
據報道，一些在2位具有亞芐基取代基的1，4-噻嗪或硫代嗎啉衍生物(這種2位取代的化學結構與本發(fā)明化合物的基本結構相同)能顯示出抗過敏作用或酪氨酸激酶抑制作用(JapaneseUnexaminedpatentPublicationNo.29570/1987)亦或紫外光的吸收作用(JapaneseUnexaminedpatentPublicationNo.126676/1975和126677/1975)。但是，以上出版物中的描述僅限于1，4-噻嗪或硫代嗎啉衍生物，其中1，4-噻嗪或硫代嗎啉環(huán)上的4位氮原子沒有取代基或者只是烷基或芳烷基的取代基，并且現有技術既沒有揭示蛋白質的穩(wěn)定作用也沒有公開對脂質過氧化物形成的抑制作用。
據報道，一些2-亞芐基-3-氧代-1.4苯并噻嗪衍生物具有活性氧消除作用或者抑制脂質過氧化物形成的作用。這類衍生物具有一個環(huán)系，該環(huán)系由噻嗪環(huán)和苯環(huán)縮合而成。(JapaneseUnexaminedpatentPublicationNo.287077/1989)。
同時，近來利用醛糖還原酶抑制劑治療白內障已引起了人們的注意。本發(fā)明的化合物同樣也具有抑制醛糖還原酶作用。并且能非常有效地治療白內障。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其鹽(下文稱為本發(fā)明的化合物)，治療白內障的藥學用途，以及式(Ⅱ)的合成中間體(下文稱為本發(fā)明的中間體)。
其中R1是能夠被一個羥基保護基所保護的羥基;
R2是低級烷基;
R3是氫、低級烷基、能用羥基保護基保護的羥基、或者低級烷氧基;所述低級烷基能被羥基、氨基或低級烷基氨基取代，該羥基可用羥基保護基保護;
R4是可以轉化為酯或酰胺的羧基;四唑基;可以轉化為酯或酰胺的膦?；?或者是可以轉化為酯或酰胺的磺酰基;
R5是氰基或低級烷氧基;
A是亞烷基;
B是C＝O，C＝S或CH2，和 是單鍵或雙鍵。
下文中的符號定義同前。
下面更詳細地說明本說明書中所用的術語。
術語“低級烷基”意指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實例包括甲基，乙基，丙基，己基，異丙基和叔丁基。
術語“低級烷氧基”意指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其實例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，己氧基，異丙氧基和叔丁氧基。
術語“低級鏈烷?；币庵妇哂?至6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烷酰基，其實例包括乙酰基，丙酰基和新戍?；?。
術語“亞烷基”意指具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，例如亞甲基，1，2-亞乙基，1，2-亞丙基，甲亞甲基，六亞甲基，七亞甲基，十亞甲基，(二甲，亞甲基和(二乙)亞甲基。
術語“羥基保護基”意指廣泛用于保護羥基的基團，例如，低級烷基磺?；缂谆酋；?芳基磺酰基如苯磺?；蛯妆交酋；?低級鏈烷?；缫阴；?，丙酰基和新戍?；?低級烷氧甲基如甲氧甲基;苯甲酰基;芐氧甲基;四氫吡喃基;或者三甲基甲硅烷基。
術語“酯”意指廣泛應用的酯，例如低級烷基酯如甲酯，乙酯，異丙酯，丁酯和己酯，或者芳基低級烷基如苯甲酯。
術語“酰胺”意指廣泛應用的酰胺，例如帶有氨的酰胺，帶有低級烷基胺的酰胺如甲胺，二甲基胺和乙胺或者帶有芳基低級烷基胺的酰胺如苯甲胺。
術語“芳基”意指芳香碳氫物，例如可被低級烷基取代的苯基，萘基和吡啶基等。
本發(fā)明藥用可接受的鹽的例子有堿金屬鹽或堿土金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽和鈣鹽，銨鹽，有機胺鹽如二乙胺鹽和三乙醇胺鹽，或者無機酸的鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽和硝酸鹽。
如下1)，-4)顯示本發(fā)明化合物典型的合成方法。
1)R4為可以轉化為酯或酰胺的羧基的化合物的合成，
其中R6是低級的鏈烷?；虮郊柞；?，Y是鹵素，烷基磺?；蚍蓟酋；?。以下反應中各符號的定義同前。
首先，式(Ⅲ)化合物和式(Ⅳ)化合物在堿存在的條件下反應生成式(Ⅴ)化合物。隨后，以一種常用的方法保護化合物(Ⅴ)的羥基而轉變成化合物(Ⅵ)。最后，在堿存在的條件下，式(Ⅵ)化合物與式(Ⅶ)化合物反應并以一種常用的方法脫掉保護基團而生成本發(fā)明的式(Ⅸ)化合物。
本發(fā)明的化合物(Ⅸ)也可通過將式(Ⅴ)化合物脫水生成的(Ⅷ)化合物與式(Ⅶ)化合在堿存在的條件下反應來制備。
另外，式(Ⅷ)化合物也可按照JapaneseUnexaminedpatentPublicationNo.29570/1987中所描述的方法來合成。
2)R4為四唑基的化合物的合成， 式(Ⅵ)化合物與式(Ⅹ)化合物在堿存在的條件下反應生成式(Ⅺ)化合物。式(Ⅺ)化合物進一步與疊氮化鈉反應生成式(Ⅻ)所示的本發(fā)明的化合物。
另外，本發(fā)明的化合物(Ⅻ)也可以通過式(ⅩⅢ)化合物與疊氮化鈉反應而生成，而式(ⅩⅢ)化合物是在堿存在的條件下，由式(Ⅷ)化合物與式(Ⅹ)化合物反應生成的。
化合物(Ⅺ)或化合物(ⅩⅢ)也是一種新的化合物，它是把四唑基引入到R4的特別有用的合成中間體。
3)R4為可以轉化為酯或酰胺的膦酰基的化合物的合成。
其中R7是低級烷氧基，R8或R9是羥基或酯或酰胺基的剩余部分。
式(Ⅵ)化合物與式(ⅪⅤ)化合物在堿性條件下反應生成式(ⅩⅤ)化合物。如果化合物(ⅩⅤ)帶有一個被保護的羥基，則可以用一種常用的方法脫去保護基生成化合物(ⅩⅥ)。化合物(ⅩⅥ)與鹵代三甲基甲硅烷反應，隨后再與亞磷酸三烷基酯反應生成本發(fā)明的式(ⅩⅦ)化合物。
另外，本發(fā)明的式(ⅩⅦ)化合物也可由式(ⅤⅢ)化合物在堿性條件下與式(ⅩⅧ)化合物反應而生成。
化合物(ⅩⅤ)或化合物(ⅩⅥ)也是一種新的化合物，它是把膦?；氲絉4的一個非常有用的合成中間體。
4)R4為可以轉化為酯或酰胺的磺?；幕衔锏暮铣?br> 其中R10是羥基，或者是酯或酰胺的剩余部分。
式(ⅪⅩ)化合物與式(ⅩⅩ)化合物反應即可生成式(ⅩⅪ)化合物。
B為C＝S的本發(fā)明化合物，可以由B為C＝0的化合物與Lawesson′s試劑反應而制得。
B為CH2的本發(fā)明化合物，可以由B為C＝0的化合物通過還原劑還原而生成，還原劑如鹵化鋁鋰/氯化鋁鋰。
在亞芐基苯環(huán)上的羥基，可以用上述提到的任何一種保護基團在上述合成過程之前或之后通過常用方法來保護。同時也可通過任何常用的方法脫去保護基團。
在1，4-噻嗪或硫代嗎啉環(huán)上的4位羧基、膦?；鵞-p(＝0)(OH)2]或磺?；?，可以通過任何一種常用方法在上述合成過程之前或之后轉化為酯或者酰胺。
當然，酯或酰胺也可以通過任何一種常用的方法水解為羧基、膦?；蚧酋；?br> 用以上方法制得的化合物可通過任何常用方法轉化為它們各自的鹽。
本發(fā)明的化合物或中間體可能有立體異構體或光學異構體，這些異構體同樣也包含在本發(fā)明中。例如，由于有亞芐基的存在，本發(fā)明的化合物或中間體的構型可以是Z型或E型，因此，本發(fā)明也包括這些構型。
本發(fā)明化合物或中間體的水合物也包括在本發(fā)明中。
可以推測出，既具有抑制脂質過氧化物作用，又具有穩(wěn)定蛋白質作用的化合物將能十分有效地治療白內障。但是，同時具備上述兩種作用的化合物尚未被研究而人們卻渴望開發(fā)這樣一種化合物。
在2位具有亞芐基取代基的3-氧代-1，4-苯并噻嗪衍生物，對脂質過氧化物的形成具有抑制作用(JapaneseUnexaminedpatentPublicationNo.287077/1989)。根據這條信息，本發(fā)明人致力于將1，4-苯并噻嗪的環(huán)系轉變成1，4-噻嗪或硫代嗎啉，并且開始著手解決這個問題。
首先，本發(fā)明人了解到羥基和叔丁基取代的甲苯衍生物具有抗氧化作用，并且抗氧化劑對脂質/過氧化物的形成有抑制作用。因此，本發(fā)明人通過將各種取代基引入亞芐基的苯環(huán)中研究了取代基是如何影響脂質過氧化物的抑制作用的。例如，在亞芐基的苯環(huán)上引入烷基和羥基。研究結果表明，在亞芐基的苯環(huán)上引入羥基和低級烷基，可獲得具有很好抑制脂質過氧化物形成作用的化合物。
因此，本發(fā)明人確定了本發(fā)明化合物的主要化學結構，即該化合物為在2位上有一個亞芐基的1，4噻嗪或硫代嗎啉，同時亞芐基的苯環(huán)上具有羥基和低級烷基取代基。
其次，本發(fā)明人合成了在4位具有各種取代基的新的化合物，并開始研究以找到一種具有蛋白質穩(wěn)定作用的化合物。研究結果表明，在1，4-噻嗪或硫代嗎啉的4位氮原子上有一個烷基取代基，并且這個烷基上同時又有一個酸性取代部分，如羧基、四唑基、膦酰基或磺?；幕衔镲@示穩(wěn)定蛋白質的作用。
本發(fā)明人通過以上研究發(fā)現，1，4-噻嗪或硫代嗎啉化合物，如果在4位被一個帶有諸如羧基、四唑基、膦?；蚧酋；人嵝曰鶊F的烷基取代，同時在亞芐基的苯環(huán)上有羥基和低級烷基取代基，那么這種1，4噻嗪或硫代嗎啉類化合物顯示很好的抑制脂質過氧化物形成的作用和穩(wěn)定蛋白質的作用。這就是說，本發(fā)明的化合物有以下基本組成部分(ⅰ)在1，4-噻嗪或硫代嗎啉的4位上被一個帶有諸如羧基、四唑基、膦?；蚧酋；人嵝曰鶊F的烷基所取代，(ⅱ)在2位有一個亞芐基取代基，和(ⅲ)這個亞芐基的苯環(huán)上還至少有一個羥基和一個低級烷基的取代基。
就一種藥物來說，為增加藥物吸收，提高藥物在體內的持續(xù)時間或者使藥物更穩(wěn)定，常常采用一些方法將化合物制成前體藥物。即將羧基、膦酰基或磺?；D化為酯或酰胺，或者在羥基上加上一個合適的保護基團。而且這些方法常用于藥物的生產上。換句話說，這種衍生物通常作為合成中間體而存在。因此，在本發(fā)明中，羥基可以用廣泛使用的羥基保護基來保護;羧基、膦?；蚧酋；梢赞D化為酯或酰胺。
本發(fā)明化合物的特征結構如上所述。下面解釋組成部分的優(yōu)選實例。
R1羥基最好。當保護羥基時，優(yōu)選低級鏈烷酰氧基、低級烷氧甲氧基或苯甲酸基，更優(yōu)選低級鏈烷酰氧基或苯甲酸基，并且低級鏈烷酰氧基如乙酰氧基是最好的。
R2甲基，異丙基或叔丁基是優(yōu)選的，異丙基或叔丁基是更優(yōu)選的。
R3氫，可被氨基或低級烷基氨基取代的低級烷基，低級烷氧基，羥基或者四氫吡喃氧基是優(yōu)選的;更優(yōu)選氫，低級烷基或低級烷氧基;而低級烷基，尤其是異丙基或叔丁基是最佳的。
R4羧基，四唑基或膦?；莾?yōu)選的。當羧基或膦?；D化為酯或酰胺后，低級烷基酯如甲酯或乙酯是優(yōu)選的，且?guī)в邪被虻图壨榛返孽０肥莾?yōu)選的。
BC＝0是優(yōu)選的。
A含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基是優(yōu)選的。更優(yōu)選亞甲基或1，2-亞乙基。
下面說明在亞芐基的苯環(huán)上的取代基的優(yōu)選實例。
4位有一個羥基取代基，但在羥基的鄰位上至少有一個低級烷基取代基是更優(yōu)選的。這就是說，在3位或在3位和5位有低級烷基取代基是優(yōu)選的。
為檢驗本發(fā)明化合物的作用，本發(fā)明人首先利用牛血清白蛋白檢驗了本發(fā)明化合物穩(wěn)定蛋白質的作用。詳情參見下文的藥理實驗報告。結果發(fā)現，本發(fā)明化合物具有非常好的穩(wěn)定蛋白質的作用。
第二，進行鼠肝微粒體的實驗以便檢測本發(fā)明化合物抑制脂質過氧化物形成的作用。實驗結果表明，本發(fā)明化合物具有很好的抑制脂質過氧化物形成的作用。
從以上藥理實驗的結果可以看出，本發(fā)明化合物同時具有抑制脂質過氧化物形成的作用和穩(wěn)定蛋白質的作用，并且可用于治療白內障。
另據報道，具有抑制脂質過氧化物形成作用或者穩(wěn)定蛋白質作用的化學物質，可用于抗炎(Lancet，1，169(1965)，Biochem.Biophys.Acta.，489，163(1977))。因此，本發(fā)明化合物也有望用作抗炎劑。
此外，本發(fā)明人依照Kato等的報告進行實驗(ChemPharm.Bull.，33，(1)74-83(1985))，結果也發(fā)現本發(fā)明化合物具有醛糖還原酶抑制作用。該結果進一步說明，本發(fā)明化合物能有效地治療白內障，并且我們也可以預料到該化合物可用于治療糖尿病并發(fā)癥。
本發(fā)明化合物可以口服或非腸道給藥。劑型的例子是片劑，膠囊、顆粒劑、粉劑、注射劑、眼用劑等。這些制劑可由常用的方法來制備。例如，可制備口服制劑如片劑、膠囊、軟膠囊和顆粒劑，如果需要，可加入如乳糖、淀粉、結晶纖維素或植物油稀釋劑;加入如硬脂酸鎂或滑石粉潤滑劑;加入如羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮粘合劑;加入如羧甲基纖維素鈣崩解劑;或加入如羧丙基甲基纖維素包衣劑。可以加入張力劑如氯化鈉;緩沖劑如磷酸鈉;增溶劑多乙氧基醚80;或者防腐劑氯化芐烷銨來制備眼用制劑。
給藥劑量可依據癥狀、年齡、劑型等來調節(jié)，口服時，通常每日劑量為1到5000mg，優(yōu)選是1到1000mg，可一次或分幾次給藥。眼用時，制劑含量為0.001到10%，優(yōu)選0.01到5%，每日滴入一到數滴。
以下是本發(fā)明化合物的制備和制劑實例。這些例子并不限制本發(fā)明的范圍，意使本發(fā)明得到更清楚地了解。
參照例和實施例參照例12-(3，5-二叔丁基-2，4-二羥芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物1-1) 在-70℃氮氣環(huán)境下，把正丁基鋰的正己烷溶液(1.6M，95ml)滴加到二異丙酰胺(24.3ml)的四氫呋喃(120ml)溶液中，在-70℃下攪拌1小時后，加入1.4-噻嗪-3酮(5.0g)的四氫呋喃液(20ml)。在相同溫度下，再攪拌1小時后，滴加3.5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(10.2g)的四氫呋喃(20ml)和六甲基磷酰三胺(100ml)混和液。接著在-70℃下攪拌2小時。加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉洗滌，以無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅酸柱色譜法純化得標題化合物7.6g(50%)。
mp216.7-218.7℃IR(KBr，cm-1)3637，3347，2956，1655，1623，1422，1400，1372，1331，1308，1237，1214，1187。
下述化合物可以按參照例類似的方法制備出2-(α，4-二羥基-3，5-二異丙基苯甲基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物1-2)
mp166.2-167.8℃IR(KBr，cm-1)3598，3318，3077，2963，2870，1651，1447，1376，1309，1278，1278，1260，1189，1176，1148，1125.
2-(3-叔丁基-α，4-二羥芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物1-3)2-(α，4-二羥基-3，5-二甲基芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物1-4)2-(α，4-二羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物1-5)2-(5-叔丁基-α，4-二羥基-3-二甲胺基甲基芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物1-6)2-[5-叔丁基-α，4-二羥基-3-[1，1-二甲基-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]芐基]-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物1-7)2-(3，5-乙叔丁基-α-羥基-4-甲氧基甲氧芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物1-8)參照例22-(3，5-二叔丁基-α，4-二羥基芐基)-硫代嗎啉-3-酮(參照化合物2-1)
在-70℃氮氣環(huán)境下，將正丁基鋰的正己烷溶液(1.6M，32ml)滴入含有二異丙基胺(71.8ml)的四氫呋喃(400ml)溶液中。-70℃下攪拌50分鐘后，加入硫代嗎啉-3-酮(20.0g)的四氫呋喃溶液(200ml)，相同溫度下再攪拌1小時后，滴入3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(40.0g)的四氫呋喃(50ml)和六甲基磷酰三胺(200ml)混和液中。接著在-70℃下攪拌2小時，加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，然后用飽和氯化鈉洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得蘇型標題化合物24.17g(40%)和蘇型標題化合物2.84g(5%)。
蘇型mp178.5-179.8℃IR(KBr，cm-1)3638，3306，3107，2955，1659，1480，1439，1400，1363，1319，1271.
蘇型mp167.7-168.3℃IR(KBr，cm-1)3640，3558，3344，2952，2917，2883，1670，1651，1486，1468，1435，1412，1390，1374.
下述化合物可按參照例2類似的方法來制備2-(α，4-二羥基-3，5-二異丙基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物2-2)蘇型mp85.5-86.7℃IR(KBr，cm-1)3304，2962，2869，1657，1470，1362，1342，1284，1200，1153，1123，1032，936.
蘇型
IR(KBr，cm-1)3348，2961，1651，1471，1286，1202，1153，1121，936，881，816，755，665.
2-(3-叔丁基-α，4-二羥基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物2-3)蘇型mp163.5-165.8℃(分解)IR(KBr，cm-1)3387，3188，2935，1647，1382，1206，1010，834，619.
蘇型IR(KBr，cm-1)3306，2954，1652，1483，1424，1343，1260，1202，1085，8202-(α，4-二羥基-3，5-二甲基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物2-4)蘇型mp177.7-179.1℃IR(KBr，cm-1)3358，3011，2914，1626，1485，1442，1382，1345，1293，1218，1150，1111，1046，1023，997，964，954.
蘇型mp178.7-180.0℃IR(KBr，cm-1)3365，2918，2875，1634，1605，1480，1448，1384，1345，1303，1275，1186，1144，1109，1076，10152-(α，4-二羥基-3-甲氧基-5-甲基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物2-5)蘇型
IR(KBr，cm-1)3494，3360，2986，1670，1644，1613，1466，1302，1221，1090，852，677.
蘇型mp173.0-174.8℃(分解)IR(KBr，cm-1)3375，3184，3042，2917，1654，1645，1487，1429，1319，1075，828，7042-(5-叔丁基-α，4-二羥基-3-二甲氨基甲基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物2-6)2-[5-叔丁基-α，4-二羥基-3-[1，1-二甲基-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]芐基]硫代嗎啉-3-酮.(參照化合物2-7)2-(3，5-二叔丁基-α-羥基-4-甲氧基甲氧基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物2-8)參照例32-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物3-1) 在用冰冷卻的條件下，把三乙胺(0.24ml)和甲磺酰氯(0.07ml)加入到2-(3，5-二叔丁基-α，4-二羥基芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物1-1，0.20g)的二氯甲烷(5ml)和四氫呋喃(5ml)的混合液中。冰冷卻下攪拌15分鐘，加入稀鹽酸，用氯仿萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，所得油狀物用硅酸柱色譜法純化得0.19g(100%)的標題化合物。
mp208.7-210.6℃IR(KBr，cm-1)3630，3374，3195，3068，2962，1658，1625，1574，1481，1434，1418，1381，1331.
下述化合物可以利用參考化合物1-7或1-8作為起始原料按照類似于參照例3的方法來制備。
2-[5-叔丁基-3-[1，1-二甲基-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]-4-羥基亞芐基]-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物3-2)2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基甲氧基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物3-3)參照例42-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物4-1) 在用冰冷卻的條件下，將三乙胺(11.9ml)和甲磺酰氯(3.3ml)加入到蘇型2-(3，5-二叔丁基-α，4-二羥基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物2-1，10.0g)的二氯甲烷(40ml)和四氫呋喃(40ml)的混合液中，冰冷下攪拌1小時，加入稀鹽酸，用氯仿萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化而得8.13g(87%)的標題化合物。
mp192-196℃IR(KBr，cm-1)3616，3168，2960，1640，1580，1472，1418，1390，1362，1339，1290，1262，1197，1120下述化合物可利用參照化合物2-7或2-8作為起始原料按類似于參照例4的方法制得。
2-[5-叔丁基-3-[1，1-二甲基-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]-4-羥基亞芐基]硫代嗎啉-3-酮(參照化合物4-2)2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基甲氧基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物4-3)參照例52-(α，4-二乙酰氧基-3，5-二異丙基芐基)-1，4-噻嗪-3-酮 (參照化合物5-1) 在充氮下，將乙酸酐(10.1ml)加入到2-(α，4-二羥基-3，5-二異丙苯甲基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物1-2，3.43g)的吡啶(17.3ml)溶液中，室溫下攪拌24小時后，加入1N的鹽酸，用乙酸乙酯萃取混和液，有機層用1N氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉液洗滌，以無水硫酸鎂干燥后，真空濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得到3.26g(25%)的標題化合物。
mp206.8-208.4℃IR(KBr，cm-1)3359，3084，3030，2965，2872，1757，1725，1627，1631，1457，1372，1335，1319，1306，1244，1213下述化合物可利用參照化合物1-2至1-6作為起始原料按類似于參照例5的方法制得。
2-(α，4-二苯甲酰氧基-3，5-二異丙基芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物5-2)2-(3-叔丁基-α，4-二乙酰氧基芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物5-3)2-(α，4-二乙酰氧基-3，5-二甲基芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物5-4)2-(α，4-二乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物5-5)2-(5-叔丁基-α，4-二乙酰氧基-3-二甲氨基甲基芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物5-6)參照例62-(α，4-二乙酰氧基-3，5-二異丙基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物6-1)
把吡啶(15.00ml)加到2-(α，4-二羥基-3，5-二異丙基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物2-2，2.00g)的二氯甲烷(20ml)懸浮液中，并在40℃攪拌8小時。然后在冰冷卻的條件下將混和液倒入1N的鹽酸中，用二氯甲烷萃取，有機層用飽和含水碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，并真空濃縮得1.99g(79%)的標題化合物。
mp159.3-160.1℃IR(KBr，cm-1)3180，3043，2961，1768，1749，1664，1488，1471，1429，1368，1346，1302，1277，1233，1213以下化合物可利用參照化合物2-2至2-6作為原料按類似于參照例6的方法制得。
2-(α，4-二苯甲酰氧基-3，5-二異丙基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物6-2)2-(3-叔丁基-α，4-二乙酰氧基芐基)硫代嗎啉-3-酮
(參照化合物6-3)mp170.5-174℃(分解)IR(KBr，cm-1)3204，2980，1751，1728，1652，1489，1370，1250，1214，1028，828，2-(α，4-二乙酰氧基-3，5-二甲基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物6-4)mp175.6-184.2℃IR(KBr，cm-1)3204，3087，2932，2888，1753，1680，1611，1484，1411，2-(α，4-二乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物6-5)mp144.5-147.6℃(分解)IR(KBr，cm-1)3375，3184，3042，2917，1654，1645，1487，1429，1319，1075，828，7042-(5-叔丁基-α，4-二乙酰氧基-3-二甲氨基甲基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物6-6)參照例72-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉(參照化合物7-1)
充氮下，將氯化鋁(0.34g)加到氫化鋁鋰(0.29g)的乙醚(8ml)懸浮液中，室溫下攪拌15分鐘后，在混合液中加入2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物3-1，0.50g)的乙醚(2ml)和四氫呋喃(6ml)的混合液，室溫下再攪拌30分鐘后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.26g(54%)的標題化合物。
mp150.5-151.7℃IR(KBr，cm-1)3315，2947，1614，1596，1570，1483，1430，1397，1372，1352，1340，1319，1290，1270，1235實施例12-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基亞芐基)-4-甲氧基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物1-1) 在充氮和冰鹽冷卻的條件下，把2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物4-1，4.00g)的四氫呋喃液(50ml)滴加到氫化鈉(60%液體石蠟懸浮液0.96g)的四氫呋喃(20ml)懸浮液中，室溫下攪拌30分鐘后，再加入甲氧基甲基氯化物(1.82ml)的四氫呋喃液(10ml)，再攪拌3小時。在混和液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得2.33g(46%)的標題化合物。
IR(Film，cm-1)2957，1644，1574，1469，1430，1390，1189，1166，1111，1081，964.
以下化合物可利用參照化合物4-2作為原料按類似實施例1的方法制得。
2-[5-叔丁基-3[1，1-二甲基-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]-4-甲氧甲氧基亞芐基]-4-甲氧基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物1-2)實施例22-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基亞芐基)-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物2-1) 在充氮和冰鹽冷卻的條件下，將2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物3-1，0.23g)的四氫呋喃溶液(5ml)逐滴加入到氫化鈉(60%的液體石蠟懸浮液，0.06g)的四氫呋喃(2ml)懸浮液中，室溫下攪拌10分鐘，再加入甲氧基甲基氯化物(0.1ml)的四氫呋喃液(1ml)，接著攪拌2小時。加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得標題化合物。
下述化合物可利用參照化合物3-2為原料，按類似于實施例2的方法制得。
2-(5-叔丁基-3-[1，1-二甲基-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]-4-甲氧甲氧基亞芐基]-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物2-2)實施例32-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-甲氧甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物3-1) 在充氮和冰鹽冷卻的條件下，把2-(α，4-二乙酰氧基-3，5-二異丙基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物6-1，1.21g)的四氫呋喃(8ml)液逐滴加入到氫化鈉(60%的液狀石蠟懸浮液，0.14g)的四氫呋喃(3ml)懸浮液中，室溫下攪拌30分鐘，加入甲氧基甲基氯化物(0.3ml)的四氫呋喃液(2ml)并再攪拌3小時。加入水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得標題化合物。
下述各化合物可利用參照化合物6-2至6-6為原料，按類似于實施例3的方法制得。
2-(4-苯甲酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-甲氧基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物3-2)2-(4-乙酰氧基-3-叔丁基亞芐基)-4-甲氧基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物3-3)2-(4-乙酰氧基-3，5-二甲基亞芐基)-4-甲氧基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物3-4)2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-甲氧基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物3-5)2-(4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亞芐基)-4-甲氧基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物3-6)實施例4.
2-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物4-1) 在充氮和冰鹽冷卻的條件下，把2-(-α，4-二乙酰氧基-3，5-二異丙基芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物5-1，1.35g)的四氫呋喃溶液(8ml)逐滴加入到氫化鈉(60%的石蠟液懸浮液，0.16g)的四氫呋喃溶液(3ml)中，室溫下攪拌15分鐘后，加入甲氧基甲基氯化物(0.3ml)的四氫呋喃(2ml)溶液，再攪拌3小時。加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得標題化合物。
下述各化合物可利用參照化合物5-2至5-6作為原料按類似于實施例4的方法制得。
2-(4-苯甲酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物4-2)2-(4-乙酰氧基-3-叔丁基亞芐基)-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物4-3)2-(4-乙酰氧基-3，5-二甲基亞芐基)-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物4-4)2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物4-5)2-(4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亞芐基)-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物4-6)實施例52-(3，5-二異丙基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物5-1)
在用冰冷卻的條件下，把一水合氫氧化鋰(0.83g)的水溶液(14ml)逐滴加到2-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-甲氧基甲基硫代嗎啉-3-酮(參照化合物3-1，0.83g)的四氫呋喃(18ml)溶液中，攪拌1小時。加入稀鹽酸酸化后，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液萃取，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得標題化合物。
下述各化合物可利用化合物3-3至3-6為原料按類似于實施例5的方法制得。
2-(3-叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物5-2)2-(3，5-二甲基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物5-3)2-(4-羥基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-甲氧基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物5-4)2-(5-叔丁基-3-二甲氨基甲基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物5-5)實施例6
2-(3，5-二異丙基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物6-1) 在冰冷卻的條件下，把一水合氫氧化鋰(0.45g)的水溶液(11ml)逐滴加入到2-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基芐基)-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物4-1，0.42g)的四氫呋喃(14ml)溶液中，攪拌1小時。加入稀鹽酸酸化后，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得標題化合物。
下列各化合物可以化合物4-3至4-6為原料，按類似于實施例6的方法制得。
2-(3-叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物6-2)2-(3，5-二甲基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物6-3)2-(4-羥基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物6-4)
2-(5-叔丁基-3-二甲氨基甲基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物6-5)實施例72-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-膦酰甲基硫代嗎啉-3-酮二乙酯(化合物7-1) 在冰鹽冷卻的條件下，將三甲基甲硅烷基碘化物(trimethylsilyliodide)(1.97g)逐滴加入到2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基亞芐基)-4-甲氧基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物1-1，2.33g)的氯仿(55ml)溶液中，攪拌15分鐘后，加入三乙基亞磷酸(5.4ml)，再攪拌10分鐘。加入水，用氯仿萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得1.40g(56%)的標題化合物。
mp159.3-162.0℃IR(KBr，cm-1)3120，2952，1636，1572，1472，1437，1340，1263，1203，1013.
下述各化合物可以化合物5-1，5-2，5-3或5-5為原料，按類似于實施例7的方法制得。
4-膦酰甲基-2-(3，5-二異丙基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮二乙酯(化合物7-2)2-(3-叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-膦酰甲基硫代嗎啉-3-酮二乙酯(化合物7-3)4-膦酰甲基-2-(3，5-二甲基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮二乙酯(化合物7-4)2-(5-叔丁基-3-二甲氨甲基-4-羥基亞芐基)-4-膦酰甲基硫代嗎啉-3-酮二乙酯(化合物7-5)實施例82-(3，5-叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯(化合物8-1) 在充氮和冰鹽冷卻的條件下，將2-(-3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物3-1，0.099g)的四氫呋喃(1.4ml)溶液逐滴加入到氫化鈉(60%的石蠟懸浮液，0.026g)的四氫呋喃(1ml)懸浮液中，室溫下攪拌20分鐘。加入2-溴乙基磷酸二乙基酯(0.096g)的四氫呋喃(1ml)溶液，室溫攪拌4小時。加入含水氯化銨溶液后，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.11g(75%)的標題化合物。
IR(Film，cm-1)3440，2958，1737，1644，1568，1435，1421，1393，1359，1248，1027，970.
下列各化合物可以參照化合物3-2或5-1至5-6為原料按類似于實施例8的方法制得。
2-[5-叔丁基-3-[1，1-二甲基-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]-4-羥基亞芐基]-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯(化合物8-2)2-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯(化合物8-3)2-(4-苯甲酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯(化合物8-4)2-(4-乙酰氧基-3-叔丁基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯(化合物8-5)2-(4-乙酰氧基-3，5-二甲基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯(化合物8-6)2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯(化合物8-7)2-(4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯(化合物8-8)2-(3，5-乙叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-(7-膦酰庚基)-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯(化合物8-9)實施例9
2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-膦酰甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物9-1) 把5.8N的鹽酸(28ml)加入到2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-膦酰甲基硫代嗎啉-3-酮二乙酯(化合物7-1，1.00g)的二噁烷(38ml)溶液中，室溫下攪拌1小時后，將混和液倒入稀鹽酸中并用乙醚萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.17g(19.2%)的標題化合物。
IR(KBr，cm-1)3626，2958，1608，1564，1476，1438，1421，1343，1209，1156，1008，754.
下列各化合物可以參照化合物7-2至7-5為原料按類似于實施例9的方法制得。
2-(3，5-二異丙基-4-羥基亞芐基)-4-膦酰甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物9-2)2-(3-叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-膦酰甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物9-3)2-(3，5-二甲基-4-羥基亞芐基)-4-膦酰甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物9-4)2-(5-叔丁基-3-二甲氨基甲基-4-羥基亞芐基)-4-膦酰甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物9-5)實施例104-氰基甲基-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物10-1) 在充氮下將2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物3-1，0.80g)的四氫呋喃(15ml)液逐滴加入到氫化鈉(60%的石蠟液懸浮液，0.19g)的四氫呋喃(5ml)懸浮液中，室溫下攪拌20分鐘后，加入溴乙腈(0.34ml)，再攪拌15小時。加入1N的鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.45g(50%)的標題化合物。
mp158.9-160.5℃IR(KBr，cm-1)3625，3082，2956，2365，1636，1582，1557，1438，1420，1386，1362.
下列各化合物可以參照化合物3-1至3-3為原料，按類似于實施例10的方法制得。
4-(3-氰基丙基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物10-2)4-氰基甲基-2-[5-叔丁基-3-[1，1-二甲基-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]-4-羥基亞芐基]-1，4-噻嗪-3-酮(化合物10-3)4-氰基甲基-2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物10-4)4-(7-氰基庚基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物10-5)4-(6-氰基甲基-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物10-6)實施例114-氰基甲基-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(化合物11-1) 在充氮和冰鹽冷卻的條件下，將正丁基鋰(1.6M，3.74m)逐滴加入到2-(3，5-二叔丁基乙-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物4-1，1.00g)的四氫呋喃(200ml)溶液中，室溫下攪拌30分鐘后，加入溴乙腈(0.44ml)的四氫呋喃(10ml)溶液，室溫下再攪拌18小時后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.35g(31.4%)的標題化合物。
mp172.8-173.7℃IR(KBr，cm-1)3627，2958，1736，1629，1561，1482，1436，1337，1237，1209，1160，1094，904，737.
下述化合物可以參照化合物4-1至4-3為原料，按類似于實施例11的方法制得。
4-(3-氰基丙基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-硫代嗎啉-3-酮(化合物11-2)4-氰基甲基-2-[5-叔丁基-3-[1，1-二甲基-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]-4-羥基亞芐基]硫代嗎啉-3-酮(化合物11-3)4-氰基甲基-2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(化合物11-4)實施例122-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-氰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物12-1)
在充氮和冰冷卻的條件下，將2-(-α，4-二乙酰氧基-3，5-二異丙基芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物5-1，1.00g)的四氫呋喃(12ml)溶液加入到氫化鈉(60%的石蠟液懸浮液，0.12g)的四氫呋喃(2ml)懸浮液中。室溫下攪拌15分鐘。加入溴乙腈(019g)，并再攪拌1小時。加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.70g(74%)的標題化合物。
mp181-185℃IR(KBr，cm-1)3075，2966，2870，2241，1763，1652，1593，1575，1470，1420，1385，1368，1353，1310，1267，1218.
下述各化合物可用參照化合物5-2至5-6為原料，按類似實施例12的方法制得。
2-(4-苯甲酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-氰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物12-2)2-(4-乙酰氧基-3-叔丁基亞芐基)-4-氰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物12-3)2-(4-乙酰氧基-3，5-二甲基亞芐基)-4-氰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物12-4)2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-氰基丙基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物12-5)2-(4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亞芐基)-4-氰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物12-6)實施例132-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-氰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物13-1) 在充氮下，把2-(α，4-二乙酰氧基-3，5-二異丙基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物6-1，1.50g)的四氫呋喃(15ml)溶液加入到氫化鈉(60%的石蠟液懸浮液，0.32g)的四氫呋喃(15ml)懸浮液中，室溫下攪拌1小時后，加入溴乙腈(0.52ml)，再在60℃攪拌2小時后，將混合液倒入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.67g(47%)的標題化合物。
IR(Film，cm-1)2964，2930，2871，2253，1759，1641，1590，1573，1470，1435，1421，1385，1370.
下述各化合物可用參照化合物6-2至6-6為原料，按類似于實施例13的方法制得。
2-(4-苯甲酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-氰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物13-2)2-(4-乙酰氧基-3-叔丁基亞芐基)-4-氰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物13-3)mp126.5-128.0℃IR(KBr，cm-1)1703，1674，1490，1375，1330，1254，1234，1188，1167，1134，1094.
2-(4-乙酰氧基-3，5-二甲基亞芐基)-4-氰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物13-4)mp141.5-144.5℃IR(KBr，cm-1)2990，2950，2916，2246，1748，1629，1601，1570，1484，1442，1423，1411.
2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-氰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物13-5)2-(4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亞芐基)-4-氰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物13-6)實施例142-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)(-4-(1H-四唑-5-基甲基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物14-1)
在4-氰基甲基-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物10-1，0.40g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入疊氮化鈉(0.14g)和氯化銨(0.12g)，在110℃下攪拌2小時后，加入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥并在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.22g(49%)的標題化合物。
mp183.8-186.2℃IR(KBr，cm-1)3627，3090，2956，1651，1612，1560，1541，1438，1422，1392，1352，1316，1282.
下述各化合物可用化合物10-2，10-5，10-6，12-1至12-6或29-1作為原料，按類似于實施例14的方法制得。
2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-[3-(1H-四唑-5-基丙基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物14-2)2-(3，5-二異丙基-4-羥基亞芐基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物14-3)mp177.4-178.6℃(正己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)3212，2964，1617，1584，1561，1536，1470，1427，1395，1356，1294，1271，1241，1202，1176.
2-(3-叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物14-4)2-(3，5-二甲基-4-羥基亞芐基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物14-5)2-(4-羥基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物14-6)2-(5-叔丁基-3-二甲氨甲基-4-羥基亞芐基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物14-7)2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-[7-(1H-四唑-5-基)庚基]-1，4-噻嗪-3-酮(化合物14-8)2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-1，4-噻嗪-3-酮(化合物14-9)mp約235℃IR(KBr，cm-1)3611，3124，3085，2950，2897，1649，1604，1579，1554，1440，1418，1365，1310，1288，1257.
2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-[6-(1H-四唑-5-基)己基]-1，4-噻嗪-3-酮(化合物14-10)實施例152-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)硫代嗎啉-3-酮(化合物15-1)
在4-氰基甲基-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(化合物11-1，0.29g)的二甲基甲酰胺溶液(7ml)中，加入疊氮化鈉(73mg)和氯化銨(60mg)，在110℃攪拌8小時后，加入飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取，有機層用無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.14g(41.4%)的標題化合物。
mp229.2-230.1℃(正己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)3618，2956，1607，1563，1536，1482，1438，1420，1316，1267，1209，1148，1084.
下述各化合物可用化合物11-2或13-1至13-6為原料，按類似于實施例15的方法制得。
2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-[3-(1H-四唑-5-基丙基]硫代嗎啉-3-酮(化合物15-2)2-(3，5-二異丙基-4-羥基亞芐基)-4-(1H-四唑-5-基)甲基)硫代嗎啉-3-酮(化合物15-3)mp197.3-198.5℃(正已烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)3281，2963，1613，1567，1534，1470，1427，1374，1360，1344，1306，1274，1237，1208，1175，1156.
2-(3-叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)硫代嗎啉-3-酮(化合物15-4)mp超過250℃IR(KBr，cm-1)3315，1631，1585，1557，1341，1228，1096，1057，907，833.
2-(3，5-二甲基-4-羥基亞芐基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)硫代嗎啉-3-酮(化合物15-5)mp225.0-229.0℃(乙酸乙酯-乙醇)IR(KBr，cm-1)3299，2981，2907，2768，2640，1605，1589，1554.
2-(4-羥基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)硫代嗎啉-3-酮(化合物15-6)2-(5-叔丁基-3-二甲氨基甲基-4-羥基亞芐基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)硫代嗎啉-3-酮(化合物15-7)實施例162-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物16-1) 在充氮和冰冷卻的條件下，把2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物4-1，0.20g)的四氫呋喃(2ml)溶液逐滴加到氫化鈉(60%的石蠟液懸浮液，0.05g)的四氫呋喃(2ml)懸浮液中。室溫下攪拌30分鐘后，加入溴乙酸乙酯(0.06g)并在60℃攪拌2天。加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.24g(99%)的標題化合物。
mp159.3-163.9℃IR(KBr，cm-1)3358，2298，2955，2870，1748，1615，1567，1473，1436，1418，1364，1343，1309.
下述各化合物可按類似于實施例16的方法制得。
2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-乙氧羰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物16-2)2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-(3-甲氧羰基庚基)硫代嗎啉-3-酮(化合物16-3)2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-(3-甲氧羰基己基)硫代嗎啉-3-酮(化合物16-4)2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-[(6-甲氧羰基己基)硫代嗎啉-3-酮(化合物16-5)實施例172-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物17-1)
在充氮和冰冷卻的條件下，在氫化鈉(60%的石蠟液懸浮液，0.12g)的四氫呋喃(3ml)懸浮液中逐滴加入2-(α，4-二乙酰氧基-3，5-二異丙基芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物5-1，1.00g)的四氫呋喃(10ml)液，室溫下攪拌10分鐘，加入溴乙酸甲酯(0.23ml)，室溫下再攪拌1小時，加入稀鹽酸并用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和氯化鈉洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.95g(92%)的標題化合物。
mp126.4-133.5℃IR(KBr，cm-1)3077，3024，2965，2934，2871，1760，1654，1593，1573，1468，1455，1436，1418，1381，1335，1283，1270，1244.
下述化合物可用參照化合物5-1至5-6為原料，按類似于實施例17的方法制得。
2-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-乙氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物17-2)2-(4-苯甲酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-乙氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物17-3)2-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-(3-甲氧羰基丙基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物17-4)2-(4-乙酰氧基-3-叔丁基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物17-5)2-(4-乙酰氧基-3，5-二甲基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物17-6)2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物17-7)
2-(4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亞芐基)-4-甲氧基羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物17-8)實施例182-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物18-1) 在充氮下，將2-(-α，4-二乙酰氧基-3，5-二異丙基芐基)硫代嗎啉-3-酮(參照化合物6-1，0.70g)的四氫呋喃(12ml)液逐滴加入氫化鈉(60%的石蠟液懸浮液，0.15g)的四氫呋喃(5ml)液中，室溫下攪拌40分鐘后，加入溴乙酸甲酯(0.18ml)在60℃攪拌3天，冷卻后，將混合液倒入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮得0.65g(90%)的標題化合物。
mp148.7-149.9℃IR(KBr，cm-1)2957，2936，2870，1765，1741，1641，1589，1570，1469，1438，1421，1405，1373.
下述各化合物可用參照化合物6-1至6-6為原料，按類似于實施例18的方法制得。
2-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-乙氧羰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物18-2)2-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-(3-甲氧羰基丙基)硫代嗎啉-3-酮(化合物18-3)2-(4-苯甲酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物18-4)2-(4-乙酰氧基-3-叔丁基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基硫代碼啉-3-酮(化合物18-5)2-(4-乙酰氧基-3，5-二甲基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物18-6)2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物18-7)mp110.0-113.5℃IR(KBr，cm-1)2939，1759，1737，1627，1589，1206，1149，1101，1011，909，844，742.
2-(4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物18-8)實施例194-羥甲基-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物19-1)
在充氮下，將2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物3-1，2.00g)的四氫呋喃(25ml)溶液逐滴加入到氫化鈉(60%的石蠟液懸浮液，0.53g)的四氫呋喃(10ml)液中，室溫下攪拌40分鐘。加入溴乙酸甲酯(0.74ml)，再在室溫下攪拌15分鐘。加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物溶于四氫呋喃中(10ml)，在0℃下，加入一水合氫氧化鋰(2.53g)的水(10ml)溶液，并在0℃下攪拌30分鐘，然后加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥后，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.76g(63%)的標題化合物。
mp207.7-209.2℃(己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)3624，3078，2956，1737，1642，1563，1438，1421，1244，1212，1160.
下述化合物可用參照化合物3-1或3-2為原料，按類似于實施例19的方法制得。
4-(3-羧丙基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物19-2)2-[5-叔丁基-3-[1，1-二甲基-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]-4-羧甲基-4-羥基亞芐基]-1，4-噻嗪-3-酮(化合物19-3)4-(7-羧庚基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物19-4)實施例204-羥甲基-2-(3，5-二異丙基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物20-1)
把一水合氫氧化鋰(0.89g)的水(10ml)溶液加入到2-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基芐基)-4-甲氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物17-1，0.89g)的四氫呋喃(10ml)和甲醇(4ml)混和液中，并在室溫下攪拌2小時。加入稀鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥并在真空中濃縮得0.62g(81%)的標題化合物。
mp121.8-123.7℃(己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)3410，2964，1728，1634，1596，1561，1469，1429，1407，1379，1362，1339，1270，1195.
下述化合物可以化合物17-4至17-8為原料，按類似于實施例20的方法制得。
4-(3-羧丙基)-2-(3，5-二異丙基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物20-2)2-(3-叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-羧甲基-1，4噻嗪-3-酮(化合物20-3)4-羧甲基-2-(3，5-二甲基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物20-4)
4-羧甲基-2-(4-羥基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物20-5)2-(5-叔丁基-3-二甲氨基基-4-羧基甲亞芐基)-4-羧甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物20-6)實施例214-羧甲基-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(化合物21-1) 在冰冷卻的條件下，將一水合氫氧化鋰(0.76g)的水(2ml)溶液加到2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物16-1，0.73g)的四氫呋喃(3ml)溶液中，并攪拌1小時。加入稀鹽酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥并在在真空中濃縮得0.56g(79%)的標題化合物。
mp212.2-218.5℃(己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)3618，3580，2957，1736，1607，1558，1479，1440，1421，1397，1374，1359，1338.
下述各化合物可用化合物16-3，16-4或18-1至18-8為原料，按類似于實施例21的方法制得。
4-(3-羧丙基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(化合物21-2)4-(7-羧庚基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(化合物21-3)4-羧甲基-2-(3，5-二異丙基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(化合物21-4)mp151.7-152.8℃(正已烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)3322，2960，1720，1623，1598，1562，1469，1437，1391，1345，1308，1273，1253，1198.
4-(3-羧丙基)-2-(3，5-二異丙基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(化合物21-5)2-(3-叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-羧甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物21-6)4-羧甲基-2-(3，5-二甲基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(化合物21-7)4-羧甲基-2-(4-羥基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮(化合物21-8)mp205.5-208.5℃(乙酸乙酯，分解)IR(KBr，cm-1)3552，2964，1719，1607，1479，1309，1220，1159，1089，835，6202-(5-叔丁基-3-二甲氨基甲基-4-羥基亞芐基)-4-羥甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物21-9)實施例22
2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基-3-硫代硫嗎啉(化合物22-1) 將Lawesson′s試劑(1.38g)加到2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物16-1，0.69g)的甲苯(40ml)液中，回流15小時并在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.25g(35%)的標題化合物。
mp136.4-138.4℃(己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)3587，2959，1742，1583，1494，1439，1420，1392，1376，1362，1343，1317，1283.
下述各化合物可用化合物18-1或18-4至18-8為原料，按類似于實施例22的方法制得。
2-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基-3-硫代硫代嗎啉(化合物22-2)2-(4-苯甲酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基-3-硫代硫代嗎啉(化合物22-3)2-(4-乙酰氧基-3-叔丁基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基-3-硫代碼啉(化合物22-4)
2-(4-乙酰氧基-3，5-二甲基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基-3-硫代硫代硫代嗎啉(化合物22-5)2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基-3-硫代硫代嗎啉(化合物22-6)2-(4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基-3-硫代硫代碼啉(化合物22-7)實施例234-羧甲基-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-3-硫代硫代嗎啉(化合物23-1) 在冰冷卻的條件下，將一水合氫氧化鋰(0.16g)的水(4ml)和甲醇(3ml)混和液加到2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基-3-硫代硫代嗎啉(化合物22-1，0.16g)的四氫呋喃(5ml)溶液中并在室溫下攪拌15分鐘。加入6N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥并在在真空中濃縮得0.12g(77%)的標題化合物。
mp200-208℃(己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)3627，2951，1739，1585，1567，1506，1436，1419，1391，1358，1348，1316，1282，1266，1238下述各化合物可用化合物22-1至22-7作為原料，按類似于實施例23的方法制得。
4-羧甲基-2-(3，5-二異丙基-4-羥基亞芐基)-3-硫代硫代嗎啉(化合物23-2)2-(3-叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-羥甲基-3-硫代嗎啉(化合物23-3)4-羧甲基-2-(3，5-二甲基-4-羥基亞芐基)-3-硫代硫代嗎啉(化合物23-4)4-羧甲基-2-(4-羥基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-3-硫代硫代嗎啉(化合物23-5)2-(5-叔丁基-3-二甲氨基甲基-4-羥基亞芐基)-4-羧甲基-3-硫代硫代嗎啉(化合物23-6)實施例242-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-磺甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物24-1) 在充氮下，將2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物3-1，0.20g)的二甲基甲醛(2ml)溶液逐滴加入到氫化鈉(60%的石蠟液懸浮液，0.10g)的四氫呋喃(2ml)懸浮液中，室溫下攪拌10分鐘，加入氯代甲磺酸(0.20g)的二甲基甲醛(1ml)溶液并在50℃攪拌過液。加入飽和水合氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥并在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得標題化合物。
下述化合物可用參照化合物4-1作為原料，按類似于實施例24的方法制得。
2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-磺甲基硫代嗎啉-3-酮(化合物24-2)實施例252-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基硫代嗎啉(化合物25-1) 將碳酸鉀(0.26g)和溴乙酸甲酯(0.20ml)加入到2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉(參照化合物7-1，0.60g)的二甲基甲醛(8ml)溶液中。室溫下攪拌1小時。加入水并用乙醚萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.76(100%)的標題化合物。
IR(Film，cm-1)3635，2954，2872，1747，1517，1435，1392，1361，1309，1202，1155，1120，1023.
實施例264-羧丙基-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉(化合物26-1) 在冰冷卻的條件下，將一水合氫氧化鋰(1.98g)的水(13ml)和甲醇(3ml)液加入到2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基硫代嗎啉(化合物25-1，0.74g)的四氫呋喃(10ml)溶液中。室溫下攪拌15分鐘，加入6N的鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，在真空中濃縮得0.25g(35%)的標題化合物。
IR(KBr，cm-1)3632，3418，2955，1633，1437，1340，1318，1239，1214，1160，1119，1025，890，811，792.
實施例274-氨基甲酰甲基-2-(3，5-二異丙基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物27-1)
將2-(4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-甲氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮(化合物17-1，0.1g)溶于氨/甲醇(17.85N，10ml)中，在此溶液中加入鹽酸的甲醇溶液(0.1N，2ml)并在80℃下于一個密封管中將混和液攪拌3天，真空中濃縮，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鈉干燥，再在真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得標題化合物。
IR(Film，cm-1)3337，3080，2961，2926，2869，1682，1634，1557，1302，1075，992，958下述化合物可以按類似于實施例27的方法制得。
2-(3，5-二異丙基-4-羥基亞芐基)-4-(N，-甲基氨基甲酰甲基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物27-2)IR(Film，cm-1)3336，2962，2870，1682，1622，1563，1470，1441.
實施例282-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物28-1)
將5.8N鹽酸(14ml)加到2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯(化合物8-1，0.50g)的二噁烷溶液(20ml)中，室溫下攪拌1小時。將混和液倒入稀鹽酸中，用乙醚萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，所得油狀物用硅酸膠柱色譜法純化得標題化合物。
下述各化合物可用化合物8-2至8-9為原料，按類似于實施例28的方法制得。
2-[5-叔丁基-3-(1，1-二甲基-2-羥基乙基)-4-羥基亞芐基]-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物28-2)2-[4-乙酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物28-3)2-(4-苯甲酰氧基-3，5-二異丙基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物28-4)2-(4-乙酰氧基-3-叔丁基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物28-5)2-(4-乙酰氧基-3，5-二甲基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物28-6)
2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物28-7)2-(4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亞芐基)-4-(2-膦酰乙基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物28-8)2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-(7-膦酰庚基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物28-9)實施例294-(2-氰基乙基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-5-酮(化合物29-1) 充氮下，將2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物3-1，1.00g)的四氫呋喃(8ml)溶液逐滴加到氫化鈉(60%的石蠟液懸浮液，0.24g)的四氫呋喃(5ml)懸浮液中。室溫下攪拌20分鐘，加入丙烯酰氰(0.50ml)，室溫下再攪拌3小時。將混和液倒入1N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥后，真空濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.76g(66%)的標題化合物。
mp160.5-164.8℃IR(KBr，cm-1)3628，3564，3084，2959，2252，1638，1586，1564，1438，1420，1393，1359，1328，1308，1289.
實施例302-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-(2-乙氧羰基乙基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物29-1) 充氮下，將碳酸鉀(0.50g)和丙烯酸乙酯(0.49ml)逐滴加到2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(參照化合物3-1，0.60g)的二甲基甲酰胺(13ml)溶液中，在110℃攪拌1小時，冷卻后，將混和液倒入稀鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥后，真空濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.56g(72%)的標題化合物。
mp101.7-102.6℃IR(KBr，cm-1)3614，2959，1727，1630，1586，1567，1435，1392，1364，1321，1294，1255，1183，1145.
實施例314-(2-羧乙基)-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物31-1) 在冰冷卻的條件下，將一水合氫氧化鋰(0.50g)的水(8ml)和甲醇(1ml)溶液加到2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-(2-乙氧羰基乙基)-1，4-噻嗪-3-酮(化合物30-1，0.51g)的四氫呋喃(8ml)溶液中，室溫攪拌50分鐘。加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂干燥后，真空中濃縮，所得油狀物用硅膠柱色譜法純化得0.37g(77%)的標題化合物。
mp200.6-201.5℃(正己烷-乙酸乙酯)IR(KBr，cm-1)3620，3207，2956，1732，1650，1617，1584，1559，1434，1401，1362，1333，1282，1263，1149，1120.
制劑實例下面是本發(fā)明化合物的制劑實例。
片劑本發(fā)明化合物1mg乳糖131mg結晶纖維素35mg羥丙基纖維素2mg硬脂酸鎂1mg共計170mg本發(fā)明化合物50mg乳糖140mg結晶纖維素45mg聚乙烯吡咯烷酮3mg硬脂酸鎂2mg共計240mg
顆粒劑本發(fā)明化合物100mg乳糖390mg聚乙烯吡咯烷酮8mg硬脂酸鎂2mg共計500mg滴眼劑本發(fā)明化合物0.5g濃甘油1.5g氫化蓖麻油1.0g氯化芐烷銨0.005g乙二胺四乙酸鈉0.01g稀鹽酸q.s氫氧化鈉q.s無菌純化水q.s共計100ml
本發(fā)明化合物3.0g濃甘油1.0g多乙氧基醚807.0g氯化芐烷銨0.005g乙二胺四乙酸鈉0.01g稀鹽酸q.s氫氧化鈉q.s無菌純化水q.s共計100ml本發(fā)明化合物0.01g濃甘油2.0g多乙氧基醚800.5g氯化芐烷銨0.005g乙二胺四乙酸鈉0.01g稀鹽酸q.s氫氧化鈉q.s無菌純化水q.s共計100ml
眼用軟膏本發(fā)明化合物1.0g液體石蠟10.0g白凡士林89.0g共計100.0g藥理實驗.
為研究本發(fā)明化合物的實用性，測驗了穩(wěn)定蛋白質作用和抑制脂質過氧化物形成的作用。
1.穩(wěn)定蛋白質作用作為檢測穩(wěn)定蛋白質作用的一種方法，測定化合物在穩(wěn)定牛血清白蛋白對抗熱凝聚的作用的方法是已知的(Lanncet，1，169(1965))。
按以上雜志中所述的方法，測定了本發(fā)明化合物穩(wěn)定蛋白質的作用。
實驗方法在冰冷卻的條件下，將牛血清白蛋白(SigmaChemicalCompany)溶于0.2M的磷酸鉀緩沖液(PH5.3)中，將濃度調到0.75%。把0.3ml待檢化合物的二甲亞砜溶液加到2.7ml以上白蛋白液中并攪拌。室溫下將反應混合物放置15分鐘。在67℃的水浴中振搖2分鐘后，用冰冷卻停止反應。接著升溫至室溫，在660mm的波長處測得吸收度，此吸收度與熱凝聚導致的水溶性蛋白質的白濁度(whiteturbidity)有關。
按下列公式可計算出本發(fā)明化合物穩(wěn)定蛋白質的作用。
穩(wěn)定蛋白質作用(％)＝AO-A1A1× 100]]>A0無待檢化合物時的吸收度A1有待檢化合物時的吸收度實驗結果如表1所示。
本發(fā)明化合物可以明顯抑制蛋白質的熱凝聚，并顯示出很好的穩(wěn)定的蛋白質的作用。
2.抑制脂質過氧化物形成的作用實驗方法在含有試驗化合物的0.04M Tris緩沖液(含有0.09M的氯化鉀，PH7.4)中，把按Biochimi caet Biophysica Acta，618(1980)35-41制備的大鼠肝微粒體與ADP(13.2mM)，Fe2+(0.9mm)和抗壞血酸(0.5mM)在37℃下反應15分鐘。按TBA法(Yagi等，Biochem.Med.15，212(1976))測定產生的脂質過氧化物的量。
實驗結果如表2所示 由表2可看出，本發(fā)明的各化合物都有很好地抑制脂質過氧化物形成的作用。
通過以上藥理實驗的結果可看出，本發(fā)明化合物同時具備穩(wěn)定蛋白質的作用和抑制脂質過氧化物形成的作用，因此本發(fā)明化合物有望成為白內障的極好治療劑。
權利要求
1.一種具有式[Ⅰ]結構的化合物或其鹽， 其中R1是能被羥基保護基保護的羥基；R2是低級烷基；R3是氫，低級烷基，能被羥基保護基保護的羥基，或低級烷氧基；且上述低級烷基能被可帶有羥基保護基的羥基或者能被氨基或低級烷基氨基所取代；R4是可以轉化為酯或酰胺的羧基；四唑基，可以轉化為酯或酰胺的膦酰基；或者是可以轉化為酯或酰胺的磺?；籄是亞烷基；B是C=O，C=S或CH2，和 是單鍵或雙鍵。
2.一種具有式[Ⅰ]結構的化合物或其鹽， 其中，R1是羥基，低級鏈烷酰氧基，低級烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，低級烷氧甲氧基，苯甲酰氧基，芐氧甲氧基，四氫吡喃氧基，或三甲基甲硅烷氧基;R2是低級烷基;R3是氫，低級烷基，羥基，低級鏈烷酰氧基，低級烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，低級烷氧甲氧基，苯甲酰氧基，芐氧甲氧基，四氫吡喃氧基，三甲基甲硅烷氧基或低級烷氧基，其中所述低級烷基可被羥基、低級鏈烷酰氧基、低級烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、低級烷氧甲氧基、苯甲酰氧基、芐氧甲氧基、四氫吡喃氧基、三甲基甲硅烷氧基、氨基或低級烷基氨基所取代;R4為可以轉化為低級烷基酯或芳基低級烷基酯的羧基;可以轉化為帶有氨基、低級烷基胺或芳基低級烷基胺的酰胺的羧基;四唑基;可以轉化為低級烷基酯或芳基低級烷基酯的膦?；?可以轉化為帶有氨、低級烷基胺或芳基低級烷基胺的酰胺的膦?；?可以轉化為低級烷基酯或芳基低級烷基酯的磺?；?可以轉化為帶有氨、低級烷基胺或芳基低級烷基胺的酰胺的磺?；?A是亞烷基;B是C＝0，C＝S或CH2，和 是單鍵或雙鍵。
3.一種具有式[Ⅰ]結構的化合物或其鹽， 其中，R1是羥基，低級鏈烷酰氧基或苯甲酰氧基;R2是低級烷基;R3是氫，低級烷基或低級烷氧基，其中所述低級烷基可被羥基、四氫吡喃氧基、氨基或低級烷基氨基所取代;R4可以轉化為低級烷基酯的羧基;可以轉化為帶有氨或低級烷基胺的酰胺的羧基;四唑基;可以轉化為低級烷基酯的膦酰基;可以轉化為低級烷基酯的磺?；?A是亞烷基;B是C＝0，C＝S或CH2，和 是單鍵或雙鍵。
4.一種具有下式[Ⅰ]結構的化合物或其鹽， 其中，R1是羥基或低級鏈烷酰氧基;R2是低級烷基;R3是氫，低級烷基或低級烷基氧基;R4是可轉化為低級烷基酯的羧基;可轉化為帶有氨或低級烷基胺的酰胺的酰胺的羧基;四唑基;可以轉化為低級烷基酯的膦?；?A是亞烷基;B是C＝0，C＝S，或CH2，和 是單鍵或雙鍵。
5.權利要求4的化合物或其鹽，其中R1是羥基或乙酰氧基;R2是甲基，異丙基或叔丁基;R3是氫，甲基，異丙基，叔丁基或甲氧基;R4是可以轉化為甲酯或乙酯的羧基;四唑基;可以轉化為乙酯的膦?；?A是亞甲基或1，2亞乙基;B是C＝0，C＝S或CH2，和 是單鍵。
6.權利要求4的化合物或其鹽，其中R1是羥基或乙酰氧基;R2是甲基，異丙基或叔丁基;R3是氫，甲基，異丙基，叔丁基或甲氧基;R4是可轉化為甲酯或乙酯的羧基;四唑基;可轉化為乙酯的膦酰基;A是亞甲基;B是C＝0，且 是單鍵。
7.權利要求4的化合物或其鹽，其中R1是羥基或乙酰氧基;R2是異丙基或叔丁基;R3是異丙基或叔丁基;R4是可轉化為甲酯或乙酯的羧基;可轉化為帶有氨或甲胺的酰胺的羧基;四唑基;可轉化為乙酯的膦?；?A是亞甲基或1，2-亞乙基;B是C＝0，且 是雙鍵。
8.權利要求4的化合物或其鹽，其中R1是羥基;R2是叔丁基;R3是叔丁基;R4是可轉化為甲酯的羧基;A是亞甲基;B是C＝S，且 是單鍵。
9.權利要求4的化合物或其鹽，其中R1是羥基;R2是叔丁基;R3是叔丁基;R4是可轉化為甲酯的羧基;A是亞甲基;B是CH2，且 是單鍵。
10.一種具有下式[Ⅰ]結構的化合物或其鹽， 其中，R1是羥基;R2是低級烷基;R3是低級烷基;R4是羧基，四唑基或膦?；?A是亞甲基;B是C＝0，且 是單鍵或雙鍵。
11.權利要求10的化合物或其鹽，其中R1是羥基;R2是叔丁基;R3是叔丁基R4是羧基，四唑基或膦?；?A是亞烷基;B是C＝0，且 是單鍵或雙鍵。
12.權利要求2的化合物或其鹽，其中R1是羥基，低級鏈烷酰氧基或苯甲酰氧基。
13.權利要求2的化合物或其鹽，其中R1是羥基或低級鏈烷酰氧基。
14.權利要求2的化合物或其鹽，其中R1是羥基或乙酰氧基。
15.權利要求2的化合物或其鹽，其中R1是羥基。
16.權利要求2的化合物或其鹽，其中R4是可轉化為低級烷基酯的羧基;可轉化為帶有氨或低級烷基胺的酰胺的羧基;四唑基;可轉化為低級烷基酯的膦酰基;或可轉化為低級烷基酯的磺?；?br> 17.權利要求2的化合物或其鹽，其中R4是可轉化為甲酯或乙酯的羧基;可轉化為帶有氨或甲胺的酰胺的羧基;四唑基;可轉化為乙酯的膦酰基。
18.權利要求2的化合物或其鹽，其中R4是羧基，四唑基或膦酰基。
19.權利要求2中化合物或其鹽，其中B是C＝0.
20.權利要求2的化合物或其鹽，其中 是單鍵。
21.權利要求2的化合物或其鹽，其中 是雙鍵。
22.權利要求2的化合物或其鹽，其中R1是羥基;低級鏈烷酰氧基或苯甲酰氧基;R2是低級烷基;R3是氫，低級烷基或低級烷氧基，其中所述低級烷基可被羥基、四氫吡喃氧基、氨基或低級烷基氨所取代。
23.權利要求2的化合物或其鹽，其中R1是羥基;低級鏈烷酰氧基或苯甲酰氧基;R2是低級烷基;R3是氫，低級烷基或低級烷氧基。
24.權利要求2的化合物或其鹽，其中R1是羥基或乙酰氧基;R2是甲基，異丙基或叔丁基;R3是氫，甲基，異丙基，叔丁基或甲氧基。
25.權利要求2的化合物或其鹽，其中R1是羥基;R2是叔丁基;R3是叔丁基。
26.2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-膦酰甲基硫代嗎啉-3-酮.
27.2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)-1，4-噻嗪-3-酮。
28.2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-4-(1H-四唑-5-基甲基)硫代嗎啉-3-酮。
29.4-羧甲基-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮。
30.4-羧甲基-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮。
31.一種藥物組合物，包括權利要求1的化合物或其鹽和藥學上可接受的載體。
32.一種治療白內障的方法，包括給予權利要求31的藥物組合物。
33.一種具有下式[Ⅱ]結構的化合物或其鹽， 其中，R1是可以用羥基保護基保護的羥基;R2是低級烷基;R3是氫，低級烷基，可以用一個羥基保護基保護的羥基，或低級烷氧基，所述的低級烷基可被羥基、氨基或低級烷基氨基所取代，該羥基可用羥基保護基來保護;R5是氰基或低級烷氧基;A是亞烷基;B是C＝0，C＝S或CH2，且 是單鍵或雙鍵。
34.一種具有下式[Ⅱ]結構的化合物或其鹽， 其中，R1是羥基，低級鏈烷酰氧基，低級烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，低級烷氧甲氧基，苯甲酰氧基，芐氧甲氧基、四氫吡喃氧基或三甲基甲硅烷氧基;R2是低級烷基;R3是氫，低級烷基，羥基，低級鏈烷酰氧基，低級烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，低級烷氧甲氧基，苯甲酰氧基，芐氧甲氧基，四氫吡喃氧基，三甲基甲硅烷氧基或低級烷氧基，其中所述低級烷基可以被羥基、低級鏈烷酰氧基、低級烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、低級烷氧甲氧基、苯甲酰氧基、芐氧甲氧基、四氫吡喃氧基、三甲基甲硅烷氧基、氨基或低級烷基氨基所取代;R5是氰基或低級烷氧基;A是亞烷基;B是C＝0，C＝S或CH2;且 是單鍵或雙鍵。
35.一種具有下式[Ⅱ]結構的化合物或其鹽， 其中R1是羥基，低級鏈烷酰氧基，低級烷氧甲氧基或苯甲酰氧基;R2是低級烷基;R3是氫，低級烷基或低級烷氧基，其中所述低級烷基可被羥基、四氫吡喃氧基、氨基或低級烷基氨基所取代;R5是氰基或低級烷氧基;A是亞烷基;B是C＝0，且 是單鍵或雙鍵。
36.一種具有下式(Ⅱ)結構的化合物或其鹽， 其中R1是羥基，低級鏈烷酰氧基或低級烷氧甲氧基;R2是低級烷基;R3是氫或低級烷基;R5是氰基或低級烷氧基;A是亞烷基;B是C＝0，且 是單鍵或雙鍵。
37.權利要求36的化合物或其鹽，其中R1是羥基，乙酰氧基或甲氧甲氧基;R2是甲基，異丙基或叔丁基;R3是氫，甲基，異丙基或叔丁基;R5是氰基或甲氧基;A是亞甲基或1，2-亞乙基。
38.2-(3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基亞芐基)-4-甲氧甲基硫代嗎啉-3-酮。
39.4-氰基甲基-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-1，4-噻嗪-3-酮。
40.4-氰甲基-2-(3，5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)硫代嗎啉-3-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于治療白內障的式(I)化合物，和式(II)合成中間體，式中各基因定義詳見說明書。
文檔編號C07D279/12GK1112924SQ9510290
公開日1995年12月6日 申請日期1995年1月29日 優(yōu)先權日1994年2月4日
發(fā)明者河洋一, 太田淳稔, 壬生寬之 申請人:參天制藥株式會社