專(zhuān)利名稱(chēng)：具有細(xì)胞漿磷脂酶a2抑制活性的噁唑啉酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有細(xì)胞漿磷脂酶A2抑制活性的噁唑啉酮衍生物以及含有該噁唑啉酮衍生物的細(xì)胞漿磷脂酶A2抑制劑。更具體地說(shuō)，涉及具有所述活性的噁唑啉-2-酮和噁唑烷-2-酮衍生物以及含有這些衍生物的細(xì)胞漿磷脂酶A2抑制劑。
背景技術(shù)：
磷脂酶A2(PLA2)是水解磷脂2-?；ユI的蛋白質(zhì)，其實(shí)例包括細(xì)胞漿PLA2和分泌腺PLA2，它們之間是有明顯區(qū)別的。細(xì)胞漿PLA2(cPLA2)已知可選擇性地水解含有2-位被酯化的花生四烯酸的磷脂。
現(xiàn)有技術(shù)及本發(fā)明要解決的問(wèn)題至今已公開(kāi)了許多種噁唑啉酮衍生物，并描述了它們具有中樞肌肉松馳作用或磷脂酶A2抑制作用[特開(kāi)昭61-286375、美國(guó)專(zhuān)利5,071,988、特公昭52-10874]。
但是，在任一篇文獻(xiàn)中都未見(jiàn)到關(guān)于上述細(xì)胞漿PLA2的描述，也沒(méi)有任何關(guān)于噁唑啉衍生物具有細(xì)胞漿PLA2抑制作用的提示。
況且，至今細(xì)胞漿PLA2還未被高純度地精制過(guò)，因此也從未有過(guò)噁唑啉酮衍生物的PLA2抑制作用的報(bào)道。
本發(fā)明者們著眼于cPLA2的引人注目的活性，并根據(jù)對(duì)該活性的抑制作用開(kāi)發(fā)出了用于治療炎癥疾病的有用物質(zhì)。由于本發(fā)明的化合物抑制cPLA2的作用，因此可防止磷脂中花生四烯酸的游離，從而可抑制被稱(chēng)為花生四烯酸級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生的各種前列腺素和白細(xì)胞三烯等的生成，因而預(yù)期本發(fā)明化合物能降低炎癥介質(zhì)物質(zhì)的作用。
解決問(wèn)題的手段本發(fā)明涉及下式(I)所示的化合物 其中a和b分別表示碳原子；a、b間的鍵 表示單鍵或雙鍵；X是氫、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳烷基；Y是氫、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、或羧基或與其有關(guān)的官能基；和Z是氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基鏈烯基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的雜芳基鏈烯基、任選取代的芳氧基烷基、任選取代的芳烷氧基烷基、任選取代的芳酰基烷基、任選取代的芳磺?；榛⑷芜x取代的雜芳基磺?；榛?、任選取代的氨基烷基、任選取代的羧基烷基或與其有關(guān)的官能基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的芳烷氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的烷磺酰基、任選取代的芳基磺酰基、或任選取代的雜芳基磺?；粭l件是X、Y及Z不能同時(shí)為氫。
但是，本發(fā)明不包括下列各式所代表的化合物。 上式(I)所示化合物中，a和b間的鍵為單鍵時(shí)，可存在立體異構(gòu)體，所以其全部光學(xué)活性異構(gòu)體及它們的混合物均包含在本發(fā)明化合物中。
本發(fā)明化合物優(yōu)選下列的幾組化合物1)其中X及Y獨(dú)立地為任選取代的苯基或噻吩基；和Z是任選取代的芳烷基、或任選取代的雜芳烷基、任選取代的芳氧基烷基、任選取代的芳烷氧基烷基、任選取代的芳酰基烷基或任選取代的芳基磺?；?；條件是Z不是芐基或苯乙基；
2)X和Y獨(dú)立地為任選取代的苯基；和Z是任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基；條件是Z不是甲基；3)a和b間的鍵是雙鍵；X和Y獨(dú)立地為任選取代的苯基；Z是式-(CH2)nNR1R2代表的基團(tuán)，其中，n為1、2或3，R1與R2可以相同或不同且它們是C1-C4烷基或下式基團(tuán) 或 其中R4是C1-C4烷基或任選取代的苯基，或下式代表的基團(tuán)，-(CH2)nN+R1R2R3X-其中n為1或2，R1和R2的定義同上，R3是C1-C4烷基，X是鹵素原子；4)a和b間的鍵是雙鍵；X是用磺酰肼基、磺酰胺基、苯基或者-SO3H任選取代的苯基；Y是苯基；和Z是氫原子；條件是X不是用-SO2NH2取代的苯基；5)a和b間的鍵是雙鍵；X和Y是相同的，且都是用羧基或與其相關(guān)的官能基取代的苯基；和
Z是氫原子；條件是X和Y不是用-COCl取代的苯基；6)a和b間的鍵為雙鍵，X是苯基，Y是用苯基取代的苯基，和Z是氫原子；7)a和b間的鍵為雙鍵，X是任選取代的苯基或任選取代的芳烷基，Y是氫原子，和Z是氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基；條件是當(dāng)X是苯基時(shí)Z不是氫；8)a和b間的鍵是雙鍵，X是任選取代的苯基或任選取代的芳烷基，Y是氫原子，和Z是任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的芳氧基烷基或任選取代的芳烷氧羰基；9)a和b間的鍵是雙鍵，X是苯基，Y是羧基或與其相關(guān)的官能基，和Z是氫原子或任選取代的芳烷基條件是當(dāng)Y是-COOCH3時(shí)Z不是氫原子；10)a和b間的鍵是單鍵,和X是氫原子；特別是下述化合物
a和b間的鍵是單鍵，X是氫原子，Y是任選取代的芳烷基，Z是任選取代的鏈烯基。
上述式(I)中，術(shù)語(yǔ)“任選取代的芳基”中的“芳基”的實(shí)例包括苯基、萘基等，優(yōu)選苯基。術(shù)語(yǔ)“任選取代的芳烷基”中的“芳烷基”是指芳基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，其實(shí)例包括芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、(α或β-)萘甲基等，優(yōu)選芐基。術(shù)語(yǔ)“任選取代的雜芳基”中的“雜芳基”意指環(huán)內(nèi)含有至少1個(gè)氨、氧和/或硫原子的5～6元雜芳環(huán)，它們可與苯環(huán)稠合。其實(shí)例包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基和異噁唑基等，其中優(yōu)選噻吩基?！叭芜x取代的芳烷基”或“任選取代的雜芳基”中的“取代基”實(shí)例包括烷基、烷氧基、鹵素、苯基等。在所述基團(tuán)上可被如上所述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
Y中的“羧基或與其相關(guān)的官能基”的實(shí)例包括下列各式代表的基團(tuán)-COOH、-COOCH3、 或 其中優(yōu)選下列基團(tuán)-COOH、-COOCH3、和
Y中的“任選取代的芳基”和“芳烷基”與X中的定義相同，且Y的優(yōu)選實(shí)例包括氫或苯基。
“任選取代的芳基”中的“取代基”的實(shí)例包括例如磺酰肼基、磺酰胺基、羧基或與其相關(guān)的官能基、鹵素、烷基、烷氧基、芳基、-SO3H、-SO2Cl或者-SO2O(CH2)3Br等。
在此，“磺酰肼基”的實(shí)例包括下列各式代表的基團(tuán)-SO2NHNH2、 和 其中優(yōu)選的基團(tuán)是下式代表的基團(tuán) “磺酰胺基”的實(shí)例包括含有氨基衍生物如氨、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、N-甲基哌嗪、N-芳烷基哌嗪、N-烷基磺?；哙?、N-芳基磺?；哙骸⑦哙せ榘?、哌嗪基烷胺、嗎啉基烷胺、N-烷基哌啶胺、N-芳烷基哌啶胺、吡啶鎓烷胺、羧基苯胺、氨基甲酰基苯胺、溴代烷胺等的磺酰胺基。優(yōu)選的“磺酰胺基”是下列各式表示的基團(tuán)-SO2NH2、 和-SO2NH(CH2)3Br更優(yōu)選的是下式的基團(tuán) 羧基或與其相關(guān)的官能基的實(shí)例為下列各式的基團(tuán)-COOH、-COOCH3、-CONHNH2、-CONH2、 和-COCl，其中優(yōu)選羧基。
“鹵素”是指氟、氯、溴等基團(tuán)。
“烷基”意指直鏈或支鏈C1-C6烷基，其實(shí)例包括甲基、乙基、丙基等。
“烷氧基”意指直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，其實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、溴丁氧基等。
“芳基”的實(shí)例包括苯基、萘基等。
在Z的定義中，“任選取代的烷基”中的“烷基”意指直鏈或支鏈C1-C6烷基，可例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、異戊基、正己基、新己基等。
“任選取代的鏈烯基”中的“鏈烯基”意指直鏈或支鏈的C2-C15鏈烯基，可例舉乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、異戊烯基、牻牛兒基、flunesyl、橙花基、3，7-二甲基辛烯-6-基等?！叭不币庵钢辨溁蛑ф湹腃2-C7炔基，可列舉乙炔基、1-和2-丙炔基、1-、2-和3-丁炔基等。“任選取代的芳烷基”中的“芳烷基”與X中的定義相同，優(yōu)選的芳烷基是芐基。
“任選取代的氨基烷基”的實(shí)例為下列各式代表的基團(tuán)CH2CH2N+(CH3)3I-、CH2CH2N(CH3)2、 “任選取代的羧烷基或與其相關(guān)的官能基”的實(shí)例包括CH2COOH、-CH2COOCH(C6H5)2、-(CH2)2COOCH(C6H5)2等。“任選取代的烷氧羰基”的實(shí)例包括-COOtBu等。“任選取代的芳烷氧羰基”的實(shí)例包括下列各式代表的基團(tuán) “任選取代的芳?；钡膶?shí)例包括下式代表的基團(tuán) “任選取代的烷磺?；敝械摹巴榛酋；币庵窩1-C6烷基磺酰基，可例舉例如甲磺?；⒁一酋；?、丙磺酰基、丁磺?；?、戊磺?；?、己磺?；取！叭芜x取代的芳磺?；敝械摹胺蓟酋；卑ɡ绫交酋；?、(α或β)萘磺酰基等?！叭芜x取代的雜芳基磺酰基”中的“雜芳基磺?；卑ɡ玎绶曰酋；?、呋喃磺酰基、吡咯磺酰基、咪唑磺?；⑦吝蚧酋；?、吡啶磺?；?、嘧啶磺?；?、喹啉磺?；?、異喹啉磺酰基等。
在“任選取代的烷基”、“任選取代的鏈烯基”、“任選取代的炔基”和“任選取代的芳烷基”中的“取代基”的實(shí)例包括C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C3烷氧基、甲氧羰基、苯基、鹵素、羧基、硝基等。并且其上可有1個(gè)或多個(gè)取代基。
在“任選取代的芳基鏈烯基”、“任選取代的雜芳烷基”、“任選取代的雜芳基鏈烯基”、“任選取代的芳氧烷基”、“任選取代的芳烷氧基烷基”、“任選取代的芳?；榛?、“任選取代的芳基磺?；榛焙汀叭芜x取代的雜芳基磺?；榛敝械碾s芳基部分、芳基部分和芳烷基部分與X中的定義相同，而其中的鏈烯基部分和烷基部分與Z中的定義相同。上述的“取代基”的實(shí)例包括選自烷基、烷氧基、鹵素、苯基和三氟甲基等的一個(gè)或多個(gè)取代基。
本發(fā)明的化合物可按常規(guī)方法合成。下面說(shuō)明本發(fā)明化合物的一般合成方法。I.噁唑啉酮衍生物 1)a和b間的鍵是雙鍵(噁唑啉-2-酮衍生物)1)-i)X＝Y(jié)＝芳基或芳烷基本發(fā)明化合物主要可按照公開(kāi)文獻(xiàn)中記載的任一方法合成[G.H.Hakimelahi，C.B.Boyce，和H.S.Kasmai，Helvetica Chim Acta60，342(1977)]。

即，通過(guò)在酸或堿的存在下加熱苯偶姻化合物B和氨基甲酸酯，得到目的化合物C。X和Y可以是除苯環(huán)外的芳基和芳烷基，氨基甲酸的酯殘基可以是烷基、芳基或芳烷基例如甲基、乙基、丙基、苯基、芐基等。作為催化劑用的酸優(yōu)選例如鹽酸、硫酸、多磷酸、甲苯磺酸和磷酸等。作為堿催化劑可使用吡啶、三乙胺、4，4′-二甲基氨基吡啶、N，N-二異丙基乙胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉等。
該反應(yīng)通常在60～200℃，優(yōu)選100℃～180℃下加熱1小時(shí)～48小時(shí)，優(yōu)選8小時(shí)～30小時(shí)完成。作為溶劑可使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)等，在無(wú)溶劑條件下可以好的收率得到目的產(chǎn)物。
1)-ii)X≠YX，Y＝芳基或芳烷基 反應(yīng)式中僅表示了氯磺酰化，而?；?、烷基化、氯代羰基化、鹵化、硝基化等反應(yīng)同樣可發(fā)生。
關(guān)于5-(4′-磺酰苯基)衍生物，可用氯代磺酸與上述1)-i)法得到的4，5-二芳基噁唑啉-2-酮C反應(yīng)，生成5-氯代磺酰芳基衍生物D，再使D與各種胺反應(yīng)，生成磺酰胺衍生物E。該反應(yīng)中，經(jīng)用1H-NMR的NOE測(cè)定得知氯代磺?；前l(fā)生在芳香環(huán)的X上，而不是發(fā)生在Y上。
氯代磺?；贑HCl3、CH2Cl2等溶劑存在下，于0～100℃，優(yōu)選20℃～60℃下，反應(yīng)1～6小時(shí)可完成的。制備磺酰胺衍生物的胺的實(shí)例包括氨、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、N-甲基哌嗪、哌啶基烷胺、嗎啉基烷胺、N-烷基哌啶胺、N-芳烷基哌啶胺、吡啶鎓烷胺、羧基苯胺、氨基甲?；桨?、肼、1-氨基吡咯烷、1-氨基哌啶、4-氨基-1，2，4-三唑、1-氨基-4-甲基哌嗪、4-氨基嗎啉、1，4-二氨基哌嗪以及常用的氨基衍生物和肼衍生物等。
除這些磺酰胺化合物外，其中X≠Y(X和Y各自是芳基或芳烷基)的噁唑啉-2-酮衍生物可按公開(kāi)的文獻(xiàn)記載的方法得到[B.Zwanenburg等，J.Org.Chem.，49，2231(1984)]。

即醛衍生物與α-溴代酯衍生物在如醇鈉、二異丙基氨基鋰等堿的存在下進(jìn)行Darzen′s反應(yīng)，將得到的環(huán)氧化物水解得到羧酸F。該羧酸用亞硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、氯代甲酸烷基酯、草酰氯、碳化二亞胺衍生物、N-羥基琥珀酰亞胺衍生物、N-羥基苯并三唑衍生物等活化成酰氯或活性酯等。然后，用疊氮化鈉或三甲基甲硅基疊氮化物將其轉(zhuǎn)變成羰基疊氮化物G，然后將C加熱進(jìn)行重排開(kāi)環(huán)反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物噁唑啉-2-酮衍生物H。
1)-iii)X≠YX芳基、Y＝羧酸殘基4位有羧酸或其相關(guān)的官能基的噁唑啉-2-酮類(lèi)可通過(guò)C-g.Shin等人的方法合成(Chem.Lett.，1171(1982))。
X-CH2-CO-COOH＋H2N-COOR(R烷基、芳烷基) 即將由丙酮酸衍生物和氨基甲酸酯得到的α-脫氫氨基酸I與乙酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)生成環(huán)狀酸酐J。再在甲醇等醇溶劑中，使J與鹵化劑如N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)、N-氯化琥珀酰亞胺(NCI)等反應(yīng)得到產(chǎn)物K，然后再使用吡啶、三乙胺、N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、DBN、DABCO、DBU等的有機(jī)堿，或碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等無(wú)機(jī)堿將其轉(zhuǎn)變成目的化合物L(fēng)。在上述結(jié)構(gòu)式中，Y是羧酸酯基如甲基酯等。通過(guò)水解得到的化合物L(fēng)，將其轉(zhuǎn)變成羧酸衍生物如各種酰胺，可制備本發(fā)明的其它化合物。
2)a和b間的鍵是單鍵(噁唑烷-2-酮衍生物)本發(fā)明化合物的合成是通過(guò)各種2-氨基醇衍生物的環(huán)化，并借助適當(dāng)試劑或反應(yīng)將其轉(zhuǎn)變成噁唑烷-2-酮而完成的。顯而易見(jiàn)，通過(guò)選擇光學(xué)活性的2-氨基醇類(lèi)可立體選擇性地合成2種(X或Y為氫時(shí))或4種光學(xué)活性的噁唑烷-2-酮。這些光學(xué)活性的2-氨基醇可用S.D.Burke et al.[Tetr.Lett.28，No.34，3105，(1987)]的方法合成。該方法包括由光學(xué)活性的α-烷氧基酯來(lái)合成單保護(hù)的連二甘醇，從而得到氨基酸酯。 R1氨基保護(hù)基R2烷基或低級(jí)烷基該反應(yīng)中，首先還原酯得到醛中間體，然后該中間體無(wú)需進(jìn)行分離，可以直接一步進(jìn)行格利雅反應(yīng)。此中，中間體醛通過(guò)還原劑衍生的金屬形成螯合體，由該螯合體的結(jié)構(gòu)特異性來(lái)控制下步格利雅反應(yīng)的立體化學(xué)。因而可根據(jù)作為還原劑的金屬氫化物的性質(zhì)來(lái)控制產(chǎn)物2-氨基乙醇的立體化學(xué)。還原劑的實(shí)例包括例如硼氫化鋰、氫化三-叔丁氧基鋁鋰等。以及通常，由酯還原成醛使用的金屬氫化物。作為格利雅試劑，可使用在后面的過(guò)程中在噁唑烷-2-酮的5位能引入取代基X(XM鹵素)的任何試劑，其典型的例子是苯基溴化鎂等。作為反應(yīng)溶劑，可使用乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等醚類(lèi)溶劑，反應(yīng)通常于-100℃至40℃，優(yōu)選-78℃至0℃下進(jìn)行。
某些2-氨基醇是市售的，并可用作本發(fā)明的噁唑烷-2-酮的合成原料。
下面進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)將2-氨基醇轉(zhuǎn)變成噁唑烷-2-酮。幾乎在所有的情況下，都是使用光氣或其穩(wěn)定衍生物如三光氣，在例如乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、苯或甲苯等的溶劑中，于0～30℃下，在例如三乙胺或吡啶等常用堿的存在下，進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。 在2-氨基醇中，將氨基甲酸酯型氨基保護(hù)基如芐氧羰基保護(hù)的化合物N′，按照S.Kano等人的方法[Tetr.Lett.，28，No50，6331(1987)]，在堿性條件下進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)變成噁唑烷-2-酮。 使用NaOH、KOH等金屬氫氧化物或常用有機(jī)堿如三乙胺、DBU等，作為堿在四氫呋喃、水、甲醇或適當(dāng)?shù)幕旌先軇┲?，?°～30℃進(jìn)行上述反應(yīng)。II.N-取代的噁唑啉酮衍生物II-1)用上述得到的噁唑啉-2-酮或噁唑烷-2-酮，按公開(kāi)文獻(xiàn)記載的方法[G.H.Hakimelahi等，Helv.Chim.Acta，60，342(1977)]進(jìn)行N-取代反應(yīng)。 即將噁唑(啉)-2-酮衍生物A在例如氫氧化鈉、正丁基鋰、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、二異丙氨基鋰、氨基鈉等強(qiáng)堿的存在下，與例如鹵烷、鹵代鏈烯、鹵代炔、芳烷基鹵、烷氧羰基鹵、芳烷氧羰基鹵、芳酰鹵、烷磺酰鹵、芳磺酰鹵等各種鹵化物反應(yīng)，得到目的產(chǎn)物Q。作為溶劑可列舉四氫呋喃、乙醚、二噁烷、苯、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲氧基乙烷、二甲基亞砜(DMSO)等。本反應(yīng)在-78°至100℃，優(yōu)選-20℃至60℃下進(jìn)行。
II-2)除上述(1)中所述的N-取代反應(yīng)外，N-取代的噁唑啉-2-酮還可以通過(guò)用環(huán)狀碳酸酯R為原料，引入氨基化合物的方法來(lái)合成[J.C.Sheehan等，J.Org.Chem.，38，No17，3034(1973)]。 苯偶姻和由光氣合成的環(huán)狀碳酸酯R與各種胺反應(yīng)，然后與三氟醋酸(TFA)作用，得到噁唑啉-2-酮S。碳酸酯與胺的反應(yīng)通常是在DMF中于近室溫下進(jìn)行。所得的不穩(wěn)定中間體在TFA中在室溫下也被轉(zhuǎn)變?yōu)閲f唑啉-2-酮S。按此方法，可容易地制備如II)-1)中所述的通過(guò)噁唑啉-2-酮與鹵化物的反應(yīng)不易制備的化合物。III.銨衍生物季胺鹽通過(guò)常規(guī)方法合成，例如，通過(guò)使原料鹵化物與胺反應(yīng)或原料胺與鹵代烷反應(yīng)，作為溶劑可使用甲醇、己醇、四氫呋喃、氯代甲烷、乙醚等，通常在室溫至100℃下進(jìn)行反應(yīng)。
另外，本發(fā)明還涉及含有式(I)化合物及各種載體的細(xì)胞漿PLA2抑制劑 其中a和b分別表示碳原子；a、b間的鍵 表示單鍵或雙鍵；X是氫、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳烷基；Y是氫、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、或羧基或與其有關(guān)的官能基；和Z是氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基鏈烯基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的雜芳基鏈烯基、任選取代的芳氧基烷基、任選取代的芳烷氧基烷基、任選取代的芳酰基烷基、任選取代的芳磺?；榛?、任選取代的雜芳基磺?；榛?、任選取代的氨基烷基、任選取代的羧基烷基或與其有關(guān)的官能基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的芳烷氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的烷磺?；?、任選取代的芳基磺?；?、或任選取代的雜芳基磺?；?；條件是X、Y及Z不能同時(shí)為氫。
應(yīng)該理解，本發(fā)明的藥物組合物中也包含含有下列各式表示的已知化合物的藥物組合物 通過(guò)本發(fā)明者們進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)，首次表明了這些已知化合物也具有細(xì)胞漿PLA2抑制活性。
下面的參考例1中將說(shuō)明已知化合物0003的制備方法。另外，按參考例1的方法也能容易地制備已知化合物0001和0002。
本發(fā)明的藥物組合物可以口服或非胃腸道途徑給藥，因此它們可制成口服劑、注射劑或軟膏劑等形式。
本發(fā)明的化合物的給藥劑量根據(jù)治療的預(yù)期效果、給藥途徑、患者年齡、體重、疾病輕重程度等變化，通常-日的給藥量是50mg～1000mg?？煞?～5次給藥。因而，本發(fā)明的藥物組合物可制成含有分劑量的單位劑量形式。
制備本發(fā)明化合物的下述實(shí)施例和參考例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但這些并非是限定本發(fā)明的范圍。
下面的實(shí)施例及參考例中使用的縮寫(xiě)分別有如下含義“Nujol”意指液體石蠟；“neat”意為薄膜“base peak”意為基準(zhǔn)峰；“MeOH”意為甲醇；“EtOH”意為乙醇；“EtOAc”或“AcOEt”意為乙酸乙酯；“DMSO”意為二甲基亞砜；“DMF”意為N，N-二甲基甲酰胺；“THF”意為四氫呋喃；“eq”是當(dāng)量；Ph意為苯基。
實(shí)施例15-[4-(4-甲基)哌嗪基磺?；鵠苯基-4-苯基-2-噁唑酮(0037)的合成
(1)將苯偶姻213g(1.0mol)、尿烷445g(5.0mol)和吡啶80ml的混合物于160℃加熱溶解，并在該溫度下攪拌18小時(shí)。減壓下蒸餾出反應(yīng)生成的乙醇，再加入80ml吡啶并于160℃下攪拌22小時(shí)。冰冷卻下加入水，濾取出沉淀物。該沉淀物用二氯甲烷/甲醇重結(jié)晶，得到176g YI1(收率79.6％)。
熔點(diǎn)203.5～207.8℃1HNMR(CDCl3)7.28-7.41(m，5H)，7.42-7.53(m，5H)IR(KBr)690，748，755，950，978，1022，1058，1448，1503，1602，1752，3040，3430(cm-1)元素分析計(jì)算值(％)C75.94，H4.67，N5.90實(shí)測(cè)值(％)C75.76，H4.76，N5.91(2)將上面得到的YI1(0.50g，2.1mmol)溶于20ml氯仿中，于室溫下加入氯磺酸0.42ml(6.3mmol)并在回流下攪拌10分鐘。加入丁酮和食鹽水使之分層，有機(jī)層用水洗2次后蒸干。再依次用少量二氯甲烷、水、甲醇洗，得到0.18gYI2(收率26％)。
熔點(diǎn)232.5～234.0℃。
1HNMR(d6DMSO)7.33(d，2H，J＝8Hz)，7.41-7.53(m，5H)，7.56(d，2H，J＝8Hz)IR(Nujor)560，596，730，756，840，1056，11621175，1194，1409，1430，1590，1746，3090，31.80(cm-1)元素分析C15H10ClNO4S·0.2H2O·0.1HCl計(jì)算值(％)C52.52，H3.09，Cl11.37，N4.08，S9.35實(shí)測(cè)值(％)C52.15，H3.12，Cl11.70，N4.09，S9.05(3)將上面得到的YI2(200mg，0.6mmol)溶于20ml四氫呋喃中，冰冷卻下加入N-甲基哌嗪0.08ml(0.72mmol)并于0℃下攪拌4小時(shí)。蒸餾去溶劑，殘?jiān)?jīng)二氯甲烷/四氫呋喃重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物0037 129mg(收率54％)。
熔點(diǎn)270.0～271.0℃1HNMR(d6DMSO)2.13(s，3H)，2.33(m，4H)，2.88(m，4H)，7.54(m，5H)，7.56(d，2H，J＝9Hz)，7.68(d，2H，J＝9Hz)IR(Nujor)590，612，704，720，743，755，778，952，1051，1101，1150，1159，1172，1286，1333，1595，1758，2660，2720cm-1元素分析C20H21N3O4S·0.4H2O計(jì)算值(％)C59.07，H5.40，N10.33，S7.88實(shí)測(cè)值(％)C59.24，H5.50，N10.21，S7.50實(shí)施例2～14按與實(shí)施例1相同的方法制得了下表中所列化合物。表1 實(shí)施例15-18 實(shí)施例15上式中R＝2-萘磺?；幕衔?0067)將少量正己烷洗過(guò)的氫化鈉100mg(約2.5mmol)懸浮于2ml苯中，在室溫下加入實(shí)施例1(1)制備的YI1(200mg，0.84mmol)，攪拌20分鐘。于室溫下加入溶于3ml苯的2-萘磺酰氯950mg(4.2mmol)并攪拌1個(gè)半小時(shí)。加入醋酸乙酯和水并使之分層，蒸干有機(jī)層后的固形物用醋酸乙酯·二氯甲烷重結(jié)晶，得到152mg化合物0067(收率42.2％)。
熔點(diǎn)205.5～207.5℃1HNMR(CDCl3)7.06-7.24(m，5H)，7.36-7.76(m，7H)，7.81-8.04(m，4H)，8.41(d，1H，J＝2Hz)IR(Nujor)543，577，653，700，750，766，770，808，1062，1073，1179，1230，1250，1385，1790(cm-1)元素分析C25H17NO4S·0.2H2O計(jì)算值(％)C69.66，H4.07，N3.25，S7.44實(shí)測(cè)值(％)C69.56，H4.12，N3.26，S7.33實(shí)施例16上式中R＝異戊烯基的化合物(0071)按與實(shí)施例15相同的方法，得到了化合物0071。
熔點(diǎn)91.0～92.0℃1HNMR(CDCl3)1.31(s，3H)，1.61(s，3H)，4.08(d，2H，J＝7Hz)，5.07(t，1H，J＝7Hz)，7.14-7.30(m，5H)，7.35-7.46(m，2H)，7.47-7.56(m，3H)IR(Nujor)696，750，762，770，1056，1745(cm-1)元素分析計(jì)算值(％)C78.66，H6.27，N4.59實(shí)測(cè)值(％)C78.78，H6.43，N，4.61實(shí)施例17上式中R＝牻牛兒基的化合物(0070)按與實(shí)施例15的相同的方法，得到了化合物0070。
無(wú)色液體1HNMR(CDCl3)1.29(s，3H)，1.57(s，3H)，1.66(s，3H)，1.85-2.10(m，4H)，4.10(d，1H，J＝7)，4.90-5.13(m，2H)，7.15-7.30(m，5H)，7.36-7.54(m，5H)元素分析C25H27NO2·0.4H2O計(jì)算值(％)C78.87，H7.36，N3.68實(shí)測(cè)值(％)C78.74，H7.31，N，3.76實(shí)施例18上式中R＝法昵基的化合物(0069)按與實(shí)施例15相同的方法，得到了化合物0069。
無(wú)色液體1HNMR(CDCl3)1.30(s，3H)，1.52-1.63(m，9H)，1.67(s，3H)，1.81-2.17(m，12H)，4.09(d，2H，J＝7)，4.96-5.16(m，4H)，7.14-7.30(m，5H)，7.35-755(m，5H)Rf值0.2(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶6)實(shí)施例19～26按與實(shí)施例15相同的方法，得到了下列表中的化合物。表3 表4 實(shí)施例27～28 以J.Org.Chem.，49，2231(1984)中描述的YI8為起始原料，按與實(shí)施例15相同的方法，得到了以下化合物。實(shí)施例27上式中R1＝牻牛兒基的化合物(0095)熔點(diǎn)56.0～56.5℃1HNMR(CDCl3)1.61(s，3H)，1.68(s，3H)，1.77(s，3H)，2.10(brs，4H)，4.23(d，2H，J＝7Hz)，5.07(m，1H)，5.30(t，1H，J＝7Hz)，6.69(s，1H)，7.22-7.51(m，5H)IR(Nujor)684，733，1020，1040，1182，1731，3130(cm-1)元素分析C19H23NO2·0.1H2O計(jì)算值(％)C76.27，H7.82，N4.68實(shí)測(cè)值(％)C76.26，H7.63，N4.86實(shí)施例28上式中R1＝二苯甲基的化合物(0097)熔點(diǎn)174～183℃1HNMR(CDCl3)6.54(s，1H)，6.61(s，1H)，7.19-7.49(m，15H)IR(Nujor)681，688，717，735，750，1085，1166，1213，1370，1492，1750，3030，3060cm-1元素分析計(jì)算值(％)C80.71，H，5.23，N，4.28實(shí)測(cè)值(％)C81.03，H，5.63，N4.03實(shí)施例29～32按與實(shí)施例27相同的方法，得到了下表中的化合物。表5 實(shí)施例33～36 實(shí)施例33化合物0142(1)將二異丙胺2.79ml(19.9mmol)溶于30ml THF中，在-65℃下慢慢地加入丁基鋰12.4ml(19.9mmol)，冰冷卻下攪拌25分鐘。將上面制成的LDA溶液于-78℃慢慢地加到二苯基乙醛3.00g(15.3mmol)、溴代醋酸甲酯1.74ml(18.4mmol)和THF30ml的混合溶液中。于-78℃攪拌45分鐘后，減壓濃縮，用乙酸乙酯和水使分層。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱層析精制得到2.68g黃色液體YI12。
(2)將上面得到的YI12(9.46g，36.2mmol)溶于200ml甲醇，并在室溫下依次加入NaOMe的甲醇溶液(28wt％)7.4ml(36mmol)和H2O0.65ml(36mmol)，放置過(guò)夜。餾去溶劑，經(jīng)干燥后得到10.7g白色固體(YI13)。
(3)將上面得到的YI13(1.00g，3.6mmol)溶于30ml THF，于-20℃下順次加入草酰氯1.1ml(13mmol)和DMF2滴，并于室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，再以THF洗2次后，于室溫下加入THF 30ml、和三甲基甲硅基疊氮化物2.4ml(18mmol)并于85℃回流3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，用含10％甲醇的二氯甲烷和水使之分層，水洗有機(jī)層并減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱層析精制，再于二氯甲烷/乙醚中重結(jié)晶得到63mg化合物0142(收率4.6％)。
熔點(diǎn)196.0～202.5℃1HNMR(CDCl3)5.16(s，1H)，6.02(t，1H，J＝2Hz)，7.16-7.38(m，10H)IR(Nujor)703，736，759，800，954，1232，1256，1494，1730，1740，3130，3150，3200(cm-1)元素分析計(jì)算值(％)C76.48，H5.21，N5.57實(shí)測(cè)值(％)C76.20，H5.39，N5.63實(shí)施例34上式中R2＝3-(對(duì)三氟甲基苯氧基)丙基的化合物(0153)將實(shí)施例33所得化合物0142(70mg，0.28mmol)溶于2mlDMF，于室溫下加入約60％氫化鈉12mg(0.31mmol)和3-(對(duì)三氟甲基苯氧基)-溴代丙烷160mg并攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯和水使之分層，有機(jī)層用水洗后減壓濃縮。經(jīng)硅膠柱層析精制后，再以乙醚/正己烷重結(jié)晶，得到68mg化合物0153(收率54％)。
熔點(diǎn)99.5～101.5℃1HNMR(CDCl3)2.16(m，2H)，3.74(t，2H，J＝7Hz)，4.02(t，2H，J＝6Hz)，5.12(s，1H)，5.90(d，1H，J＝1Hz)，6.88(d，2H，J＝9Hz)，7.10-7.34(m，10H)，7.52(d，2H，J＝9Hz)
IR(Nujor)639，702，726，739，749，842，967，1069，1084，1112，1121，1155，1165，1178，1262，1315，1321，1330，1407，1498，1521，1618，1769，3035，3070，3150(cm-1)元素分析計(jì)算值(％)C68.87，H4.89，F(xiàn)12.57，N3.09實(shí)測(cè)值(％)C68.57，H5.05，F(xiàn)12.32，N3.06實(shí)施例35上式中R2＝異戊烯基的化合物(0155)按與實(shí)施例34同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)。
液體(黃色)1HNMR(CDCl3)1.73(s，3H)，1.74(s，3H)，4.09(d，2H，J＝7)，5.14(s.1H)，5.20(t，1H，J＝7)，5.91(d，1H，J＝1)，7.17-7.37(m，10H)IR(膜)685，702，723，745，751，965，1025，1066，1070，1146，1161，1193，1355，1368，1381，1395，1451，1498，1601，1753，2940，2985，3040(cm-1)元素分析C21H21NO2·0.2H2O計(jì)算值(％)C78.09，H6.68，N4.34實(shí)測(cè)值(％)C77.89，H7.01，N4.58實(shí)施例36上式中R2＝牻牛兒基的化合物(0156)按與實(shí)施例34相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。黃色液體1HNMR(CDCl3)1.57(s，3H)，1.65(s，3H)，1.67(s，3H)，2.04(brs，4H)，4.12(d，2H，J＝7)，5.03(m，1H)，5.14(s，1H)，5.20(t，1H，J＝7)，5.92(d，1H，J＝1)，7.16-7.38(m，10H)IR(Nujor)701，717，747，965，1083，1094，1160，1378，1405，1437，1498，1603，1663，1738，3035，3070，3150(cm-1)元素分析C26H29NO2·0.1H2O計(jì)算值(％)C80.21，H7.56，N3.60實(shí)測(cè)值(％)C80.27，H7.68，N3.46實(shí)施例37～39按與實(shí)施例34同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到下表中的化合物。
表6 參考例1 將實(shí)施例1(1)制備的YI1化合物(500mg，2.1mmol)和溴代乙酸二苯甲酯723mg(2.4mmol)溶解于3ml DMF中后，在N2氣流中、冰冷卻下一點(diǎn)點(diǎn)地加入NaH(60％油分散體)100mg(2.5mmol)。加畢完，恢復(fù)到室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液傾注于冰水中并用AcOEt萃取。有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗滌后，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到淡茶色粘稠物994mg。在硅膠柱層析上以AcOEt/己烷(1∶4)洗脫，減壓濃縮得到無(wú)色粘狀物760mg。用AcOEt/己烷(1∶3)重結(jié)晶得到白色柱狀結(jié)晶544mg(56％)。0003-CH2CO2Bh收率56％。
熔點(diǎn)162～164℃元素分析計(jì)算值78.07，5.02，3.04實(shí)測(cè)值77.95，5.20，3.07Mass(M/e)M+461，167(base peak)IR(KBr)1760，1744，1496，1444，1406，1370，1198，1059，748，700NMR(CDCl3)δ4.30(2H，s)，6.87(1H，s)，7.15～7.50(20H，m)
實(shí)施例40～43 除下表中說(shuō)明的反應(yīng)條件以外，按與參考例1同樣的方法，制備了下列化合物。 實(shí)施例40其中R為正丁基的化合物(0044)收率29％熔點(diǎn)62-64℃IR(KBr)1745，1501，1361，1233，1055，770，705
Mass(M/e)M+293NMR(CDCl3)δ0.79(3H，t)，1.10～1.30(2H，m)，1.38～1.55(2H，m)，3.47(2H，t)實(shí)施例41R為下式所示化合物(0086) 收率53.9％熔點(diǎn)99-101℃C20H14NO2SCl(367，843)元素分析計(jì)算值65.30，3.84，3.81，8.72，9.64。
實(shí)測(cè)值65.38，3.85，3.85，8.59，9.58IR(KBr)1750，1443，1424，1335，1054，998，752，702Mass(M/e)M+367，131(base peak)NMR(CDCl3)δ4.70(2H，s)，6.46(1H，d，3.8Hz)，6.66(1H，d，3.6Hz)，7.15～7.30(5H，m)，7.30～7.45(2H，m)，7.45～7.60(3H，m)實(shí)施例42R是下式所示的化合物(0099) 收率41.2％熔點(diǎn)85-87℃C23H19NO3(357，39)元素分析計(jì)算值77.29，5.36，3.92實(shí)測(cè)值77.33，5.36，3.98IR(KBr)1764，1604，1502，1458，1346，1264，1075，756，700Mass(M/e)M+35791(base peak)NMR(CDCl3)δ4.66(2H，s)，4.99(2H，s)，7.18～7.40(10H，m)，7.50(5H，s)實(shí)施例43R是下式基團(tuán)的化合物(0109) 收率77.2％熔點(diǎn)91-93℃C21H18N2O3(346，37)元素分析實(shí)測(cè)值72.37，5.29,8.03計(jì)算值(1/10H2O)，72.44，5.27，8.05IR(KBr)cm-11752，1601，1498，1445，1384，1340，1250，1204，1051，768，704Mass(M/e)[M＋H]+347(base peak)NMR(CDCl3)δ1.84(3H，s)，1.96(3H，s)，4，51(2H，s)，7.15，7.30(6H，m)，7.45～7.56(4H，m)
實(shí)施例44～49按與參考例1中所述的相同方法進(jìn)行反應(yīng)，得到了下表中的化合物。
表8
實(shí)施例50 將實(shí)施例44制備的化合物0033(100mg，0.32mmol)溶于2mlEtOH，在室溫下加入MeI0.46g(3.2mmol)的EtOH(1ml)溶液并放置一晝夜。濾取析出的結(jié)晶，用冷EtOH洗凈后，得到無(wú)色柱狀晶43.5mg(30％)(化合物0043)。
熔點(diǎn)237～239℃C20H23N2O2I(450.32)元素分析實(shí)測(cè)值52.83，5.22，6.12，28.15計(jì)算值(1/5H2O)52.92，5.20，6.17，27.96IR(KBr)1745，1448，1378，747實(shí)施例51～59 除應(yīng)用以下各實(shí)施例中說(shuō)明的4，5-二苯基噁唑-2-酮試劑為原料以外，按參考例1的方法合成了上述化合物。收率和各種(理化)數(shù)據(jù)描述如下。實(shí)施例513-(3-氟芐基)-4，5-二苯基-噁唑-2-酮(0039)起始原料間氟芐基氯收率31％油狀物質(zhì)NMRδ(CDCl3)ppm4.65(s，2H)，6.68(d，J＝9.4Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.2及ぴ8.2Hz，1H)，7.1～7.3(m，8H)，7.4～7.5(m，3H)實(shí)施例523-(2-氟芐基)-4，5-二苯基-噁唑-2-酮(0047)起始原料鄰氟芐基氯收率48％油狀物質(zhì)NMR(CDCl3)ppm4.75(s，2H)，6.8～7.3(m，11H)，7.3～7.5(m，3H)實(shí)施例533-(4-氟芐基)-4，5-二苯基-噁唑-2-酮(0048)起始原料對(duì)氟芐基氯收率65％熔點(diǎn)84～85℃無(wú)色結(jié)晶NMRδ(CDCl3)ppm4.63(s，2H)，6.8～7.0(m，4H)，7.1～7.3(m，7H)，7.4～7.6(m，3H)實(shí)施例54化合物0062將4，5-二苯基噁唑-2-酮500mg(2.11mmol)溶于4ml DMF中，在氮?dú)庵杏诒湎掠?0分鐘加入氫化鈉153mg(2.55mmol)。攪拌20分鐘后加入炔丙基溴21.0μl(2.79mmol)。冰冷下攪拌15分鐘，再于室溫下攪拌2小時(shí)后加水20ml，用乙酸乙酯萃取。依次用水和食鹽水洗，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析精制后，得到3-(2-炔丙基)-4，5-二苯基-噁唑-2-酮。
收率45％熔點(diǎn)136～137℃無(wú)色結(jié)晶
NMRδ(CDCl3)ppm2.26(t，J＝2.6Hz，1H)，4.23(m，J＝2.6Hz，2H)，7.2～7.3(m，5H)，7.5～7.6(m，5H)實(shí)施例553-(4-苯氧基丁基)-4，5-二苯基-噁唑-2-酮(0090)起始原料4-苯氧基丁基溴收率50％油狀物質(zhì)NMRδ(CDCl3)ppm1.69(m，4H)，3.56(m，2H)，3.81(m，2H)，6.7～7.0(m，3H)，7.1～7.3(m，7H)，7.3～7.5(m，5H)實(shí)施例563-(2′-吡啶甲基)-4，5-二苯基-噁唑-2-酮(0091)起始原料2-氯代甲基吡啶鹽酸鹽收率3％油狀物質(zhì)NMRδ(CDCl3)ppm4.79(s，2H)，7.2～8.0(m，13H)，8.9(d，J＝4.6Hz，1H)實(shí)施例57化合物0024將4，5-二苯基噁唑-2-酮100mg(0.42mmol)溶于0.5ml吡啶，冰冷下加入4-(4′-苯基)-丁氧基-苯甲酰氯134mg(0.46mmol)的吡啶溶液0.5ml。室溫下1小時(shí)后按常規(guī)方法處理得到225mg產(chǎn)物。進(jìn)行硅膠層析，收集用己烷/乙酸乙酯(85∶15)洗脫餾分，得油狀物質(zhì)95mg。
收率46％NMRδ(CDCl3)ppm1.83(m，4H)，2.70(t，J＝4.8Hz，2H)，4.05(t，J＝4.8Hz，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14～7.45(m，15H)，7.90(d，J＝9.0Hz，2H).實(shí)施例58化合物0056油狀物質(zhì)NMRδ(CDCl3)ppm3.72(s，3H)，4.64(s，2H)，6.5～6.8(m，3H)，7.1～7.6(m，11H)實(shí)施例59化合物0057熔點(diǎn)123～124℃(EtOAc)NMRδ(CDCl3)4.26(d，J＝5.6Hz，2H)，6.07(m，1H)，6.23(d，J＝16.0Hz，2H)，7.20～7.6(m，15H).
實(shí)施例60-62 實(shí)施例604，5-二-(4-甲氧羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮(0020)(1)對(duì)甲氧羰基苯偶姻(0051)將按公開(kāi)的文獻(xiàn)方法[W.Tagaki，Bull Chemical SocietyJapan(1980)]合成的N-月桂基噻唑溴化物(2.01g，6mmol)溶于1升磷酸鹽緩沖液(0.5mol，pH8)，在室溫下邊攪拌邊加入4-甲?；郊姿峒柞?9.85g，60mmol)，于55℃加熱6小時(shí)后，再于室溫下放置2天后過(guò)濾析出結(jié)晶，將該結(jié)晶溶于乙酸乙酯，水洗、芒硝干燥后過(guò)濾，濃縮濾液得到的殘余物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得產(chǎn)物7.23g(73％)熔點(diǎn)143～147℃元素分析以(C18H16O6)計(jì)算計(jì)算值C，65.85H，4.91實(shí)測(cè)值C，65.56H，5.04IR(Nujol)cm-13454，3424，1722，1678，1609.
NMR(CDCl3)δ3.88(3H，s)，3.92(3H，s)，4.54(1H，brd，J＝6.6Hz)，6.02(1H，brd，J＝4.2Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90～8.08(6H，m).
(2)4，5-二-(4-甲氧羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮(0020)將上面得到的對(duì)甲氧羰基苯偶姻(2，6.566g＝20mmol)與氨基甲酸乙酯(8.91g＝100mmol)混合，往其中加入無(wú)水吡啶(1.62ml＝20mmol)，在氮?dú)夥罩?60℃下加熱2小時(shí)后，冷卻析出結(jié)晶，加入乙醚(80ml)過(guò)濾并洗滌，得到標(biāo)題化合物5.87g(83％)。
熔點(diǎn)255～264℃元素分析以(C19H15NO6·1/4H2O)計(jì)算計(jì)算值C，63.77；H，4.37；N，3.91實(shí)測(cè)值C，63.96；H，4.38；N，4.24IR(KBr)cm-11764，1725，1606NMR(DMSO)δ3.84(3H，s)，3.88(3H，s)，6.42(1H，brs)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.92(2H，d，J＝8.8Hz)，8.04(2H，d，J＝8.8Hz).實(shí)施例613-芐基-4，5-二-(4-甲氧羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮(0046)將上面得到的4，5-二-(4-甲氧羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮(3，3.53g＝10mmol)溶于無(wú)水DMF(50ml)中，在氮?dú)夥障隆?℃下邊攪拌邊加入芐基溴(3.57ml＝30mmol)，然后加入60％NaH(600mg＝15mmol)，室溫下攪拌4小時(shí)后傾注入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層經(jīng)水洗、干燥、濃縮，得到的殘余物進(jìn)行硅膠層析，得1.02g(23％)標(biāo)題化合物。
元素分析以(C26H21NO6)計(jì)算計(jì)算值C，70.42；H，4.77；N，3.16實(shí)測(cè)值C，70.20；H，4，91；N，3.16熔點(diǎn).54～58℃IR(CHCl3)cm-11753，1718，1608.
NMR(CDCl3)δ3.07(3H，s)，3.98(3H，s)，4.69(2H，s)，6.95～7.00(2H，m)，7.22～7.32(7H，m)，7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，8.10(2H，d，J＝8.4Hz).實(shí)施例623-芐基-4，5-二(4-羥基羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮(0054)將實(shí)施例61中得到的3-芐基-4，5-二(4-甲氧羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮(4，4.43g＝10mmol)溶于甲醇(50ml)中，冰冷下邊攪拌邊加入1N-NaOH(50ml＝50mmol)，室溫下攪拌4小時(shí)后加入冰水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，有機(jī)層用1N-NaOH和水洗；合并的水層在冰冷下用濃鹽酸酸化(pH3)，并用乙酸乙酯萃取，用食鹽水洗萃取液、干燥、濃縮得到2.434g殘余物，該殘余物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物2.049g(49％)。
熔點(diǎn)251～256℃元素分析(C24H17NO6.1/2H2O)計(jì)算值C，67.92；H，4.28；N，3.30實(shí)測(cè)值C，68.08；H，4.13；N，3.10IR(Nujol)cm-13425(br)，2660，2542，1733，1688，1606.
NMR(CDCl3＋DMSO＝7∶1)δ4.70(2H，s)，6.96～7.01(2H，m)，7.23～7.36(6H，m)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，8.08～8.12(2H＋H，d)，實(shí)施例63-64 使用實(shí)施例60制備的化合物(0020)為起始原料，按與實(shí)施例61同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，提到化合物0023和0112。實(shí)施例63化合物0023熔點(diǎn)270～271℃
元素分析(以C24H23NO8計(jì)算)計(jì)算值C，63.57；H，5.11；N，3.09實(shí)測(cè)值C，63.62；H，5.29；N，3.00IR(CHCl3)cm-1；1818，1719，1619.
NMR(CDCl3)δ1.25(9H，s)，3.88(3H，s)，3.98(3H，s)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，d，J＝8.4Hz)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，8.17(2H，d，J＝8.4Hz).實(shí)施例64化合物0112熔點(diǎn)143～144℃IR(CHCl3)cm-1；1751、1600NMR(CDCl3)δ4.66(2H，s)，6.87～7.26(13H，m).
實(shí)施例654，5-二(4-肼羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮(0021)
將實(shí)施例60得到的4，5-二(4-甲氧羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮(142mg，0.4mmol)懸浮于無(wú)水THF(1ml)中，加入無(wú)水肼(256μl，40mmol)，并在氮?dú)庵?、室溫下攪拌。固體化合物溶解約10分鐘后，再攪拌1小時(shí)，加入氯甲烷，過(guò)濾出沉淀物，經(jīng)DMSO/水重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(8)71mg(50％)。
熔點(diǎn)＞300℃元素分析(以C17H15N5O4·1/4H2O計(jì)算)計(jì)算值C，57.09；H，4.37；N，19.57實(shí)測(cè)值C，57.50；H，4.43；N，18.81.
IR(KBr)cm-13310，1775，1634，1611.
NMR(DMSO)δ4.58(4H，brs)，7.43(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)，9.85(2H，d，J＝20Hz)，11.51(1H，brs).
實(shí)施例66-67 使用實(shí)施例62得到的化合物0054，得到上述化合物0101和0102。實(shí)施例66化合物0101熔點(diǎn)260～267℃IR(Nujol)cm-1；3380，3164，1735，1675，1609NMR(DMSO)δ4.70(2H，S)，6.96～7.01(2H，m)，7.20～7.24(5H，m)，7.35～8.10(10H，m).實(shí)施例67化合物0102熔點(diǎn)148～153℃IR(Nujol)cm-1；3322，3282，3180，1741，1668，1606，1550.NMR(DMSO)δ4.53(4H，brs)，4.66(2H，s)，6.97～7.02(3H，m)，7.20～7.26(4H，m)，7.49(2H，d，J＝8.2Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，9.83(2H，d，J＝42.8Hz).
實(shí)施例68-71 實(shí)施例684，5-二(4-羥羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮(0022)用實(shí)施例60制備的化合物0020為起始原料，按與實(shí)施例62同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到了化合物0022。
熔點(diǎn)＞300℃IR(KBr)cm-1；3428，1769，1686，1606.NMR(DMSO)δ；7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67(2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，8.05(2H，d，J＝8.6Hz)，11.64(1H，brs).實(shí)施例694，5-二(4-咪唑羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮(0032)將實(shí)施例68制備的4，5-二(4-羥羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮(化合物0022)(163mg，0.5mmol)懸浮于THF(10ml)中，攪拌下加入CDI(1，1′-羰基二咪唑)(170mg，1.05mmol)，氨氣氛中，60℃下加熱攪拌5小時(shí)后，過(guò)濾析出的沉淀物，乙醚洗滌后，干燥，得到標(biāo)題化合物170mg(80％)。
熔點(diǎn)＞300℃元素分析(以C23H15N5O4·3H2O計(jì)算)計(jì)算值C，57.62；H，4.42；N，14.61實(shí)測(cè)值C，57.64；H，4.12；N，14.52.
IR(KBr)cm-128 42，2750，1742，1604，1541.
NMR(DMSO)δ5.78(1H，brs)，7.04(4H，s)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.68(2H，s)，7.92(2H，d，J＝8.6Hz)，8.02(2H，d，J＝8.6Hz).實(shí)施例70化合物0052使用實(shí)施例69得到的化合物0032，制得了化合物0052。
熔點(diǎn)＞300℃元素分析(C17H13N3O4·1/4H2O)計(jì)算值C，62.28；H，4.15，N，12.82實(shí)測(cè)值C，61.95；H，4.02；N，12.65IR(Nujol)cm-13434，3188，1758，1655，1609.
NMR(DMSO)δ7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51(2H，brs)，7.58(2H，d，J＝8.2Hz)，7.85(2H，d，J＝8.2Hz)，7.95(2H，d，J＝8.2Hz)，8.09(2H，brs)，11.55(1H，brs)，實(shí)施例71化合物0100(1)4，5-二(4-氯羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮(0053)將實(shí)施例68得到的噁唑啉酸(12，163mg，0.5mmol)懸浮于2ml無(wú)水二氯甲烷中，攪拌下加入DMF(13μl＝草酰氯的1/10量)，氮?dú)夥罩校?℃下邊攪拌邊加入草酰氯(13μl＝1.5mmol)，室溫下放置76小時(shí)后加入二氯甲烷，過(guò)濾析出的沉淀，洗滌、干燥得到標(biāo)題化合物0053 149mg(82％)。
熔點(diǎn)＞300℃元素分析(以C17H9NO4Cl2計(jì)算)計(jì)算值C，56.38；H，2.50；N，3.84；Cl，19.58實(shí)測(cè)值C，55，94；H，2.76；N，4.14；Cl，16.03.
IR(Nujol)cm-13170，1766，1725，1686，1597.
NMR(DMSO)δ7.49(2H，d，J＝8.2Hz)，7.64(2H，d，J＝8.2Hz)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，8.03(2H，d，J＝8.2Hz)，11.69(1H，s).
(2)4，5-二-[4-(2-吡啶基)甲氨基羰基苯基]-3-噁唑啉-2-酮(0100)將上述得到的酰氯(0053，72mg＝0.2mmol)懸浮于3ml二氯甲烷中，室溫下邊攪拌邊加入2-(氨甲基)吡啶(82μl，0.8mmol)，然后攪拌。3小時(shí)后，傾入冰水中，用二氯甲烷/甲醇(4∶1)萃取，所得萃取液用水洗、干燥、濃縮，得到殘余物。所得殘余物用TLC分離(CHCl3∶MeOH∶H2O＝32∶6∶0.5)，經(jīng)乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0100)37mg(36％)。
熔點(diǎn)115～118℃元素分析(以C29H23N5O4·2H2O計(jì)算)計(jì)算值C，64.31；H，5.03；N，12.93.實(shí)測(cè)值C，64.28；H，4.99；N，12.75.
NMR(CDCl3)δ7.45(4H，s)，7.15～7.50(8H，m)，7.65～7.90(6H，m)，7.95～8.10(2H，m)8.41(2H，dd，J＝180，4.0Hz)，11.14(1H，brs)實(shí)施例72～74 實(shí)施例725-(3-溴代丙氨基磺?；交?-4-苯基-4-噁唑啉-2-酮(0031)將實(shí)施例1(2)制備的YI2(300mg，89.3μmol)溶于30mlTHF，室溫下依次加入三乙胺300μl(89.3μM×2.4)和3-溴代丙胺氫溴酸鹽235mg(89.3μM×1.2)，室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，加入丁酮和2ml 2N鹽酸，在水中使分層，有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗后干燥，濃縮后析出的結(jié)晶用THF和二氯甲烷重結(jié)晶，得到0031(230mg)(59％)。
熔點(diǎn)232～235℃
1HNMR(DMSO)δ1.88(quintet，J＝6.6Hz，2H)，2.87(quartet，J＝6.3Hz，2H)，3.49(t，J＝6.4Hz，2H)，7.26-7.58(m，7H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，11.56(brs，1H)IR(Nujol)3240，3170，1740，1600，1164cm-1元素分析(以C18H17N2O4SBr·0.2H2O計(jì)算)計(jì)算值(％)C，49.03；H，3.98；N，6.35；S，7.27實(shí)測(cè)值(％)C，48.88；H，3.95；N，6.32；S，7.19實(shí)施例735-(3-N-溴化吡啶鎓丙氨基磺?；交?-4-苯基-4-噁唑啉-2-酮(0028)將化合物0031(200mg，457μmol)溶于15ml THF中，室溫下加入吡啶888μl(457μmol×24)，70℃下攪拌32小時(shí)。過(guò)濾生成的沉淀，用THF洗，得到238mg結(jié)晶狀目的產(chǎn)物0028(100％)。
熔點(diǎn)185～188℃(分解)1H-NMR(DMSO)δ2.07(quintet，J＝7.0Hz，2H)，2.79(quartet，J＝6.0Hz，2H)，4.63(t，J＝7.2Hz，2H)，7.48-7.59(m，7H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(t，J＝5.6Hz，1H)，8.16(t，J＝7.1Hz，2H)，8.61Hz(t，J＝7.8Hz，1H)，9.01(d，J＝4.0Hz，2H)IR(Nujol)3000，1753，1630，1598，1483，1327，1156cm-1元素分析(以C23H22BrN3O4S·0.3H2O計(jì))計(jì)算值(％)C，52.94；H，4.37；N，8.05；S，5.86；
Br，15.31實(shí)測(cè)值(％)C，53.01；H，4.60；N，7.75；S，5.86；Br，15.06實(shí)施例745-(4-溴丙氧基磺?；?苯基-4-苯基噁唑啉-2-酮(化合物0041)除使用n-BuLi代替三乙胺，并使3-丙醇與YI-2反應(yīng)外，按與實(shí)施例72同樣的方法，得到了標(biāo)題化合物0041。
熔點(diǎn)167～169℃IR(Nujol)3190，3020，1760，1750，1728，1602，1185，985，922，614cm-1.
實(shí)施例753-芐基-5-苯基-4-噁唑啉-2-酮(化合物0073) 通過(guò)將公開(kāi)文獻(xiàn)(J.0rg.Chem.，49，2231(1984))記載的化合物5-苯基-4-噁唑啉-2-酮芐基化，得到了標(biāo)題化合物0073。
熔點(diǎn)158～160℃1HNMR(CDCl3)δ4.80(s.2H)，6.63(s，1H)，7.21-7.49(m，10H)IR(Nujol)1743，1496cm-1元素分析(％)以C15H13NO2·0.3H2O計(jì)計(jì)算值C，74.87；H，5.34；N，5.46實(shí)測(cè)值C，74.64；H，5.10；N，5.45實(shí)施例76-77 實(shí)施例76化合物0110(1)使三苯基乙酸20.0g(69.4mmol)懸浮于250ml丙酮中，室溫下加入無(wú)水碳酸鉀57.5g(69.4mmol×6)和硫酸二甲酯16.4ml(69.4mmol×2)并于室溫下攪拌50分鐘。反應(yīng)液濃縮后，使之在乙酸乙酯和2N鹽酸中分層，有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗，干燥后濃縮，用乙醚洗析出的結(jié)晶，得到KS520.6g(收率98％)。
熔點(diǎn)185～186℃1HNMR(CDCl3)δ3.80(s，3H)，7.10-7.36(m，15H)IR(Nujol)1730，1595，1486，1218，1196，11791006cm-1元素分析(％)以C21H18O2計(jì)計(jì)算值C，83.42；H，6.00實(shí)測(cè)值C，83.43；H，6.09(2)將氫化鋁鋰2.56g(67.5mmol)懸浮于150ml THF，在室溫下用45分鐘往其中加入20.4g(67.5mmol)KS5化合物的300mlTHF溶液，然后攪拌30分鐘。之后在冰冷卻下順次加入乙酸乙酯和水，以分解過(guò)剩的試劑。濃縮反應(yīng)液，殘余物在乙酸乙酯和2N鹽酸中分層，有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗后濃縮。用乙醚/己烷洗析出的結(jié)晶，得到KS6化合物18.03g(收率97％)。
熔點(diǎn)108～109℃1HNMR(CDCl3)δ4.65(s，2H)，7.13-7.36(m，15H)IR(Nujol)3590，1596，1490，1052，1039cm-1元素分析(％)以C20H18O計(jì)計(jì)算值C，87.56；H，6.61實(shí)測(cè)值C，87.40；H，6.67(3)-55℃下，向11.11ml(65.2mmol×2.4)二甲基亞砜的100ml二氯甲烷溶液中加入6.83ml(65.2mmol×1.2)草酰氯，并在該溫度下攪拌40分鐘。-55℃下，用20分鐘往反應(yīng)混合物中滴加17.90g(65.2mmol)KS6化合物的200ml二氯甲烷溶液。在該溫度下攪拌40分鐘后，仍在大約該溫度下滴加27.28ml(65.2mmol×3)三乙胺。-55℃攪拌10分鐘后，移去冷卻浴，使溫度慢慢升至室溫。使反應(yīng)液在乙酸乙酯和2N鹽酸中分層，有機(jī)層用水、5％NaHCO3溶液和飽和食鹽水順序洗滌、干燥后濃縮。以乙醚/己烷洗析出的結(jié)晶，得到KS7化合物16.91g(收率95％)。
熔點(diǎn)102～104℃1HNMR(CDCl3)δ7.00-7.13(m，6H)，7.26-7.41(m，9H)，10.29(s，1H)IR(Nujol)1722，1596，1580，1491，1447，1088，754，700，587cm-1元素分析(％)以C20H16O計(jì)計(jì)算值C，88.20；H，5.92實(shí)測(cè)值C，88.02；H，6.12(4)-25℃下往11.10ml二異丙胺(60.9mmol×1.3)的60mlTHF溶液中加入1.6N正丁基鋰的己烷溶液9.49ml，并在該溫度下攪拌30分鐘。然后于-25℃下滴加KS7化合物16.59g(60.9mmol)和溴代乙酸甲酯6.92ml(60.9mmol×1.2)的80ml THF溶液。-25℃下攪拌15分鐘后移出冷卻浴，使溫度慢慢升至室溫。濃縮反應(yīng)液，使殘余物在乙酸乙酯和2N鹽酸中分層，有機(jī)層用水、5％NaHCO3溶液和飽和食鹽水順序洗后干燥濃縮，經(jīng)硅膠柱層析精制后，用甲醇重結(jié)晶，得到KS8化合物9.69g(收率46％)。
熔點(diǎn)110～112℃1HNMR(CDCl3)δ3.04(d，J＝2.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03-7.19(m，6H)，7.22-7.38(m，9H)IR(Nujol)1744，1595，1493，1343，1269，1215，1083，1034，1001，949，903，870，838cm-1元素分析(％)以C23H20O3計(jì)計(jì)算值C，80.21；H，5.85實(shí)測(cè)值C，80.13H，5.99(5)將KS8化合物6.53g(19.0mmol)溶于100ml二甲亞砜中，0℃下，加入1N氫氧化鉀水溶液37.9ml(19.0mmol×2)，并于0℃下攪拌5分鐘。使反應(yīng)液在乙酸乙酯和含冰的稀鹽酸中分層，有機(jī)層用水和飽和食鹽水順序洗滌。干燥有機(jī)層，濃縮后，殘余物用乙醚/己烷結(jié)晶，得到KS9化合物5.27g(收率84％)。
熔點(diǎn)142～146℃(分解點(diǎn))1HNMR(DMSO)δ2.67(d.J＝2.0Hz，1H)，4.30(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98-7.14(m，6H)，7.26-7.42(m，9H)IR(Nujol)2560，1724，1596，1492，1270，1228，752，743，698cm-1元素分析(％)以C22H18O3計(jì)計(jì)算值C，79.98；H，5.49實(shí)測(cè)值C，79.61；H，5.71(6)將KS9化合物7.11g(21.5mmol)懸浮于100ml二氯甲烷中，0℃下滴加草酰氯6.57ml(21.5mmol×3)和二甲基甲酰胺2滴，并于室溫下攪拌40分鐘。再于室溫下往其中加入THF 100ml、疊氮化三甲基甲硅烷14.28ml(21.5mmol×5.0)，并于85℃回流5小時(shí)15分鐘。反應(yīng)液冷卻后濃縮。使殘余物在氯仿/甲醇(9∶1)和水中分層，水層以氯仿/甲醇(9∶1)萃取，合并有機(jī)層。水洗該有機(jī)層并干燥，濃縮得到的結(jié)晶用乙醚洗，得到化合物0110(2.19g)，收率31％。
熔點(diǎn)＞250℃1HNMR(DMSO)δ6.32(s，1H)，6.98-7.08(m，6H)，7.27-7.41(m，9H)，10.66(s，1H)IR(Nujol)3160，3110，1768，1728，1102，962cm-1元素分析(％)以C22H17NO2·0.4H2O計(jì)計(jì)算值C，78.98；H，5.36；N，4.19實(shí)測(cè)值C，79.09；H，5.31；N，4.46實(shí)施例77化合物0140將KS10化合物100mg(305μmol)溶于4ml二甲基甲酰胺中，室溫下加入異戊烯基溴228mg(305μmol×5)的二甲基甲酰胺溶液1ml，0℃下加入氫化鈉13.4mg(305μmol×1.1)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)液在乙酸乙酯和2N鹽酸中分層，有機(jī)層用水、飽和食鹽水順序洗滌。然后干燥、濃縮，析出的結(jié)晶用乙醚洗，得到化合物0140 76mg(收率63％)。
熔點(diǎn)163～165℃1HNMR(CDCl3)δ1.68(s，3H)，1.73(s，3H)，4.12(d，J＝4.7Hz，2H)，5.13-5.26(m，1H)，6.00(s，1H)，7.08-7.17(m，6H)，7.24-7.35(m，9H)IR(Nujol)1757，1491，757，743，701元素分析(％)以C27H25NO2·0.1H2O計(jì)計(jì)算值C，81.62；H，6.39；N，3.65實(shí)測(cè)值C，81.56；H，6.38；N，3.65實(shí)施例78-80按與實(shí)施例77同樣的方法，制得了下表中的化合物。
表9 實(shí)施例81化合物0029 使用Chung-gi Shin等人[Chem.Lett.，1171(1982)]描述的化合物為原料。往其甲酯(1.50g)的甲醇溶液(15ml)中加入1N-NaOH3.7ml，加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)液倒入水中，用2N HCl酸化后，用丁酮萃取。水洗、硫酸鎂干燥后，減壓濃縮得到結(jié)晶性殘余物。乙醚洗后得目的化合物(0029)1.183g(91.0％)熔點(diǎn)215～216℃(分解)元素分析以C10H7NO4計(jì)計(jì)算值C58.54 H3.44 N6.83實(shí)測(cè)值C58.44 H3.56 N6.78IR(νmax cm-1，Nujol)；3185br，1748，1760，1639NMR d-DMSOδppm；3.37(br，1H)，7.40～7.56(m，3H)，7.84～7.98(m，2H)，11.4(s，1H)實(shí)施例82化合物0030 往上述的羧酸(205mg，1mmol)在10ml四氫呋喃和5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSCD.HCl)192mg(1mmol)和N-羥基苯并三唑135mg(1mmol)，攪拌30分鐘。然后，加入N-(2-氨乙基)哌嗪157μl(1.1mmole)，室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液中加水，用丁酮萃取，用飽和食鹽水洗凈、硫酸鎂干燥后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析，以二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫，收集餾份，得到228mg泡沫狀殘余物。用乙醚洗，得到193mg無(wú)晶形目的產(chǎn)物(61.0％)。元素分析；C17H21N3O3·0.7H2O計(jì)算值C62.25 H6.88 N12.81實(shí)測(cè)值C62.51 H7.02 N12.535μg/分吸濕IRνNujol max cm-1；3255，1769，1635，1596，1510NMRδd-MeOH ppm；1.47～1.79(m，6H)，2.72～2.90(m，6H)，3.57(t，J＝6Hz，2H)，7.34～7.49(m，3H)，7.80～7.90(m，2H)實(shí)施例83化合物0034 用CH3I，按常規(guī)方法將實(shí)施例82制備的化合物0030轉(zhuǎn)變成季胺鹽。
收率61％熔點(diǎn)200～201℃元素分析C18H24N3O3I0.2H2O
計(jì)算值C46.90 H5.34 N9.12 I27.54實(shí)測(cè)值C46.69 H5.25 N9.20 I27.53IR(Nujol)νmax(cm-1)；3280，3135，1778，1667NMRδCD3OD(ppm)1.60～2.00(m，6H)，3.17(s，3H)，3.37～3.83(m，8H)，7.40～7.50(m，3H)，7.74～7.87(m，2H)實(shí)施例84化合物0079 在冰冷卻下和氬氣流中，向60％氫化鈉(66mg，1.2×1.37mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)懸浮液中加入上述的甲酯300mg(1.37mmol)的二甲基甲酰胺溶液(1.5ml)。并在該溫度下攪拌10分鐘后，加入芐基溴244μl(1.5×1.37mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液倒入水中、用乙酸乙酯萃取，依次用2N HCl、5％NaHCO3和H2O洗提取液，硫酸鎂干燥、減壓濃縮后殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用正己烷/乙酸乙酯＝4∶1洗脫，收集餾份，經(jīng)正己烷重結(jié)晶，得到目的產(chǎn)物270mg(63.7％)熔點(diǎn)51-52℃元素分析C18H15NO4
計(jì)算值C69.89 H4.89 N4.53實(shí)測(cè)值C69.96 H4.82 N4.64IRνCHCl3max cm-1；1765，1722，1498NMRδCDCl3ppm；3.74(s，3H)，5.18(s，2H)，7.28～7.48(m，8H)，7.68～7.78(m，2H)實(shí)施例85化合物0080 收率75％熔點(diǎn)160～163℃元素分析；C30H23N1O4計(jì)算值C78.07 H5.02 N3.04實(shí)測(cè)值C78.31 H4.94 N3.05IR(CHCl3)νmax(cm-1)1770，1732，1600，1498NMRδCDCl3(ppm)3.21(s，3H)，7.20～7.63(m，2OH)
實(shí)施例86化合物0081 用1N-NaOH/MeOH，按常規(guī)方法水解實(shí)施例84制備的化合物0079，得到化合物0081。
收率82％熔點(diǎn)179～182℃元素分析C17H13NO4計(jì)算值C69.14 H4.44 N4.74實(shí)測(cè)值C68.89 H4.42 N4.71IR(Nujol)νmax(cm-1)2220～3290(br)，1729，1697，1617，1498NMR(d6-DMSO)δppm2.80～4.10(br，1H)，5.11(s，2H)，7.20～7.55(m，8H)，7.70～7.80(m，2H)
實(shí)施例87化合物0082 熔點(diǎn)208～210(分解)NMR(d6-DMSO)δ(ppm)3.38(br，1H)，7.40～7.52(m，12H)，7.84～7.95(m，8H)IR(Nujol)νmax(cm-1)2500～3350br，1745，1694，1640，1480，1375實(shí)施例88-89
權(quán)利要求
1.下式代表的化合物 其中a和b分別表示碳原子；a、b間的鍵 表示單鍵或雙鍵；X是氫、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳烷基；Y是氫、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、或羧基或與其有關(guān)的官能基；和Z是氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基鏈烯基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的雜芳基鏈烯基、任選取代的芳氧基烷基、任選取代的芳烷氧基烷基、任選取代的芳?；榛⑷芜x取代的芳磺?；榛⑷芜x取代的雜芳基磺?；榛?、任選取代的氨基烷基、任選取代的羧基烷基或與其有關(guān)的官能基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的芳烷氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的烷磺?；?、任選取代的芳基磺?；⒒蛉芜x取代的雜芳基磺?；?；條件是X、Y及Z不能同時(shí)為氫；或者當(dāng)X和Y都是苯基時(shí)，Z不是甲基、芐基、苯乙基或二苯甲氧羰基甲基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X及Y各自獨(dú)立地為任選取代的苯基或噻吩基；和Z是任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的芳氧烷基、任選取代的芳烷氧基烷基、任選取代的芳?；榛蛘呷芜x取代的芳基磺酰基；條件是Z不是芐基或苯乙基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y分別獨(dú)立地為任選取代的苯基；和Z是任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基；條件是Z不是甲基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中a和b間的鍵是雙鍵；X和Y獨(dú)立地為任選取代的苯基；Z是下式代表的基團(tuán)-(CH2)nNR1R2其中n是1、2或3，R1與R2可以相同或不同，且是C1-C4烷基或下式的基團(tuán) 或 式中R4是C1-C4烷基或任選取代的苯基；或者下式代表的基團(tuán)-(CH2)nN+R1R2R3X-其中n是1或2，R1和R2的定義同上，R3表示C1-C4烷基，和X表示鹵素。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中a和b間的鍵是雙鍵；X是用磺酰肼基、磺酰胺基、苯基或-SO3H任選取代的苯基；Y是苯基；和Z是氫原子；條件是X不是用-SO2NH2取代的苯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中a和b間的鍵是雙鍵；X和Y相同，且是用羧基或與其相關(guān)的官能基取代的苯基；和Z是氫原子；條件是X和Y不是用-COCl取代的苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中a和b間的鍵是雙鍵；X是苯基；Y是用苯基取代的苯基；和Z是氫原子。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中a和b間的鍵是雙鍵；X是任選取代的苯基或任選取代的芳烷基；Y是氫原子；Z是氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基；條件是當(dāng)X是苯基時(shí)Z不是氫原子。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中a和b間的鍵是雙鍵；X是任選取代的苯基或任選取代的芳烷基；Y是氫原子；Z是任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的芳氧基烷基或任選取代的芳烷氧羰基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中a和b間的鍵是雙鍵；X是苯基；Y是羧基或與其相關(guān)的官能基；Z是氫原子或任選取代的芳烷基；條件是當(dāng)Y是-COOCH3時(shí)Z不是氫原子。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中a和b間的鍵是單鍵，且X是氫原子。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中a和b間的鍵是單鍵；X是氫原子；Y是任選取代的芳烷基；Z是任選取代的鏈烯基。
13.含有下式代表的化合物和可藥用載體的細(xì)胞漿磷脂酶A2抑制劑 表示的化合物其中a和b分別表示碳原子；a、b間的鍵 表示單鍵或雙鍵；X是氫、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的芳烷基；Y是氫、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、或羧基或與其有關(guān)的官能基；和Z是氫、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基鏈烯基、任選取代的雜芳基烷基、任選取代的雜芳基鏈烯基、任選取代的芳氧基烷基、任選取代的芳烷氧基烷基、任選取代的芳?；榛?、任選取代的芳磺酰基烷基、任選取代的雜芳基磺?；榛?、任選取代的氨基烷基、任選取代的羧基烷基或與其有關(guān)的官能基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的芳烷氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的烷磺?；?、任選取代的芳基磺?；⒒蛉芜x取代的雜芳基磺?；?；條件是X、Y及Z不能同時(shí)為氫。
14.權(quán)利要求13的細(xì)胞漿磷脂酶A2抑制劑，它含有下述化合物和可藥用的載體，所述化合物是其中X及Y分別獨(dú)立地是任選取代的苯基或任選取代的噻吩基；Z是任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的芳氧基烷基、任選取代的芳烷氧烷基、任選取代的芳?；榛蛉芜x取代的芳基磺酰基。
15.權(quán)利要求13的細(xì)胞漿磷脂酶A2抑制劑，它含有下述化合物和可藥用的載體，所述化合物是其中X和Y分別獨(dú)立地為任選取代的苯基；Z是任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基。
16.權(quán)利要求13的細(xì)胞漿磷脂酶A2抑制劑，它含有權(quán)利要求4、7、9、11或12的化合物和可藥用的載體。
17.權(quán)利要求13的細(xì)胞漿磷脂酶A2抑制劑，它含有下述化合物和可藥用的載體，所述化合物是其中a和b間的鍵是雙鍵；X是用磺酰肼基、磺酰胺基、苯基或-SO3H任選取代的苯基；Y是苯基；和Z是氫原子。
18.權(quán)利要求13的細(xì)胞漿磷脂酶A2抑制劑，它含有下述化合物和可藥用的載體，所述化合物是其中a和b間的鍵是雙鍵X和Y相同，且是用羧基或與其相關(guān)的官能基取代的苯基；和Z是氫原子。
19.權(quán)利要求13的細(xì)胞漿磷脂酶A2抑制劑，它含有下述化合物和可藥用的載體，所述化合物是其中a和b間的鍵是雙鍵；X是任選取代的苯基或任選取代的芳烷基；Y是氫原子；和Z是氫原子、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基或任選取代的炔基。
20.權(quán)利要求13的細(xì)胞漿磷脂酶A2抑制劑，它含有下述的化合物和可藥用的載體，所述化合物是其中a和b間的鍵是雙鍵；X是苯基；Y是羧基或與其相關(guān)的官能基；Z是氫原子或任選取代的芳烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及含有該化合物的藥物組合物。本發(fā)明的化合物具有細(xì)胞漿磷脂酶A
文檔編號(hào)C07D413/06GK1115576SQ94190792
公開(kāi)日1996年1月24日 申請(qǐng)日期1994年10月13日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月15日
發(fā)明者大谷光昭, 加藤利幸 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社