專利名稱：喹啉基-二氫吡啶酯類化合物及其制備和作為藥物的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的4-喹啉基-二氫吡啶酯類化合物，它們的制備方法以及它們作為藥物的用途，特別是作為治療心血管疾病的藥物。
已經(jīng)知道，1，4-二氫吡啶類化合物具有血管舒張性質(zhì)并能用作冠狀治療劑和抗高血壓藥。并且已知1，4-二氫吡啶類化合物能抑制平滑肌和心肌的收縮并能用作治療心血管疾病。另外，根據(jù)US5100900，具有增加收縮力作用的4-喹啉基-二氫吡啶類化合物已經(jīng)是公知的。
根據(jù)現(xiàn)有技術的知識，未曾料到本發(fā)明的化合物會具有增加收縮力的作用，即對于心肌具有增加收縮力作用，而對血管一般無作用。
本發(fā)明涉及通式(1)的新的4-喹啉基-二氫吡啶酯類化合物及其鹽。

其中R1和R3相同或不同并且表示有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R2表示硝基或氰基，或R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R6表示氫、鹵素、或在每種情況下均有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，R3表示6至10個碳原子的芳基，它可任意地被下述相同或不同的取代基至多取代兩次，上述取代基包括鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，在每種情況下均有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基，或羧基;或表示均可任意地被鹵素取代的噻吩基或吡啶基，R4表示氰基、硝基或甲?；蛘逺4和R5一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) 或R4表示式-CO-A-R8或-CO-NR9R10基團，其中A表示一個直連鍵或氧原子，R8表示有3至8個碳原子的環(huán)烷基，它可任意被-NR11插入;
或者表示有最多至12個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，它們均可被氧、 或被有6至10個碳原子的亞芳基任意插入，其中的亞芳基可被鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基或被在每種情況下均有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基任意取代，或者所述的烴基可任意地被苯基取代或替代，所述苯基又可被氟、氯、甲基或甲氧基取代，或者上述烴基可被式-S(O)a或-NR11任意插入，a表示數(shù)字0，1或2，以及R11表示氫或者有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被鹵素、硝基、苯基或在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基任意取代，或者表示有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或有3至8個碳原子的環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基兩者均可任意被有6至10個碳原子的芳基取代，以及當A表示氧時，所述烴基總是被相同或不同的取代基(包括有3至8個碳原子的環(huán)烷基)或被-CONR12R13、-NR14-CO-R15、-NR16-SO2-R17、-SO2-NR18R19、O-NO2、-O-(CH2)b-R20、-S(O)c-(CH2)d-R21、-NR22R23或-NR24COOR25單取代或雙取代，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24和R25相同或不同并有上述R11的含意，并且和后者相同或不同，
b表示數(shù)字1、2、3、4或5，d表示數(shù)字0、1、2、3、4或5，c有上述a和含意，并和后者相同或不同，R20和R21相同或不同，并且表示有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的取代基(包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或被在每種情況下均有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基任意取代至多兩次，R22和R23相同或不同并且表示氫或者有最多至8個碳原子的直鏈、支鏈、飽和、不飽和或環(huán)狀的烴基，所述烴基可被相同或不同的取代基(包括羥基、鹵素或有3至6個碳原子的環(huán)烷基)或被均有6至10個碳原子的芳基或芳氧基任意取代至多兩次;而所述芳基和芳氧基又可被相同或不同的取代基(包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或被在每種情況下均有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基至多取代兩次?；蛘弑硎居?至10個碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的取代基(包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或被在每種情況下均有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基任意取代至多兩次，或者R22和R23和氮原子一起形成有最多至三個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任意被有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基取代(該烷基又可被苯基取代)，或可任意被苯基取代(該苯基又可被鹵素取代)，或者當A表示氧時，該烴基被3至7元飽和或不飽和的雜環(huán)或雜環(huán)氧基取代，所述取代基的雜環(huán)部分均可含有最多至3個選自S、N或O的雜原子或式CO或SO2基團。
其中的雜環(huán)部分又可被相同或不同的取代基(包括鹵素或羥基)或被均有6至10個碳原子的芳基或芳磺?；炼嗳〈鷥纱?，而所述芳基和芳磺?；挚杀幌嗤虿煌娜〈?包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或者被在每種情況下均有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基取代至多兩次，或者該雜環(huán)基可任意被包括在每種情況下均有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、鏈烯基在內(nèi)的相同或不同的取代基至多取代2次，而所述取代基本身又可被相同或不同的-NR26R27基團至多取代2次，其中，R26和R27有上述R22和R23的含意，并且和后者相同或不同，并且所有的烷基和鏈烯基又可任意被苯基或苯氧基取代，而所述苯基和苯氧基又可被相同或不同的取代基(包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或者被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基取代至多兩次，R9和R10相同或不同并且表示氫，有最多至8個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，該烴基可被鹵素、羥基或氰基或被在每種情況下均有6至10個碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基或被有最多至3個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)任意取代，所述取代基的環(huán)部分又可能被鹵素或氰基或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基取代;
或者表示有6至10個碳原子的芳基，或有最多至3個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)基，所述芳基和雜環(huán)基均可被相同或不同的取代基(包括鹵素或氰基)或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基任意取代至多兩次，或者R9和R10和氮原子一起形成3至8元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可被氧或被式S(O)e、-CO或-NR28任意插入，其中，e表示數(shù)字0、1或2，R28表示氫或有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的取代基(包括鹵素或氰基)或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或鹵代烷硫基任意取代至多兩次，或者表示有最多至8個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈的烴基，該烴基可被羥基或鹵素或被有6至10個碳原子的芳基或有3個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)基任意取代，而所述芳基和雜環(huán)基又可被相同或不同的取代基(包括鹵素或氰基)或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基取代至多兩次;并且所述烴基可被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷硫基、鹵素，有6至10個碳原子的芳基、有最多至3個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)基或被有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基任意取代，而該烷基又可被有6至10個碳原子的芳基任意取代。
可能的生理學上可接受的鹽是本發(fā)明化合物和無機酸或有機酸形成的鹽。優(yōu)選的鹽是和無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸形成的鹽，或者是和有機羧酸或有機磺酸例如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸及苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸形成的鹽。
本發(fā)明的化合物能以立體異構體的形式存在，即以彼此為鏡像的對映異構體或者以非鏡像的非對映異構體形式存在。本發(fā)明涉及光學異構體及外消旋形式，并涉及非對映體的混合物。外消旋體和非對映體兩者均可用公知的方法拆分為單一的立體異構體成份(參見E.L.Eliel“碳化合物的立體化學”，McGraw Hill，1962)。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是下述定義的通式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R1和R5相同或不同，并且表示有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R2表示硝基或氰基，或R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R6表示氫、氟或氯，R3表示苯基，它可被氟、氯、溴、硝基、氰基、羥基或三氟甲基或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基任意取代至多兩次;或者表示均可任意被氟、氯或溴取代的噻吩基或吡啶基，R4表示氰基、硝基或甲?；?，或者
R4和R5一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) 或R4表示式-CO-A-R8或-CO-NR9R10基團，其中A表示一個直連鍵或氧原子，R8表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，它們均可任意被基團-NR11插入;或者表示有最多至10個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，它們均可任意被苯基取代并且可被氧、亞苯基或被式 、-S(O)a或-NR11基團任意插入，其中a表示數(shù)字0、1或2，并且R11表示氫或苯基，該苯基可任意被鹵素、甲基、甲氧基或硝基取代;或者表示環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或有最多至5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，所述環(huán)烷基和烷基可任意被苯基取代，并且當A表示氧時，上述烴基總是被環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基或者被基團-CO-NR12R13、-NR14-CO-NR15、-NR16-SO2-R17、-SO2-NR18R19、O-NO2、-O(CH2)b-R20、-S(O)c-(CH2)d-R21、-NR22R23或-NR24-COOR25取代，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24和R25相同或不同，并且有上述R11的含意，并且和后者相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3或4，
d表示數(shù)字0、1、2、3或4，c有上述a的含意并且和后者相同或不同，R20和R21相同或不同，并且表示苯基，它可被相同或不同的取代基(包括氟、氯、溴、硝基、羥基或羧基)或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基任意取代最多至2次，R22和R23相同或不同，并且表示氫或有最多至6個碳原子的直鏈、支鏈、飽和、不飽和或環(huán)狀的烴基，所述烴基可被相同或不同的取代基(包括氟、氯、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或苯氧基)任意取代至多2次，所述苯基或苯氧基又可被氟、氯、溴、硝基、氨基、羥基或羧基)或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基取代;或表示苯基，它可被氟、氯、羥基或羧基或被在每種情況下均有最多至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基任意取代，或者R22和R23和氮原子一起形成嗎啉、哌啶或哌嗪環(huán)，它們均可任意被有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苯基或芐基取代，或者當A表示氧時，上述烴基可被吡啶基、四氫吡喃基、吡唑基、呋喃基、苯并二氫吡喃基、哌嗪基、哌啶基或四氫異喹啉基取代，或被下式基團取代，
而上述的雜環(huán)類又可被氟、氯或在每種情況下均有最多至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基或被苯基、芐基或苯磺?；〈?，而所述苯基、芐基和苯磺酰基本身又可被氟、氯、溴、硝基、氨基、羥基或羧基或被在每種情況下均有最多至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基取代，R9和R10相同或不同，并且表示氫或有最多至6個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，所述烴基可任意被氟、氯或苯基取代;或者表示可任意被氟、氯，在每種情況下均有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基，或R9和R10和氮原子一起形成5至6元飽和或不飽和的雜環(huán)，它們均可被氧原子或被式-NR28基團任意插入，其中R28表示氫或苯基或有最多至6個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈的烴基。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是下述定義的通式(Ⅰ)化合物及其鹽其中R1和R5相同或不同，并且表示甲基或乙基，R2表示硝基或氰基，或R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R6表示氫，R3表示可任意被氟、氯、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代的苯基，R4表示氰基、硝基或甲?；?，或R4和R5一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) 或R4表示式-CO-A-R8或-CO-NR9R10基團，其中A表示一個直連鍵或氧原子，R8表示均可任意被基團-NR11插入的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基;或者表示有最多至8個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的取代的烴基，所述烴基可被氧原子、亞苯基或被式-S(O)a或-NR11基團任意插入，并且可任意被苯基取代，其中a表示數(shù)字0或2，并且R11表示氫或可任意被氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基，或者表示環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，所述環(huán)烷基和烷基可任意被苯基取代，并且當A表示氧時，上述烴基總是被環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基或被基團-CO-NR12R13、-NR14-CO-R15、-NR16-SO2-R17、-SO2-NR18R19、O-NO2、-O-(CH2)bR20、-S(O)c-(CH2)d-R21、-NR22R23或-NR24-COOR25取代，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24和R25相同或不同，并且有上述R11的含意，并且與后者相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0、1、2、3或4，
c有上述a的含意，并且與后者相同或不同，R20和R21相同或不同并且表示可任意被氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基，R22和R23相同或不同，并且表示氫或有最多至4個碳原子的直鏈、支鏈、飽和、不飽和或環(huán)狀的烴基，所述烴基可任意被氟、氯、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或苯氧基取代，而所述苯基和苯氧基又可被氟、氯或羥基或被甲基或甲氧基取代;或者表示可任意被氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基，或R22和R23和氮原子一起形成均可任意被芐基取代的哌啶或哌嗪環(huán)，或者當A表示氧時，上述烴基可被吡啶基、四氫吡喃基、吡唑基、呋喃基、苯并二氫吡喃基、哌嗪基、哌啶基或異喹啉烷基取代，或被下式基團取代 R9和R10相同或不同，并且表示氫或有最多至6個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，所述烴基可任意被苯基取代;或者表示苯基或吡啶基。
更為特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是下述定義的通式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R1和R5表示甲基，
R2表示氰基或硝基，或R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R6表示氫，并且R3表示可任意被氟、氯、羥基、甲基或甲氧基取代的苯基，R4表示式-CO-A-R8或-CO-NR9R10基團，其中A表示一個直連鍵或氧原子，R8表示均可任意被基團-NR11插入的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者表示有最多至6個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，所述烴基可被氧原子或硫原子或基團-NR11任意插入，其中R11表示甲基、苯基或芐基，并且當A表示氧時，上述烴基總是被吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基取代，或被基團-NR14-CO-R15、-NR16-SO2-R17、-O-(CH2)b-R20、-NR22R23、-NR24-COOR25、 取代，其中R14、R15、R16、R17、R24和R25相同或不同，并且表示氫或可任意被氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基;或者表示有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，所述烷基可任意被苯基取代，b表示數(shù)字1或2，R20表示可任意被甲基或甲氧基取代的苯基，R22和R23相同或不同，并且表示氫、苯基或有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烴基，所述烴基可任意被環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或苯氧基取代，而所述苯基和苯氧基又可被羥基、甲基或甲氧基取代，或者R22和R23和氮原子一起形成可任意被芐基取代的哌啶環(huán)，R9和R10相同或不同，并且表示氫、環(huán)丙基或有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。
本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的制備方法是當R1和R2有上述含意但不是一起形成內(nèi)酯環(huán)時，[A]使通式(Ⅱ)化合物首先和通式(Ⅲ)的?；苌锓磻S之可任意分離相應的通式(Ⅳ)的葉立德(ylidene)化合物，然后將產(chǎn)物或者在氨或銨鹽存在下與式(Ⅴ)反應，或者和通式(Ⅵ)的氨基衍生物直接反應，所述反應可任意地在惰性有機溶劑中進行， 其中R3和R8有上述含意，
其中R4和R5有上述含意， 其中R3、R4、R5和R6有上述含意，
其中R1和R2有上述含意， 其中R1和R2有上述含意，或者[B]使通式(Ⅱ)的醛類化合物首先和通式(Ⅴ)化合物反應，隨之可任意分離通式(Ⅶ)的葉立德化合物，并且下一步中，將產(chǎn)物在惰性溶劑中在氨或銨鹽存在下和通式(Ⅲ)的上述化合物反應或者直接和通式(Ⅷ)的烯氨酸衍生物反應，
其中R1、R2、R3和R6有上述含意， 其中R4和R5有上述含意，或者當R1和R2一起形成內(nèi)酯環(huán)時，[C]按照[A]及[B]中的方法，首先制備通式(Ⅸ)化合物，然后按公知的方法進行酸或堿催化的環(huán)合反應， 其中R3、R4、R5和R6有上述含意，
D表示C1-6烷基，L表示離去基團例如氯或乙酰氧基，或者[D]當R4表示式-CO-A-R8(A＝氧)或-CO-NR9R10時，使式(Ⅹ)化合物，任意地經(jīng)過其活性酸衍生物，與通式(Ⅺ)的醇或通式(Ⅻ)的胺反應， 其中，R1、R2、R3、R5和R6有上述含意，此時若使用手性羧酸，則得到相應的手性酯或手性酰胺，HA-R8(Ⅺ)或HNR9R10(Ⅻ)其中R8、R9和R10有上述含意。
本發(fā)明的方法能用下列反應路線說明

方法[A]、[B]和[C]中使用的合適的溶劑是所有惰性有機溶劑，在這些溶劑中優(yōu)選醇類如甲醇、乙醇、正-或異-丙醇，醚類如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇單或雙甲基醚，冰醋酸，吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，乙腈或六甲基磷酰胺或甲苯。
用于方法[D]的合適的溶劑是除了醇類以外的上述列舉的所有溶劑。
方法[A]、[B]、[C]和[D]的反應溫度能在十分寬的范圍內(nèi)改變，但通常在10～200℃，優(yōu)選20～150℃的范圍內(nèi)進行。
上述方法可以在大氣壓下或在加壓或減壓下完成(例如0.5至5巴)，優(yōu)選在常壓下進行。
當實現(xiàn)本發(fā)明的方法時，參加反應的物質(zhì)的比例不是關鍵的，但一般而言采用等摩爾量的反應物。
使羧酸活化的試劑是常規(guī)試劑，例如是無機鹵化物如亞硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷或是羰基二咪唑，碳化二亞胺類化合物如環(huán)己基碳化二亞胺，或1-環(huán)己基-3-[2-(N-甲基嗎啉)乙基]碳化二亞胺對甲苯磺酸鹽，或N-羥基苯鄰二甲酰亞胺或N-羥基苯并三唑。
對映體純的化合物通過下述方法制得例如可以通過常規(guī)方法分離其中R4為旋光性酯基的通式(1)化合物的非對映體混合物，隨后制備對映體純的羧酸化合物并且然后例如用相應的醇類進行酯化反應，從而完成轉化成對映體純的二氫吡啶羧酸酯類。
合適的手性酯基是對映體純的醇類的所有的酯類，所述醇類例如是2-丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯類、扁桃酸、扁桃酸酯類、2-氨基醇類、糖衍生物及許多其它對映體純的醇類。
非對映體通常是用分級結晶法、柱色譜法或者Craig分配法分離，至于哪種方法是最佳方法必須視具體情況而決定，有時將所述各方法結合起來使用也是恰當?shù)?。特別合適的分離方法包括重結晶法或Craig分配法，或者該兩種方法結合使用。
對映體純的二氫吡啶類化合物的酯化反應優(yōu)選在醚類如乙醚或四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈或甲苯中進行。
通式(Ⅱ)的醛類化合物是公知的或者可用常規(guī)方法制備(US5100900)。
另外，通式(Ⅲ)的酰基衍生物，葉立德化合物(Ⅳ)和(Ⅶ)以及通式(Ⅵ)和(Ⅷ)的烯胺衍生物是公知的或能用常規(guī)方法制備。
上述制備方法僅是用于說明，通式(1)化合物的制備方法并不限于這些方法。而且，對于制備本發(fā)明化合物，可以以同樣的方式采用上述方法的任何改進方法。
本發(fā)明的化合物顯示出了未預見到的且有價值的藥理活性。它們影響心肌收縮力及平滑肌的緊張性。特別是它們具有增強收縮力的作用。
因此，它們在藥物上可對病理上改變的血壓產(chǎn)生影響，用于冠狀治療并且用于治療心機能不全。它們還可用于治療心律失常，降低血糖，粘膜消腫及影響鹽和液體的平衡。
使用離體被灌注的豚鼠心臟來測定本發(fā)明化合物對心臟和血管的作用。為此，使用體重為250至350g的豚鼠的心臟。敲擊動物頭部將其處死，打開胸腔，插入金屬導管并將其連接在分離出的主動脈中，從胸腔中分離出心臟和肺，并經(jīng)主動脈導管將其連接至灌注裝置，同時連續(xù)灌注。將肺從其根部分離。所使用的灌注介質(zhì)是Krebs-Henseleit溶液(118.5mmol/l的NaCl、4.75mmol/l的KCl、1.19mmol/l的KH2PO4、1.19mmol/l的MgSO4、25mmol/l的NaHCO3和0.013mmol/l的Naz EDTA)，其中含1.2mmol/l的CaCl2，加入10mmol/l的葡萄糖作為供能物質(zhì)。在灌注之前將溶液過濾除去任何顆粒，向溶液中充入碳合氣(95% O2、5% CO2)以便維持pH為7.4。用壓縮泵以恒定流速(10ml/分鐘)在32℃時灌注心臟。
為了測定心功能，將裝有液體并通過液體柱與壓力傳感器連接的乳膠球通過左心房插入到左心室中，并且將等體積收縮記錄在高速記錄儀上。通過連接在心臟上游灌注系統(tǒng)的壓力傳感器記錄灌注壓。
在這些條件下，灌注壓減小表明冠狀擴張，而左心室收縮幅度的增大或減小分別表明心肌收縮力的降低或升高。適當稀釋度的本發(fā)明化合物被灌注到位于離體心臟上游一小段距離處的灌注體系中。
按照公知方法，使用惰性無毒的藥學上適用的賦形劑或溶劑，可將本發(fā)明新的化合物轉化成常規(guī)制劑如包衣或未包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液劑及溶液劑。在本申請中，在每種制劑中有治療活性的化合物應當以濃度為混合物總重量的約0.5～90%存在。也就是說，其數(shù)量應足以達到所述的劑量范圍。
制劑的制備例如可通過使用溶劑和/或賦形劑使活性化合物分散，必要時也可使用乳化劑和/或分散劑;當用水作稀釋劑時，也可任選使用有機溶劑作助溶劑。
可按照常規(guī)方法給藥，優(yōu)選口服或腸胃外給藥。特別是經(jīng)舌給藥或靜脈內(nèi)給藥。
通常有利的給藥劑量是對于靜脈內(nèi)給藥，給藥量約為0.001～1mg/kg體重，優(yōu)選約為0.01～0.5mg/kg體重，以便達到有效的治療效果;對于口服給藥，劑量為0.01～20mg/kg體重，優(yōu)選0.1～10mg/kg體重。
盡管如此，有時也必須與上述劑量不一致，具體取決于體重、給藥途徑、個體對藥物的反應、所用制劑的性質(zhì)以及給藥時間或給藥的間隔時間。例如在某些情況下，使用低于上述的最低劑量已經(jīng)足夠，而在另一些情況下則需要超出上述上限。當給藥量相對較大時，最好將其分成可全天給藥的兩個或兩個以上的單個劑量。
實施例12-甲基-4-[3-(4-甲苯基)-5-喹啉基]-5-氧代-1，4，5，7-四氫呋喃并[3.4-b]吡啶-3-甲酸·2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙基酯 將1.24g(5mmol)3-氨基巴豆酸·2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙基酯加到于30ml異丙醇中的2.3g(5.5mmol)2-[3-(4-甲苯基)-5-喹啉亞基)]-4-乙酰氧基-3-氧代-丁酸乙基酯中，并將混合物加熱回流24小時，冷卻后濃縮，用閃式色譜法初步純化得2.3g初步提純的油狀物。將該油狀物于1g氫氧化鉀和40ml異丙醇的混合物中加熱回流30分鐘，冷卻、用1N鹽酸調(diào)至中性并濃縮，將殘留物溶在乙酸乙酯/水中，相分離后乙酸乙酯層用水洗，干燥并濃縮，所得粗產(chǎn)品在硅膠柱上提純，用甲苯/乙酸乙酯的混合物作洗脫劑。純的級份被收集，濃縮，再用甲醇結晶，得550mg無色晶體，熔點173-175℃。
實施例22，6-二甲基-3-硝基-4-(3-苯基-5-喹啉基)-1，4-二氫吡啶-5-(N-環(huán)丙基)-甲酰胺
將1.4g(10mmol)N-環(huán)丙基-3-氨基巴豆酰胺、1.8g(17.5mmol)硝基丙酮和0.6ml(10mmol)乙酸加到于40ml乙醇中的2.33g(10mmol)3-苯基-喹啉-5-甲醛中，將混合物加熱回流4小時，冷后濃縮，將殘留物溶在乙酸乙酯中，用水洗滌乙酸乙酯溶液，再用碳酸氫鈉溶液及水洗，干燥并濃縮。在硅膠柱上提純，用乙酸乙酯/甲苯混合物洗脫，合并純的級份并濃縮，殘留物從乙醇中結晶，得420mg黃色晶體，熔點179-182℃。
按照實施例1和2的類似方法制備列于表1及表2中的化合物。





權利要求
1.通式(Ⅰ)的4-喹啉基-二氫吡啶酯類化合物及其鹽， 其中R1和R5相同或不同并且表示有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R2表示硝基或氰基，或R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R6表示氫、鹵素、或在每種情況下均有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，R3表示6至10個碳原子的芳基，它可任意地被下述相同或不同的取代基至多取代兩次，上述取代基包括鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，在每種情況下均有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基，或羧基；或表示均可任意地被鹵素取代的噻吩基或吡啶基，R4表示氰基、硝基或甲酰基，或者R4和R5一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) 或R4表示式-CO-A-R8或-CO-NR9R10基團，其中A表示一個直連鍵或氧原子，R8表示有3至8個碳原子的環(huán)烷基，它可任意被-NR11插入；或者表示有最多至12個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，它們均可被氧、 或被有6至10個碳原子的亞芳基任意插入，其中的亞芳基可被鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基或被在每種情況下均有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基任意取代，或者所述的烴基可任意地被苯基取代或替代，所述苯基又可被氟、氯、甲基或甲氧基取代，或者上述烴基可被式-S(O)a或-NR11任意插入，a表示數(shù)字0，1或2，以及R11表示氫或者有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被鹵素、硝基、苯基或在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基任意取代，或者表示有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或有3至8個碳原子的環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基兩者均可任意被有6至10個碳原子的芳基取代，以及當A表示氧時，所述烴基總是被相同或不同的取代基(包括有3至8個碳原子的環(huán)烷基)或被-CONR12R13、-NR14-CO-R15、-NR18-SO2-R17、-SO2-NR18R19、O-NO2、-O-(CH2)b-R20、-S(O)c-(CH2)d-R21、-NR22R23或-NR24COOR25單取代或雙取代，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24和R25相同或不同并有上述R11的含意，并且和后者相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3、4或5，d表示數(shù)字0、1、2、3、4或5，c有上述a的含意，并和后者相同或不同，R20和R21相同或不同，并且表示有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的取代基(包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或被在每種情況下均有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基和烷氧羰基任意取代至多兩次，R22和R23相同或不同并且表示氫或者有最多至8個碳原子的直鏈、支鏈、飽和、不飽和或環(huán)狀的烴基，所述烴基可被相同或不同的取代基(包括羥基、鹵素或有3至6個碳原子的環(huán)烷基)或被均有6至10個碳原子的芳基或芳氧基任意取代至多兩次；而所述芳基和芳氧基又可被相同或不同的取代基(包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或被在每種情況下均有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基烷氧基或烷氧羰基至多取代兩次。或者表示有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的取代基(包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或被在每種情況下均有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基任意取代至多兩次，或者R22和R23和氮原子一起形成有最多至三個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任意被有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基取代(該烷基又可被苯基取代)，或可任意被苯基取代(該苯基又可被鹵素取代)，或者當A表示氧時，該烴基被3至7元飽和或不飽和的雜環(huán)或雜環(huán)氧基取代，所述取代基的雜環(huán)部分均可含有最多至3個選自S、N或O的雜原子或式CO或SO2基團。其中的雜環(huán)部分又可被相同或不同的取代基(包括鹵素或羥基)或被均有6至10個碳原子的芳基或芳磺酰基至多取代兩次，而所述芳基和芳磺酰基又可被相同或不同的取代基(包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或者被在每種情況下均有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基取代至多兩次，或者該雜環(huán)基可任意被包括在每種情況下均有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、鏈烯基在內(nèi)的相同或不同的取代基至多取代2次，而所述取代基本身又可被相同或不同的-NR28R27基團至多取代2次，其中，R26和R27有上述R22和R23的含意，并且和后者相同或不同，并且所有的烷基和鏈烯基又可任意被苯基或苯氧基取代，而所述苯基和苯氧基又可被相同或不同的取代基(包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或者被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基取代至多兩次，R9和R10相同或不同并且表示氫，有最多至8個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，該烴基可被鹵素、羥基或氰基或被在每種情況下均有6至10個碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基或被有最多至3個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)任意取代，所述取代基的環(huán)部分又可能被鹵素或氰基或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基取代；或者表示有6至10個碳原子的芳基，或有最多至3個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)基，所述芳基和雜環(huán)基均可被相同或不同的取代基(包括鹵素或氰基)或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基任意取代至多兩次，或者R9和R10和氮原子一起形成3至8元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可被氧或被式S(O)e、-CO或-NR28任意插入，其中，e表示數(shù)字0、1或2，R28表示氫或有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的取代基(包括鹵素或氰基)或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或鹵代烷硫基任意取代至多兩次，或者表示有最多至8個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈的烴基，該烴基可被羥基或鹵素或被有6至10個碳原子的芳基或有3個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)基任意取代，而所述芳基和雜環(huán)基又可被相同或不同的取代基(包括鹵素或氰基)或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基取代至多兩次；并且所述烴基可被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷硫基、鹵素，有6至10個碳原子的芳基、有最多至3個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)基或被有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基任意取代，而該烷基又可被有6至10個碳原子的芳基任意取代。
2.按照權利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R1和R5相同或不同，并且表示有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R2表示硝基或氰基，或R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R6表示氫、氟或氯，R3表示苯基，它可被氟、氯、溴、硝基、氰基、羥基或三氟甲基或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基任意取代至多兩次;或者表示均可任意被氟、氯或溴取代的噻吩基或吡啶基，R4表示氰基、硝基或甲?；?，或者R4和R5一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) 或R4表示式-CO-A-R8或-CO-NR9R10基團，其中A表示一個直連鍵或氧原子，R8表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，它們均可任意被基團-NR11插入;或者表示有最多至10個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，它們均可任意被苯基取代并且可被氧、亞苯基或被式 、-S(O)a或-NR11基團任意插入，其中a表示數(shù)字0、1或2，并且R11表示氫或苯基，該苯基可任意被鹵素、甲基、甲氧基或硝基取代;或者表示環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或有最多至5個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，所述環(huán)烷基和烷基可任意被苯基取代，并且當A表示氧時，上述烴基總是被環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基或者被基團-CO-NR12R13、-NR14-CO-NR15、-NR16-SO2-R17、-SO2-NR18R19、O-NO2、-O(CH2)b-R20、-S(O)c-(CH2)d-R21、-NR22R23或-NR24-COOR25取代，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24和R25相同或不同，并且有上述R11的含意，并且和后者相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0、1、2、3或4，c有上述a的含意并且和后者相同或不同，R20和R21相同或不同，并且表示苯基，它可被相同或不同的取代基(包括氟、氯、溴、硝基、羥基或羧基)或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基任意取代最多至2次，R22和R23相同或不同，并且表示氫或有最多至6個碳原子的直鏈、支鏈、飽和、不飽和或環(huán)狀的烴基，所述烴基可被相同或不同的取代基(包括氟、氯、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或苯氧基)任意取代至多2次，所述苯基或苯氧基又可被氟、氯、溴、硝基、氨基、羥基或羧基或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基取代;或表示苯基，它可被氟、氯、羥基或羧基或被在每種情況下均有最多至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基任意取代，或者R22和R23和氮原子一起形成嗎啉、哌啶或哌嗪環(huán)，它們均可任意被有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苯基或芐基取代，或者當A表示氧時，上述烴基可被吡啶基、四氫吡喃基、吡唑基、呋喃基、苯并二氫吡喃基、哌嗪基、哌啶基或四氫異喹啉基取代，或被下式基團取代 而上述的雜環(huán)類又可被氟、氯或在每種情況下均有最多至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基或被苯基、芐基或苯磺?；〈霰交?、芐基和苯磺?；旧碛挚杀环⒙?、溴、硝基、氨基、羥基或羧基或被在每種情況下均有最多至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基取代，R9和R10相同或不同，并且表示氫或有最多至6個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，所述烴基可任意被氟、氯或苯基取代;或者表示可任意被氟、氯，在每種情況下均有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基，或R9和R10和氮原子一起形成5至6元飽和或不飽和的雜環(huán)，它們均可被氧原子或被式-NR28基團任意插入，其中R28表示氫或苯基或有最多至6個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈的烴基。
3.按照權利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R1和R5相同或不同，并且表示甲基或乙基，R2表示硝基或氰基，或R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R6表示氫，R3表示可任意被氟、氯、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代的苯基，R4表示氰基，硝基或甲?；?，或R4和R5一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) 或R4表示式-CO-A-R8或-CO-NR9R10基團，其中A表示一個直連鍵或氧原子，R8表示均可任意被基團-NR11插入的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基;或者表示有最多至8個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的取代的烴基，所述烴基可被氧原子、亞苯基或被式-S(O)a或-NR11基團任意插入，并且可任意被苯基取代，其中a表示數(shù)字0或2，并且R11表示氫或可任意被氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基，或者表示環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，所述環(huán)烷基和烷基可任意被苯基取代，并且當A表示氧時，上述烴基總是被環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基或被基團-CO-NR12R13、-NR14-CO-R15、-NR16-SO2-R17、-SO2-NR18R19、O-NO2、-O-(CH2)bR20、-S(O)c-(CH2)d-R21、-NR22R23或-NR24-COOR25取代，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24和R25相同或不同，并且有上述R11的含意，并且與后者相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0、1、2、3或4，c有上述a的含意，并且與后者相同或不同，R20和R21相同或不同并且表示可任意被氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基，R22和R23相同或不同，并且表示氫或有最多至4個碳原子的直鏈、支鏈、飽和、不飽和或環(huán)狀的烴基，所述烴基可任意被氟、氯、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或苯氧基取代，而所述苯基和苯氧基又可被氟、氯或羥基或被甲基或甲氧基取代;或者表示可任意被氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基，或R22和R23和氮原子一起形成均可任意被芐基取代的哌啶或哌嗪環(huán)，或者當A表示氧時，上述烴基可被吡啶基、四氫吡喃基、吡唑基、呋喃基、苯并二氫吡喃基、哌嗪基、哌啶基或異喹啉烷基取代，或被下式基團取代 R9和R10相同或不同，并且表示氫或有最多至6個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，所述烴基可任意被苯基取代;或者表示苯基或吡啶基。
4.按照權利要求1的通式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中R1和R5表示甲基，R2表示氰基或硝基，或R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R6表示氫，并且R3表示可任意被氟、氯、羥基、甲基或甲氧基取代的苯基，R4表示式-CO-A-R8或-CO-NR9R10基團，其中A表示一個直連鍵或氧原子，R8表示均可任意被基團-NR11插入的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者表示有最多至6個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，所述烴基可被氧原子或硫原子或基團-NR11任意插入，其中R11表示甲基、苯基或芐基，并且當A表示氧時，上述烴基總是吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基取代，或被基團-NR14-CO-R15、-NR16-SO2-R17、-O-(CH2)b-R20、-NR22R23、-NR24-COOR25、 取代，其中R14、R15、R16、R17、R24和R25相同或不同，并且表示氫或可任意被氟、氯、甲基或甲氧基取代的苯基;或者表示有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，所述烷基可任意被苯基取代，b表示數(shù)字1或2，R20表示可任意被甲基或甲氧基取代的苯基，R22和R23相同或不同，并且表示氫、苯基或有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烴基，所述烴基可任意被環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基或苯氧基取代，而所述苯基和苯氧基又可被羥基、甲基或甲氧基取代，或者R22和R23和氮原子一起形成可任意被芐基取代的哌啶環(huán)，R9和R10相同或不同，并且表示氫、環(huán)丙基或有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。
5.制備通式(Ⅰ)化合物及其鹽的方法， 其中R1和R5相同或不同并且表示有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，R2表示硝基或氰基，或R1和R2一起形成下式的內(nèi)酯環(huán) R6表示氫、鹵素、或在每種情況下均有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，R3表示6至10個碳原子的芳基，它可任意地被下述相同或不同的取代基至多取代兩次，上述取代基包括鹵素，硝基，氰基，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，在每種情況下均有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基，或羧基;或表示均可任意地被鹵素取代的噻吩基或吡啶基，R4表示氰基、硝基或甲酰基，或者R4和R5一起形成如下式的內(nèi)酯環(huán) 或R4表示式-CO-A-R8或-CO-NR9R10基團，其中A表示一個直連鍵或氧原子，R8表示有3至8個碳原子的環(huán)烷基，它可任意被-NR11插入;或者表示有最多至12個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，它們均可被氧、 或被有6至10個碳原子的亞芳基任意插入，其中的亞芳基可被鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基或被在每種情況下均有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基任意取代，或者所述的烴基可任意地被苯基取代或替代，所述苯基又可被氟、氯、甲基或甲氧基取代，或者上述烴基可被式-S(O)a或-NR11任意插入，a表示數(shù)字0，1或2，以及R11表示氫或者有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被鹵素、硝基、苯基或在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基任意取代，或者表示有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或有3至8個碳原子的環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基兩者均可任意被有6至10個碳原子的芳基取代，以及當A表示氧時，所述烴基總是被相同或不同的取代基(包括有3至8個碳原子的環(huán)烷基)或被-CONR12R13、-NR14-CO-R15、-NR16-SO2-R17、-SO2-NR18R19、O-NO2、-O-(CH2)b-R20、-S(O)c-(CH2)d-R21、-NR22R23或-NR24COOR25單取代或雙取代，其中R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R24和R25相同或不同并且有上述R11的含意，并且和后者相同或不同，b表示數(shù)字1、2、3、4或5，d表示數(shù)字0、1、2、3、4或5，c有上述a的含意，并和后者相同或不同，R20和R21相同或不同，并且表示有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的取代基(包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或被在每種情況下均有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基任意取代至多兩次，R22和R23相同或不同并且表示氫或者有最多至8個碳原子的直鏈、支鏈、飽和、不飽和或環(huán)狀的烴基，所述烴基可被相同或不同的取代基(包括羥基、鹵素或有3至6個碳原子的環(huán)烷基)或被均有6至10個碳原子的芳基或芳氧基任意取代至多兩次;而所述芳基和芳氧基又可被相同或不同的取代基(包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或被在每種情況下均有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基至多取代兩次。或者表示有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的取代基(包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或被在每種情況下均有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基任意取代至多兩次，或者R22和R23和氮原子一起形成有最多至三個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可任意被有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基取代(該烷基又可被苯基取代)，或可任意被苯基取代(該苯基又可被鹵素取代)，或者當A表示氧時，該烴基被3至7元飽和或不飽和的雜環(huán)或雜環(huán)氧基取代，所述取代基的雜環(huán)部分均可含有最多至3個選自S、N或O的雜原子或式CO或SO2基團。其中的雜環(huán)部分又可被相同或不同的取代基(包括鹵素或羥基)或被均有6至10個碳原子的芳基或芳磺酰基至多取代兩次，而所述芳基和芳磺?；挚杀幌嗤虿煌娜〈?包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或者被在每種情況下均有最多至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基取代至多兩次，或者該雜環(huán)基可任意被包括在每種情況下均有最多至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、鏈烯基在內(nèi)的相同或不同的取代基至多取代2次，而所述取代基本身又可被相同或不同的-NR26R27基團至多取代2次，其中，R26和R27有上述R22和R23的含意，并且和后者相同或不同，并且所有的烷基和鏈烯基又可任意被苯基或苯氧基取代，而所述苯基和苯氧基又可被相同或不同的取代基(包括鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基)或者被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基或烷氧羰基取代至多兩次，R9和R10相同或不同并且表示氫，有最多至8個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基，該烴基可被鹵素、羥基或氰基或被在每種情況下均有6至10個碳原子的芳基、芳氧基或芳硫基或被有最多至3個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)任意取代，所述取代基的環(huán)部分又可能被鹵素或氰基或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基取代;或者表示有6至10個碳原子的芳基，或有最多至3個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)基，所述芳基和雜環(huán)基均可被相同或不同的取代基(包括鹵素或氰基)或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基任意取代至多兩次，或者R9和R10和氮原子一起形成3至8元飽和或不飽和的雜環(huán)，該雜環(huán)可被氧或被式S(O)e、-CO或-NR28任意插入，其中，e表示數(shù)字0、1或2，R28表示氫或有6至10個碳原子的芳基，該芳基可被相同或不同的取代基(包括鹵素或氰基)或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或鹵代烷硫基任意取代至多兩次，或者表示有最多至8個碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈的烴基，該烴基可被羥基或鹵素或被有6至10個碳原子的芳基或有3個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)基任意取代，而所述芳基和雜環(huán)基又可被相同或不同的取代基(包括鹵素或氰基)或被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或鹵代烷硫基取代至多兩次;并且所述烴基可被在每種情況下均有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷硫基、鹵素、有6至10個碳原子的芳基、有最多至3個選自S、N或O的雜原子的5至7元飽和或不飽和的雜環(huán)基或被有最多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基任意取代，而該烷基又可被有6至10個碳原子的芳基任意取代。該方法的特征在于，當R1和R2不形成內(nèi)酯環(huán)時，[A]使通式(Ⅱ)化合物首先和通式(Ⅲ)的?；苌锓磻?，隨之可任意分離相應的通式(Ⅳ)的葉立德(ylidene)化合物，然后將產(chǎn)物或者在氨基或銨鹽存在下與式(Ⅴ)反應，或者和通式(Ⅵ)的氨基衍生物直接反應，所述反應可任意地在惰性有機溶劑中進行， 其中R3和R6有上述含意，其中R4和R5有上述含意， 其中R3、R4、R5和R6有上述含意，其中R1和R2有上述含意， 其中R1和R2有上述含意，或者[B]使通式(Ⅱ)的醛類化合物首先和通式(Ⅴ)化合物反應，隨之可任意分離通式(Ⅶ)的葉立德化合物，并且下一步中，將產(chǎn)物在惰性溶劑中在氨或銨鹽存在下和通式(Ⅲ)的上述化合物反應或者直接和通式(Ⅷ)的烯氨酸衍生物反應， 其中R1、R2、R3和R6有上述含意， 其中R4和R5有上述含意，或者當R1和R2一起形成內(nèi)酯環(huán)時，[C]按照[A]及[B]中的方法，首先制備通式(Ⅸ)化合物，然后按公知的方法進行酸或堿催化的環(huán)合反應， 其中R3、R4、R5和R6有上述含意，D表示C1-5烷基，L表示離去基團例如氯或乙酰氧基，或者[D]當R4表示式-CO-A-R8(A＝氧)或-CO-NR9R10時，使式(Ⅹ)化合物，任意地經(jīng)過其活性酸衍生物，與通式(Ⅺ)的醇或通式(Ⅻ)的胺反應， 其中，R1、R2、R3、R5和R6有上述含意，此時若使用手性羧酸，則得到相應的手性酯或手性酰胺，HA-R8(Ⅺ)或HNR9R10(Ⅻ)其中R8、R9和R10有上述含意。
6.用于治療心血管疾病的權利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物。
7.含有至少一種權利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物的藥劑。
8.藥劑的制備方法，其特征在于將至少一種權利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物任選地和常規(guī)的輔劑及賦形劑一起轉化成合適的給藥形式。
9.權利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物在增強收縮力作用的藥劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的新的4-喹啉基-二氫吡啶酯類化合物，它們的制備方法以及它們作為藥物的用途，特別是作為治療心血管疾病的藥物。其中R
文檔編號C07D409/14GK1100099SQ9410495
公開日1995年3月15日 申請日期1994年4月27日 優(yōu)先權日1993年4月27日
發(fā)明者J·施托爾特富斯, S·戈德曼, A·施特勞布, M·比切姆, R·格羅斯, S·赫比什, J·胡特, H·-P·朗丁 申請人:拜爾公司