專利名稱：新的取代的苯基咪唑烷類、其制備方法、作為藥物的用途及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯基咪唑烷類、其制備方法、其作為藥物的用途及含有它們的藥物組合物。
在日本專利申請(qǐng)J48087030是記述了3-苯基-2-硫代乙內(nèi)酰脲類，它們表現(xiàn)出可抑制某些植物的生長。
在法國專利2，329，276中記述了咪唑烷類，它們具有抗雄激素活性。然而此專利的產(chǎn)物不同于本專利申請(qǐng)的產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明的對(duì)象是通式(Ⅰ)的產(chǎn)物
其中R1代表氰基或硝基或鹵原子，R2代表三氟甲基或鹵原子，-A-B基選自下式基團(tuán)
其中X代表氧或硫原子，R3選自下列基團(tuán)氫原子，具有至多12個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或芳基烷基，這些基團(tuán)被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代羥基、鹵素、巰基、氰基、具有至多7個(gè)碳原子的?；蝓Ｑ趸⒎蓟?、O-芳基、O-芳烷基、S-芳基，其中含有至多12個(gè)碳原子的芳基是任意取代的，硫原子被任意氧化為亞砜或砜的形式、游離的、酯化、酰胺化或成鹽羧基，氨基、單或二烷基氨基，或含有3至6個(gè)環(huán)節(jié)并含有一個(gè)或多個(gè)選自硫、氧或氮原子的雜原子的雜環(huán)基，烷基、鏈烯基或炔基還可被一個(gè)或多個(gè)氧、氮或硫原子任意隔開，其中硫原子可被任意氧化為亞砜或砜的形式，芳基和芳烷基可進(jìn)一步被鹵原子、烷基、鏈烯基或炔基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基或三氟甲基任意取代，三烷基甲硅烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多6個(gè)碳原子，含有至多7個(gè)碳原子的?；蝓Ｑ趸?，Y代表氧或硫原子或＝NH基，下述式(Ⅰ)產(chǎn)物除外，其中A-B基代表基團(tuán)
(其中X代表氧原子，R3代表氫原子)，Y代表氧原子或NH基，R2代表鹵原子或三氟甲基，R1代表硝基或鹵原子。
對(duì)于R3的定義及隨其后的定義中，所用定義具有下列意義具有至多12個(gè)碳原子的烷基是指下列定義，例如直鏈或支鏈甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基。
優(yōu)選具有至多6個(gè)碳原子的烷基，特別優(yōu)選下列基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、直鏈或支鏈戊基、直鏈或支鏈己基。
具有至多12個(gè)并且優(yōu)選4個(gè)碳原子的鏈烯基是指下列定義，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。
在鏈烯基定義中，優(yōu)選烯丙基或丁烯基定義。
具有至多12個(gè)并且優(yōu)選4個(gè)碳原子的炔基是指下列定義，例如乙烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
在炔基定義中，優(yōu)選丙炔基定義。
芳基是指碳環(huán)芳基，如苯基或萘基，或具有5或6個(gè)環(huán)節(jié)含有一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選自氧、硫和氮的雜原子的雜環(huán)芳基。在具有5個(gè)環(huán)節(jié)的雜環(huán)芳基中可以提及下列基團(tuán)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、異噁唑基。
在具有6個(gè)環(huán)節(jié)的雜環(huán)芳基中可以提及下列基團(tuán)吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡喃基。
在稠合芳基中可以提及下列基團(tuán)吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基及喹啉基。
優(yōu)選苯基。
芳烷基是指由上述任意取代的烷基與上述任意取代的芳基結(jié)合形成的基團(tuán)。
優(yōu)選芐基、苯乙基或三苯甲基。
鹵素當(dāng)然是指氟、氯、溴或碘原子。
優(yōu)選氟、氯或溴原子。
作為被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基之具體實(shí)例可以提及下列基團(tuán)一氟、氯、溴或碘甲基、二氟、二氯或二溴甲基，三氟甲基。
作為取代芳基或芳烷基的具體實(shí)例，可以提到其中的苯基被氟原子、甲氧基或三氟甲基取代的那些基團(tuán)。
酰基優(yōu)選指具有至多7個(gè)碳原子的基團(tuán)，如乙?；?、丙?；?、丁酰基或苯甲?；?，但也可代表戊?；?、己?；?、丙烯酰基、巴豆?；虬被柞；部梢允羌柞；?br> 酰氧基是指其中?；哂猩鲜龆x的基團(tuán)，例如，乙酰氧基或丙酰氧基。
酯化羧基是指諸如烷氧羰基之類的基團(tuán)，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧或叔丁氧羰基、環(huán)丁氧羰基、環(huán)戊氧羰基或環(huán)己氧羰基。
還可以提及由易斷裂酯的殘基形成的基團(tuán)，例如甲氧甲基、乙氧甲基，酰氧烷基，如新戊酰氧甲基、新戊酰氧乙基、乙酰氧甲基或乙酰氧乙基;烷氧羰基氧烷基，如甲氧羰基氧甲基或乙基、異丙氧羰基氧甲基或乙基。
一系列這種酯基可見于例如歐洲專利EP0034536。
酰胺化羧基是指基團(tuán)
，其中R6和R7相同或不同，代表氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
在
基團(tuán)中，優(yōu)選氨基、單或二甲氨基。
該
基團(tuán)還可代表含或不含其他雜原子的雜環(huán)基。
可提及下列基團(tuán)吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基。優(yōu)選哌啶子基或嗎啉代。
成鹽羧基是指與一當(dāng)量如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨形成的鹽。也可以是與有機(jī)堿如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺形成的鹽。
優(yōu)選鈉鹽。
烷基氨基是指甲氨基、乙氨基、丙氨基或直鏈或支鏈丁氨基。優(yōu)選具有至多4個(gè)碳原子的烷基，烷基可選自上述烷基。
二烷基氨基是指例如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基。如前所述，選自上述具有至多4個(gè)碳原子的烷基是優(yōu)選的。
含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)基是指，例如，飽和單環(huán)雜環(huán)基，如氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)戊烷基、二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
被選自硫、氧或氮原子的雜原子任意隔開的烷基、鏈烯基或炔基是指含有一個(gè)或多個(gè)這些原子的基團(tuán)，其結(jié)構(gòu)相同或不同，顯然這些雜原子不能位于基團(tuán)末端?？梢允抢?，烷氧烷基如甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基及甲氧丁基，或者也可以是烷氧基烷氧烷基如甲氧基乙氧甲基。
其中烷基含有至多6個(gè)碳原子的三烷基甲硅烷基是指例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基。
當(dāng)式(Ⅰ)的產(chǎn)物含有可通過酸成鹽的氨基時(shí)，這些酸式鹽當(dāng)然也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。例如，可以是與鹽酸或甲磺酸生成的鹽。
本發(fā)明的具體對(duì)象是如上所定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中Y代表氧原子，下列產(chǎn)物除外，其中-A-B基團(tuán)代表基團(tuán)
(其中X代表氧原子且R3代表氫原子)，R2代表鹵原子或三氟甲基，R1代表硝基或鹵原子。
在這些產(chǎn)物中，本發(fā)明的具體對(duì)象是其中-A-B基團(tuán)代表下式基團(tuán)的式(Ⅰ)產(chǎn)物
其中X代表硫原子，R3具有前述定義。
在這些產(chǎn)物中，本發(fā)明的具體對(duì)象是其中R3代表氫原子或烷基的式(Ⅰ)產(chǎn)物，該烷基有至多4個(gè)碳原子，可被羥基或甲氧基任意取代。
在這些產(chǎn)物中，本發(fā)明的更為具體的對(duì)象是其中R1代表氰基或鹵原子特別是氯原子的式(Ⅰ)產(chǎn)物。
本發(fā)明的另一具體對(duì)象是上面定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中-A-B基代表基團(tuán)
或基團(tuán)
其中R3代表具有至多6個(gè)碳原子的可任意取代的烷基或鏈烯基，它們可被1個(gè)或多個(gè)任意氧化的氧或硫原子任意隔開，或R3代表任意取代的芳烷基，或?；蛉榛坠柰榛?br> 在這些產(chǎn)物中，本發(fā)明更具體的對(duì)象是式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中R3代表含有至多6個(gè)碳原子的被鹵原子任意取代的烷基，游離或酯化的羥基或羧基，雜環(huán)基，O-芳烷基或-S-芳基，其中芳基被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或烷氧基任意取代，硫原子被任意氧化成亞砜或砜的形式，特別是這樣的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中R3代表含有2至4個(gè)碳原子并被氯原子或下面的一個(gè)基團(tuán)取代的烷基，所述基團(tuán)有乙氧羰基、叔丁氧羰基或環(huán)戊氧羰基、被任意氧化為亞砜或砜形式的4-氟苯硫基、嗎啉代、苯甲氧基、三苯甲氧基或甲磺酰氧基。
在這些產(chǎn)物中，本發(fā)明更具體的對(duì)象還有其中R3代表乙?；?、苯甲?；?1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基的式(Ⅰ)產(chǎn)物。
本發(fā)明另一對(duì)象是如上所定義的并對(duì)應(yīng)于式(Ⅰ′)的式(Ⅰ)產(chǎn)物
其中R1、R2和R3具有上述定義，但是R1代表硝基、R2代表三氟甲基、R3代表氫原子的式(Ⅰ)產(chǎn)物除外。
在這些產(chǎn)物中，本發(fā)明的另一對(duì)象是如上定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中R1代表硝基，R3代表具有至多4個(gè)碳原子并被酯化或成鹽的游離羧基任意取代的烷基或鏈烯基。
在本發(fā)明的優(yōu)選產(chǎn)物中，可特別提及如上所定義的其名稱如下的式(Ⅰ)化合物4-[4，4-二甲基-3-(2-羥乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)芐腈，4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羥丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(4，4-二甲基-3-(4-羥丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基丁酸。
本發(fā)明的另一對(duì)象是如上所定義的通式(Ⅰ)產(chǎn)物的制備方法，其特征在于在叔堿存在下使式(Ⅱ)產(chǎn)物與式(Ⅲ)產(chǎn)物反應(yīng)，以便得到式(Ⅳ)產(chǎn)物
其中R1、R2和X具有上述定義，
其中R′3具有上述對(duì)R3的定義，其中任選的反應(yīng)性官能基被任意保護(hù)起來，當(dāng)然如果R1代表硝基或鹵原子，R2代表鹵原子或CF3基，X代表氧原子，則R′3不能代表氫原子，
其中R1、R2、X和R′3具有上述定義，如果必須或需要，使式(Ⅳ)產(chǎn)物以任意順序經(jīng)過任意一個(gè)或多個(gè)下列反應(yīng)a)R3帶有任意保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng);
b)
C＝NH基的水解反應(yīng)生成酮基，如果合適，
C＝S基轉(zhuǎn)化為
C＝O基;
c)
C＝O基或基類的轉(zhuǎn)化反應(yīng)生成
C＝S基;
d)用式Hal-R″3試劑(其中R″3具有R′3的意義，但氫除外，Hal代表鹵原子)作用于其中的R′3為氫原子、
C＝NH基水解為酮基后的式(Ⅳ)產(chǎn)物，得到式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中-A-B-基代表基團(tuán)
其中R″3具有上述定義，然后若需要，用R″3可能帶有的任意保護(hù)基團(tuán)的消去劑作用于這些產(chǎn)物，或者若適宜，使酯化、酰胺化或與成鹽試劑發(fā)生作用，或者在叔堿的存在下使式(Ⅱ)產(chǎn)物與式(Ⅲ′)產(chǎn)物反應(yīng)，以便得到式(Ⅳa)產(chǎn)物
其中R1、R2和X具有上述定義，
其中R′3具有上述定義，Q或者代表堿金屬原子例如鈉，或者代表含有1至6個(gè)碳原子的烷基，
其中X、R1、R2和R′3具有上述定義，如果需要，使式(Ⅳa)產(chǎn)物以任意順序經(jīng)過任意一個(gè)或多個(gè)下列反應(yīng)a)R′3帶有任意保護(hù)基團(tuán)的消去反應(yīng);
b)
C＝O基或基類的轉(zhuǎn)化反應(yīng)生成
C＝S基;或若適宜，
C＝S基的轉(zhuǎn)化反應(yīng)生成
C＝O基;
c)式Hal-R″3試劑(其中R″3具有R′3的意義，但氫除外，Hal代表鹵原子)作用于其中的R′3為氫原子的式(Ⅳa)產(chǎn)物，以便得到式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中-A-B-基代表基團(tuán)
其中R″3具有上述定義，然后若需要，使R″3帶有的任意保護(hù)基團(tuán)的消去劑作用于這些產(chǎn)物，或者若適宜，使其酯化、酰胺化或與成鹽試劑作用，或者使式Hal-R″3試劑(其中Hal和R″3具有前述定義)與式(Ⅳ′)產(chǎn)物反應(yīng)，以便得到式(Ⅳ′)產(chǎn)物
如果必需或需要，使式(Ⅳ″)產(chǎn)物以任意順序經(jīng)過任意一個(gè)或多個(gè)下列反應(yīng)a)R″3帶有的任意保護(hù)基的消去反應(yīng)，然后若適宜，酯化、酰胺化或與成鹽試劑作用;
b)
C＝O基或基類的轉(zhuǎn)化反應(yīng)生成
C＝S基類。
式(Ⅱ)產(chǎn)物與式(Ⅲ)產(chǎn)物的作用優(yōu)選在有機(jī)溶劑如四氫呋喃或二氯乙烷中進(jìn)行，但也可使用乙醚或異丙醚。
該反應(yīng)在叔堿如三乙胺或吡啶或甲基乙基吡啶的存在下進(jìn)行。
R3可包括的并且在式(Ⅲ)、(Ⅳa)或(Ⅳ″)產(chǎn)物中被任意保護(hù)起來的任選的反應(yīng)性基團(tuán)是羥基或氨基。使用通常的保護(hù)基保護(hù)這些基團(tuán)。例如，可以提及下列氨基保護(hù)基叔丁基、叔戊基、三氯乙?；?、氯乙?；?、二苯甲基、三苯甲游基、甲酰基、芐氧羰基。
作為羥基保護(hù)基可以是，如甲?；⒙纫阴；?、四氫吡喃基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基。
當(dāng)然，上面所列的基團(tuán)并非限定性的，可以使用其他保護(hù)基，例如肽化學(xué)中已知的保護(hù)基。一系列這類保護(hù)基見于，例如法國專利BF2，499，995，該專利內(nèi)容在此引入作為參考。
任意的保護(hù)基消去反應(yīng)是按照上述專利BF2，499，995中所述方法進(jìn)行的。優(yōu)選的消去方法是用選自鹽酸、苯磺酸或?qū)妆交撬?、甲酸或三氟乙酸的酸進(jìn)行酸解。優(yōu)選鹽酸。
將
C＝NH基團(tuán)體轉(zhuǎn)化為酮基的任意的水解反應(yīng)也優(yōu)選用酸(如鹽酸水溶液)進(jìn)行，例如在回流下進(jìn)行。
當(dāng)
C＝NH基水解為酮基的反應(yīng)是在還含有
C＝S基的分子上進(jìn)行時(shí)，
C＝S基能被轉(zhuǎn)化成
C＝O基。然后R3可任意包括的游離OH可被轉(zhuǎn)化為SH基。
C＝O基轉(zhuǎn)化為
C＝S基的反應(yīng)是用下式稱作Lawesson試劑進(jìn)行的
本發(fā)明涉及新的苯基咪唑烷類、其制備方法、其作為藥物的用途及含有它們的藥物組合物。
在日本專利申請(qǐng)J48087030是記述了3-苯基-2-硫代乙內(nèi)酰脲類，它們表現(xiàn)出可抑制某些植物的生長。
在法國專利2，329，276中記述了咪唑烷類，它們具有抗雄激素活性。然而此專利的產(chǎn)物不同于本專利申請(qǐng)的產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明的對(duì)象是通式(Ⅰ)的產(chǎn)物
其中R1代表氰基或硝基或鹵原子，R2代表三氟甲基或鹵原子，-A-B基選自下式基團(tuán)
R″3代表COOH基的式(Ⅰ)產(chǎn)物的任意的酯化或成鹽反應(yīng)是在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一般條件下進(jìn)行的。
R″3包括COOH基的式(Ⅰ)產(chǎn)物的任意的酰胺化反應(yīng)是在一般條件下進(jìn)行的?？梢允褂貌坊蛑侔纷饔糜谒岬墓倌苎苌锷?，例如對(duì)稱或混合酸酐。
本發(fā)明的另一對(duì)象是式(Ⅰ″)產(chǎn)物的制備方法
其中R″1、R″2、-A″-B″-具有上述R1、R2和-A-B-的定義，當(dāng)然，當(dāng)-A″-B″-代表-CO-N(R″′3)基(其中R″′3代表氫原子或具有至多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基)且Y代表氧原子時(shí)，R″1代表氰基，該方法特征在于使式(Ⅴ)產(chǎn)物與式(Ⅵ)產(chǎn)物反應(yīng)
其中R″1和R″2具有前面的定義，Hal代表鹵原子，
其中-A″-B″-和Y具有上述定義，該反應(yīng)是在催化劑并且任意地在溶劑的存在下進(jìn)行的。
對(duì)于式(Ⅴ)產(chǎn)物，術(shù)語Hal優(yōu)選指氯原子，但也可以代表溴或碘原子。
催化劑的作用可能是捕獲釋放出來的鹵化氫，因此促進(jìn)了式(Ⅴ)產(chǎn)物與式(Ⅵ)產(chǎn)物的縮合反應(yīng)，從而得到預(yù)期產(chǎn)物。
本發(fā)明更具體的對(duì)象是如上定義的方法，其中催化劑是自然或氧化形式的金屬或堿。
所用催化劑可以是自然形式、金屬氧化物形式或金屬鹽形式的金屬。催化劑還可以是堿。當(dāng)所用催化劑為金屬時(shí)，該金屬可以是銅或鎳。
金屬鹽可以是氯化物或乙酸鹽。
當(dāng)催化劑是堿時(shí)，該堿可以是例如蘇打或鉀堿，如果需要，可以向反應(yīng)介質(zhì)中加入二甲亞砜。
本發(fā)明更具體的對(duì)象是如上定義的方法，其中催化劑選自氧化亞銅、氧化銅、自然形式的銅及堿如蘇打或鉀堿。
用作催化劑的自然形式的銅優(yōu)選為粉末形式。
本發(fā)明的具體對(duì)象是如上定義的方法，其中催化劑是氧化亞銅。
所用溶劑優(yōu)選地選自具有高沸點(diǎn)的醚，如苯醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和二甲亞砜，但也可以是例如具有高沸點(diǎn)的油，如石蠟或凡士林。
本發(fā)明更具體的對(duì)象是如上所定義的方法，其特征在于反應(yīng)是在醚類溶劑如苯醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚或二甲亞砜的存在下進(jìn)行的。
本發(fā)明特別具體的對(duì)象是如上所定義的方法，其中所用溶劑是苯醚或三甘醇二甲醚。
如上定義的預(yù)期產(chǎn)物的制備方法可以在加壓或大氣壓下進(jìn)行，優(yōu)選在高溫下進(jìn)行。
因此，本發(fā)明的對(duì)象是上面定義的方法，其特征在于反應(yīng)是在高于100℃，優(yōu)選高于150℃下進(jìn)行。
本發(fā)明更具體的對(duì)象是如上所定義的方法，其特征在于反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)以上。
本發(fā)明非常具體的對(duì)象是如上所定義的方法，其特征在于反應(yīng)在銅氧化物存在下，在三甘醇二甲醚中，在大于或等于200℃的溫度下進(jìn)行3小時(shí)以上。
本發(fā)明的目的產(chǎn)物具有有用的藥物性能;特別是它們能抑制雄激素對(duì)外周受體的作用。
在實(shí)驗(yàn)部分中給出的試驗(yàn)說明了這種抗雄激素活性。
由于這種抗雄激素活性，本發(fā)明產(chǎn)物可用于成年人的治療，而不必?fù)?dān)憂某些化學(xué)閹割作用。
這些性質(zhì)使本發(fā)明的通式(Ⅰ)產(chǎn)物可用作治療前列腺腺瘤和瘤形成以及抗前列腺良性肥大的藥物。
這些性質(zhì)使通式(Ⅰ)產(chǎn)物還可用于治療細(xì)胞中明顯含有雄激素受體的良性或惡性腫瘤。特別可以提到的是乳腺、腦、皮膚及卵巢癌，以及膀胱、淋巴系統(tǒng)、腎、肝癌。
本發(fā)明通式(Ⅰ)產(chǎn)物還可用于治療多毛癥、痤瘡、皮脂溢、男性化脫發(fā)、過度多毛癥、或多毛癥。
因此，式(Ⅰ)產(chǎn)物可以用于皮膚病學(xué)它們可以單獨(dú)使用或混合使用。特別地，它們可以與抗菌素產(chǎn)品如壬二酸、梭鏈孢酸、紅霉素的衍生物混合，或與視黃醛類衍生物混合以治療痤瘡，或與5α-還原酶抑制劑如(5α，17β)-1，1-二甲基乙基-3-氧代-4-氮雜雄甾-1-烯-17-甲酰胺(或FinasterideMerck，第11版)或壬二酸或雄激素受體阻斷劑混合，以治療痤瘡、脫發(fā)或多毛癥，或與刺激頭發(fā)生長的產(chǎn)品如Minoxidil混合以治療禿發(fā)。
式(Ⅰ)產(chǎn)物也可用于獸醫(yī)領(lǐng)域。
放射性產(chǎn)物形式的式(Ⅰ)產(chǎn)物還可以作為對(duì)雄激素受體的特異性標(biāo)記用于診斷?？梢允褂玫姆派湫援a(chǎn)品是，例如用氚、碳14或碘125標(biāo)記的產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明的對(duì)象是藥學(xué)上可接受的通式(Ⅰ)產(chǎn)物作為藥物的用途。
本發(fā)明的具體對(duì)象是下列產(chǎn)物作為藥物的用途4-[4，4-二甲基-3-(2-羥乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)芐腈，4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羥丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，4-(4，4-二甲基-3-(4-羥丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基丁酸。
這些產(chǎn)物可以通過腸胃外、頰、舌下、直腸或表面途徑給藥。
本發(fā)明的另一對(duì)象是藥物組合物，其特征在于它們含有至少一種通式(Ⅰ)的藥物作為活性組分。
這些組合物可以是溶液、注射懸浮液、片劑、包衣片劑、膠囊劑、糖漿劑、栓劑、乳油、軟膏和洗劑形式存在。這些藥物形式可按照通常方法制備?？蓪⒒钚越M分與常用于這些組合物中的賦形劑混合，如含水或非水載體、滑石粉、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、動(dòng)物或植物源的脂肪物質(zhì)，石蠟衍生物、二醇類、各種潤濕劑、分散劑或乳化劑及防腐劑。
通常的劑量隨著治療的病人及所研究的疾病而變化，例如，通過口服途徑給人服用的通常劑量可以是每天10mg至500mg。
用于本發(fā)明開始的式(Ⅱ)產(chǎn)物可以通過碳酰氯(當(dāng)X代表氧原子時(shí))或硫代碳酰氯(當(dāng)X代表硫原子時(shí))與相應(yīng)的式(A)胺的作用來制得
這種制備的一個(gè)實(shí)例見下文試驗(yàn)部分。這類產(chǎn)物在法國專利BF2，329，276中也有描述。
式(A)的胺被描述于歐洲專利EP0，002，892或法國專利BF2，142，804中。
式(Ⅲ)或(Ⅲ′)產(chǎn)物是已知的，或可以按照出版物J.Am.Chem.Soc.(1953)，75，4841中所述的方法由相應(yīng)的氰醇制備。
R′3不為氫原子的式(Ⅲ)產(chǎn)物可以通過式R″3-Hal產(chǎn)物與2-氰基-2-氨基丙烷的作用而制得，該反應(yīng)是在上述R″3-Hal與式(Ⅳ)產(chǎn)物作用的條件下進(jìn)行的。這類制備的實(shí)例被描述于參考文獻(xiàn)Jilek等人，Collect.Czech.Chem.Comm.54(8)2248(1989)中。
式(Ⅳ′)產(chǎn)物被描述于法國專利BF2，329，276中。
在進(jìn)行本發(fā)明的方法以得到式(Ⅰ)產(chǎn)物時(shí)，式(Ⅴ)和(Ⅵ)起始產(chǎn)物是已知的，并可在市場上買到，或者可以按照為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備。
式(Ⅵ)產(chǎn)物的制備特別見于下列文獻(xiàn)中-Zhur.Preklad.Khim.28，969-75(1955)(CA50，4881a，1956)-Tetrahedron43，1753(1987)-J.Org.Chem.52，2407(1987)-Zh.Org.Khin.21，2006(1985)-J.Fluor.Chem.17，345(1981)或下列專利中德國DRP637，318(1935)歐洲EP0，130，875日本JP81，121，524。
作為乙內(nèi)酰脲衍生物的式(Ⅵ)產(chǎn)物被廣泛應(yīng)用并在文獻(xiàn)中被提到，例如在下列文章中-J.Pharm.Pharmacol.，67，Vol.19(4)，p.209-16(1967)-Khim.Farm.Zh.，67，Vol.1(5)p.51-2
-德國專利2，217，914-歐洲專利0，091，596-J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，p.219-21(1974).
本發(fā)明的另一對(duì)象是式(Ⅵi)產(chǎn)物
其中R1、R2和Y具有上述定義，基團(tuán)
選自基團(tuán)
其中X代表氧或硫原子，R3i選自含有被保護(hù)的反應(yīng)性基團(tuán)的R3，式(Ⅳi)產(chǎn)物是新的工業(yè)產(chǎn)物并且特別是可用作制備通式(Ⅰ)產(chǎn)物的中間體的新的工業(yè)產(chǎn)物。
在被保護(hù)的反應(yīng)性基團(tuán)中，可以提到羥基和氨基。這些基團(tuán)可以按照對(duì)R3取代基所述而被保護(hù)起來。
實(shí)施例14-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羥丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈
a)縮合反應(yīng)將在5ml二甲基甲酰胺中的600mg4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈(如歐洲專利申請(qǐng)0，494，819的實(shí)施例8中所得到的)加到104mg氫化鈉的0.8ml二甲基甲酰胺懸浮液中，同時(shí)保持溫度低于20℃。攪拌10分鐘后，加入445mg4-氯代叔丁基二甲基甲硅烷基醚和300mg碘化鈉。將所得混合物在50℃加熱16小時(shí)，冷卻至室溫，然后加入87mg氫化鈉，再加入400mg氯化醚及267mg氫化鈉，將所有反應(yīng)物再加熱1小時(shí)?；謴?fù)至室溫，倒入含600mg磷酸二氫鉀的60ml水中。用醚萃取，有機(jī)相用水洗滌，干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷-丙酮(99-1))，收集得到526mg產(chǎn)物，用于下面的裂解步驟。
將上面得到產(chǎn)物混合于5ml甲醇和1.5ml2N鹽酸中。室溫下攪拌40分鐘，將混合物倒入30ml水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗滌、干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷-丙酮(9-1))后，回收rf＝0.15的餾份，經(jīng)異丙醚重結(jié)晶后，得到307mg預(yù)期產(chǎn)物。M.p.＝102-103℃元素分析 C17H18F3N3O3＝369.35C%H%F%N%計(jì)算值55.284.9115.4311.38實(shí)測值55.24.915.311.1IR 光譜 (CHCl3)OH 3628cm-1C＝N 2236cm-1C＝O 1778-1724cm-1芳族化合物 1615-1575-1505cm-1
用在實(shí)施例58開始的4-氯代叔丁基二甲基甲硅烷基醚的制備將9.9ml4-氯-1-丁醇和24.3g咪唑在攪拌下混合在50ml四氫呋喃中。在不到20℃的溫度下滴加2.82g叔丁基二甲基甲硅烷基氯的20ml四氫呋喃溶液，將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。接著分離，用四氫呋喃洗滌，減壓下除去溶劑。殘余物通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯(95-5))，收集到17.5g預(yù)期產(chǎn)物。
實(shí)施例2(1，1-二甲基)乙基-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷乙酸酯將450mg歐洲專利申請(qǐng)0，494，819實(shí)施例8中得到的產(chǎn)物在4ml二甲基甲酰胺中的溶液加到78mg氫化鈉在油和0.5ml二甲基甲酰胺中的50%懸浮液中。攪拌15分鐘，然后在不超過30℃下緩慢滴加0.22ml溴乙酸叔丁酯。繼續(xù)攪拌16小時(shí)，將混合物倒入50g水和冰的混合物(1∶1)中，加入0.5g磷酸二氫鉀，用醚萃取，有機(jī)相用水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干，收集到1.1g粗產(chǎn)物，將其通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷-丙酮(99-1))。得到425mg預(yù)期產(chǎn)物。M.p.＝122-123℃。Rf＝0.28(洗脫液二氯甲烷-丙酮(99-1))。
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1788-1729cm-1(乙內(nèi)酰脲)1745cm3(酯)C＝N 2235cm-1芳族化合物 1616-1505cm-1UV光譜(EtOH)Max.258nmε＝16100Infl.277nmε＝6000Infl.285nmε＝3000
實(shí)施例33-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷乙酸環(huán)戊基酯將含有355mg在歐洲專利申請(qǐng)0，494，819的實(shí)施例9中得到的產(chǎn)物、49mg4-甲氨基吡啶、130mg環(huán)戊醇的6.5ml二氯甲烷溶液冷卻到-10℃，然后加入226mg二環(huán)己基碳二亞胺的2ml二氯甲烷溶液。使所得混合物恢復(fù)至室溫，攪拌25分鐘，加熱回流2小時(shí)，恢復(fù)到室溫，過濾并蒸出溶劑。
殘余物通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷-丙酮(99-1))，得到281mg預(yù)期產(chǎn)物。
Rf＝0.25(洗脫液二氯甲烷-丙酮(99-1))IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1786-1729cm-1(乙內(nèi)酰脲)1748cm3(酯)C＝N 2235cm-1芳族化合物 1615-1602-1576-1505cm-1UV光譜(EtOH)Max.258nmε＝16800Infl.276nmε＝5800Infl.286nmε＝3000實(shí)施例43-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷丁酸乙酯用在歐洲專利0，494，819的實(shí)施例8中得到的產(chǎn)物及4-溴丁酸乙酯為起始原料，按照實(shí)施例2的方法進(jìn)行反應(yīng)。得到預(yù)期產(chǎn)物。
M.p.＝66-67℃。Rf＝0.16(洗脫液二氯甲烷-丙酮(99-1))。
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1770-1726cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1616-1576-1505cm-1UV光譜(EtOH)Max.260nmε＝15500Infl.277nmε＝7000Infl.286nmε＝3600實(shí)施例53-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷丁酸將1g實(shí)施例4所得到的產(chǎn)物在20ml甲醇中于室溫下并在3ml2N碳酸鈉的存在下攪拌3小時(shí)?；旌衔锏谷?0ml水中，用7ml2N鹽酸酸化至pH＝1，用醚萃取，萃取液用水洗滌，干燥，減壓除去溶劑。得到粗產(chǎn)物863mg(M.p.＝179-180℃)，將其通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷-甲醇(92.5-7.5))。經(jīng)異丙醇重結(jié)晶后得到614mg預(yù)期產(chǎn)物。M.p.＝184-185℃。
Rf＝0.25(洗脫液二氯甲烷-甲醇(92.5-7.5))。
IR光譜(液體石臘)C＝O 1770-1753-1735-1712-1690-1645cm-1C＝N 2230cm-1芳族化合物 1613-1587-1533-1502cm-1實(shí)施例6(1，1-二甲基)乙基-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷丁酸酯按照實(shí)施例3所述方法，在二環(huán)己基碳二亞胺和二甲氨基吡啶存在下，用叔丁醇進(jìn)行實(shí)施例5所得產(chǎn)物的酯化，得到預(yù)期產(chǎn)物。
M.p.＝96-97℃。
Rf＝0.32(洗脫液二氯甲烷-丙酮(98-2))。
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1779-1725cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1616-1576-1505cm-1UV光譜(EtOH)Max.261nmε＝15600Infl.276nmε＝7800Infl.286nmε＝3700實(shí)施例73-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷丁酸環(huán)戊基酯用環(huán)戊醇按實(shí)施例6的方法操作，得到預(yù)期產(chǎn)物。M.p.＝85-86℃。
Rf＝0.33(洗脫液二氯甲烷-丙酮(98-2))。
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1779-1728cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1616-1578-1505cm-1UV光譜(EtOH)Max.261nmε＝16000Infl.277nmε＝7600Infl.286nmε＝3700實(shí)施例84-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-((4-氟苯基)硫代)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)芐腈
a)酚鹽的形成在不到28℃的溫度下，將在1.6ml二甲基甲酰胺中的0.16ml4-氟硫代苯酚加到80mg氫化鈉的0.5ml二甲基甲酰胺懸浮液中，溶液攪拌10分鐘。
b)取代反應(yīng)將548mg4-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-氯乙基)-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)芐腈(按歐洲專利申請(qǐng)0，494，819的實(shí)施例50中所述方法得到的)的4ml二甲基甲酰胺溶液加到上面得到的溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，倒入含有0.5g磷酸二氫鉀的50ml水中，用醚萃取。有機(jī)相用水洗滌并干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯(75-25))后，得到570mg預(yù)期產(chǎn)物。M.P.＝93-94℃。
rf＝0.29(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯(75-25))。
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1780-1726cm-1C＝N 2238cm-1芳族化合物 1616-1579-1506cm-1(氟苯基)硫代 1591-1492cm-1UVS光譜(EtOH)Max.254nmε＝18600Infl.277nmε＝7500Infl.286nmε＝4200實(shí)施例94-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-((4-氟苯基)磺酰基)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)芐腈在不到29℃的溫度下，向222mg實(shí)施例8所得產(chǎn)物的4.4ml二氯甲烷溶液中滴加1.21g間氯過苯甲酸的24ml二氯甲烷溶液。攪拌30分鐘后，混合物倒入30ml硫代硫酸鈉(0.5M/l)中，繼續(xù)攪拌10分鐘，接著傾析并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，然后用水洗滌，干燥、蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯(1-1))，得到220mg產(chǎn)物，將其用異丙醇結(jié)晶，回收得到196mg預(yù)期產(chǎn)物。M.p.＝155-156℃。
Rf＝0.22(洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷(1-1))。
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1783-1727cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615-1593-1505-1497cm-1SO21314-1150cm-1UV光譜(EtOH)Max.258nmε＝16700Infl.286nm實(shí)施例104-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-((4-氟苯基)亞磺酰基)乙基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)芐腈在室溫下，將222mg實(shí)施例8所得產(chǎn)物在15ml甲醇中在5ml偏高碘酸鈉(0.1M/l)水溶液存在下攪拌30分鐘。所得懸浮液在40℃加熱1小時(shí)，加入10ml甲醇和5ml氧化溶液。
蒸出甲醇，加入10ml飽和氯化鈉溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷-丙酮(9-1))后，得到205mg產(chǎn)物，將其用異丙醇結(jié)晶，回收到180mg預(yù)期產(chǎn)物。M.p.＝145-146℃。Rf＝0.10(洗脫液二氯甲烷-丙酮(9-1))。
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1782-1727cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615-1592-1505-1493cm-1UV光譜(EtOH)Max.258nmε＝17600Infl.285nm按照前面實(shí)施例中所述方法進(jìn)行反應(yīng)，用4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈(按歐洲專利申請(qǐng)0，494，819的實(shí)施例8中所述制備的)及合適的試劑，得到下列實(shí)施例化合物實(shí)施例114-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-((3-甲氧基苯基)甲基)-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)芐腈M.p.＝88-89℃rf＝0.21(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯(7-3))IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1779-1724cm-1C＝N 2238cm-1芳族化合物1614-1602-1588-1504-1491UV光譜(EtOH)Max.260nmε＝16800Infl.210nmε＝28500Infl.280nmε＝8900實(shí)施例124-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(2-(4-嗎啉基)乙基-1-咪唑烷基-2-(三氟甲基)芐腈Rf＝0.20(洗脫液二氯甲烷-丙酮(70-30))
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1779-1725cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1616-1576-1505cm-1嗎啉基 1117cm-1UV光譜(EtOH)Max.261nmε＝14000Infl.277nmε＝6900Infl.286nmε＝3600實(shí)施例134-(4，4-二甲基-3-(2-羥乙基)-5-亞氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈a)異硫氰酸酯的制備將2.23g1-三氟甲基-4-氨基芐腈(按EP0002892方法制備)緩慢加到22ml蒸餾水和1ml硫代碳酰氯的溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用氯仿萃取，萃取液用鹽水洗滌、干燥并減壓蒸發(fā)至干，得到3g產(chǎn)物，將其原樣用于制備亞胺。
b)亞胺的制備在1.5ml三乙胺存在下，將5g上面制備的異硫氰酸酯與37ml四氫呋喃混合，一次加入2.8g2-[(2-羥乙基)氨基]-2-甲基丙腈(如歐洲專利申請(qǐng)0，494，819的實(shí)施例22給出的制備中所述制備的)的10ml四氫呋喃溶液。溫度自動(dòng)升高達(dá)34℃。使得到的混合物恢復(fù)至室溫，同時(shí)保持?jǐn)嚢?小時(shí)，蒸掉溶劑，殘余物通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷-甲醇(7-3))。得到5.87g預(yù)期產(chǎn)物(M.p.＝181℃，用異丙醇結(jié)晶后)。
實(shí)施例144-(4，4-二甲基-3-(2-羥乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈將4.6g實(shí)施例13制備的產(chǎn)物置于65ml甲醇中，在10ml2N鹽酸的存在下加熱回流1小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，倒入300ml冰冷卻的水中。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥，蒸掉溶劑。殘余物通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯-環(huán)己烷(1-1))，收集rf＝0.14的餾份，用二氯甲烷和環(huán)己烷結(jié)晶后，得到4.37g預(yù)期產(chǎn)物。M.p.＝130℃。
元素分析 C15H14F3N3O2S＝357.36C%H%F%N%S%計(jì)算值50.423.9515.9511.768.97實(shí)測值50.33.915.911.68.9IR 光譜 (CHCl3)OH 3626cm-1C＝N 2236cm-1C＝O 1763cm-1芳族化合物 1615-1578-1504cm-1實(shí)施例154-(4，4-二甲基-3-(2-羥乙基)-5-亞氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-5-3H-芐腈a)氚化芐腈的制備在6.5μl三乙胺和2mg鈀/活性炭的存在下，將15mg2-三氟甲基-4-氨基-5-溴芐腈與200μl乙酸乙酯混合，然后引入氚(1.42巴)。過濾之后，用乙酸乙酯洗滌，室溫下蒸發(fā)至干，得到約66.6G.Bq(1.8Ci)產(chǎn)物。
b)氚化異硫氰酸酯的制備將150μl硫代碳酰氯的10%氯仿溶液加入上面得到的產(chǎn)物在150μl水中的溶液中，室溫下攪拌45分鐘。用0.5ml水和1ml氯仿稀釋，接著用氯仿萃取，減壓蒸掉溶劑，殘余物溶于甲苯中，得到50.7G.Bq(1.37Ci)預(yù)期產(chǎn)物，將其保持在-80℃。
c)氚化亞胺的制備從上面混合物中減壓除去甲苯之后，加入130μl含1%三乙胺的四氫呋喃，加入13μl2-[(2-羥乙基)氨基]-2-甲基丙腈(按照歐洲專利申請(qǐng)0，494，819的實(shí)施例22中所述方法制備)，然后再加入130μl含1%三乙胺的四氫呋喃。全部混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓除去溶劑。
用在實(shí)施例15開始的2-三氟甲基-4-氨基-5-溴芐腈的制備將2-三氟甲基-4-氨基芐腈(按EP0002892方法制備)(5摩爾)的25ml甲醇溶液冷卻至0℃，加入溴(5.2摩爾)。使混合物恢復(fù)到室溫，攪拌3小時(shí)，用三乙胺堿化，然后加入硫代硫酸鈉水溶液。除去溶劑，用氯仿萃取，有機(jī)相用水洗滌、干燥并蒸除溶劑，得到的產(chǎn)物原樣用于下面的步驟。
IR 光譜 (CHCl3)NH23612-3408cm-1C＝N 2230cm-1芳族化合物 1621-1556-1506cm-1實(shí)施例164-(4，4-二甲基-3-(2-羥乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)-5-3H芐腈將前面實(shí)施例中所得產(chǎn)物置于180μl水中加熱至100℃，加入60μl2N鹽酸。混合物回流攪拌5分鐘，然后加入約600mg冰，用乙酸乙酯萃取，萃取液用鹽水洗滌、干燥，得到34.7G.Bq(937mCi)產(chǎn)物。通過硅膠色譜純化后(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯(60-40))，得到19G.Bq(513mCi)預(yù)期產(chǎn)物。
實(shí)施例174-(4，4-二甲基-3-(3-羥丙基)-5-亞氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈按照歐洲專利申請(qǐng)0，494，819的實(shí)施例22方法進(jìn)行反應(yīng)，用2g如實(shí)施例13a)所述制備的異硫氰酸酯和1.2g適宜的氨基腈作起始原料，得到1.70g預(yù)期產(chǎn)物。
rf＝0.25(二氯甲烷-丙酮(65-35))。
IR 光譜 (CHCl3)OH 3630cm-1＝NH 3314-1676cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1614-1578-1481cm-1實(shí)施例184-(4，4-二甲基-3-(3-羥丙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈用240mg實(shí)施例17得到的產(chǎn)物作起始原料按照實(shí)施例14的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到226mg預(yù)期產(chǎn)物。M.p.＝149-150℃。
Rf＝0.32(洗脫液二氯甲烷-丙酮(75-25))。
IR 光譜 (CHCl3)OH 3626cm-1C＝O 1763cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615-1580-1504-1483cm-1
實(shí)施例194-(4，4-二甲基-3-(4-羥丁基)-5-亞氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈以2g異硫氰酸酯和1.38g適當(dāng)?shù)陌被孀髌鹗荚?，按照歐洲專利申請(qǐng)0，494，819的實(shí)施例22的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到2.08g預(yù)期產(chǎn)物。
rf＝0.25(二氯甲烷-丙酮(65-35))。
IR 光譜 (CHCl3)OH 3630cm-1＝NH 3314-1675cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1614-1577-1504cm-1實(shí)施例204-(4，4-二甲基-3-(4-羥丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈用300mg實(shí)施例19所得的產(chǎn)物作起始原料，按照實(shí)施例14的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到236mg預(yù)期產(chǎn)物。M.p.＝78-79℃。
Rf＝0.31(洗脫液二氯甲烷-丙酮(75-25))。
IR 光譜 (CHCl3)OH 3624cm-1C＝O 1762cm-1C＝N 2237cm-1芳族化合物 1615-1580-1504cm-1UV光譜(EtOH)Max.232nmε＝19500Max.254nmε＝24000Infl.266nm
實(shí)施例214-(4，4-二甲基-3-(2-甲氧基乙基)-5-亞氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈用2.5g異硫氰酸酯和1.56g適當(dāng)?shù)陌被孀髌鹗荚?，按照歐洲專利申請(qǐng)0，494，819的實(shí)施例22的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到2.36g預(yù)期產(chǎn)物。
Rf＝0.23(二氯甲烷-丙酮(92.5-7.5))。
IR 光譜 (CHCl3)＝NH 3314cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1614-1578-1504cm-1C＝N 1675cm-1實(shí)施例224-(4，4-二甲基-3-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈用實(shí)施例21所得產(chǎn)物作起始原料，按照實(shí)施例14的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到預(yù)期產(chǎn)物。
M.p.＝98-99℃Rf＝0.32(洗脫液二氯甲烷-丙酮(99-1))IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1757cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615-1580-1504cm-1UV光譜(EtOH)Max.232nmε＝18200Max.254nmε＝22400Infl.265nm
實(shí)施例234-(4，4-二甲基-3-(1-甲基乙基)-5-亞氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈用2.5g異硫氰酸酯和1.32g適當(dāng)?shù)陌被孀髌鹗荚希凑諝W洲專利申請(qǐng)0，494，819的實(shí)施例22的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到880mg預(yù)期產(chǎn)物。
rf＝0.20(洗脫液二氯甲烷-丙酮(96-4))。
IR 光譜 (CHCl3)＝NH 3310-1675cm-1C＝N 2236cm-1芳族化合物 1614-1580-1504cm-1實(shí)施例244-(4，4-二甲基-3-(1-甲基乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈按照實(shí)施例14的方法，用880mg實(shí)施例23所得的產(chǎn)物和35ml6N鹽酸開始反應(yīng)，用氯仿萃取后，得到744mg預(yù)期產(chǎn)物。M.p.＝203-204℃。
Rf＝0.45(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯(1-1))。
IR 光譜 (CHCl3)OH 3626cm-1C＝O 1753cm-1C＝N 2232cm-1芳族化合物 1615-1580-1504cm-1UV光譜(EtOH)Max.232nmε＝18900Max.235nmε＝22500Infl.273nm
實(shí)施例253-(3，4-二氯苯基-5，5-二甲基-1-(3-羥丙基)-4-亞氨基-2-咪唑烷硫酮用2.4g3，4-二氯苯基異氰酸酯和1.6g適當(dāng)?shù)陌被孀髌鹗荚希凑諝W洲專利申請(qǐng)0，494，819的實(shí)施例51的方法進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)硅膠柱色譜純化后(洗脫液二氯甲烷-丙酮(64))，得到預(yù)期產(chǎn)物2.16g，rf＝0.25。
IR 光譜 (CHCl3)OH 3630cm-1+締合的C＝NH 3294-1676cm-1(F)芳族化合物 1595-1569-1482cm-1實(shí)施例263-(3，4-二氯苯基-5，5-二甲基-1-(3-羥基丙基)-2-硫代-4-咪唑啉酮用0.88g實(shí)施例25所得產(chǎn)物和35ml6N鹽酸，按照歐洲專利申請(qǐng)0，494，819的實(shí)施例52的方法進(jìn)行反應(yīng)。用氯仿萃取后得到0.79g預(yù)期產(chǎn)物。M.p.＝202-203℃。
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1753cm-1C＝N 2232cm-1芳族化合物 1615-1580-1504cm-1UV光譜(EtOH)Max.232nmε＝18900Max.235nmε＝22500Infl.273nm實(shí)施例274-(4，4-二甲基-3-(4-羥基丁基)-5-亞氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)(5-3H)芐腈
a)4-氨基-2-(三氟甲基)(5-3H)芐腈將下列物質(zhì)冷卻到-180℃，并在隋性氣氛下混合16mg2-三氟甲基-4-氨基-5-溴芐腈，2mg鈀/活性炭200μl乙酸乙酯，6.5μl三乙胺，然后將混合物置于氚氣氛下，溫度升至20℃，壓力為1.68巴。
進(jìn)行攪拌直至吸收完全(p＝0.42巴)，接著冷卻到-180℃，回收過量的氚，溫度升至20℃進(jìn)行過濾，濾液用乙酸乙酯洗滌并在40℃減壓濃縮。
得到68G.Bq預(yù)期產(chǎn)物。
b)4-硫代異氰酸酯基2-(三氟甲基)(5-3H)芐腈在氬氣氛下將下列物質(zhì)混合上面制備的34G.Bq氚化氨基衍生物，150μl軟化水，150μl10%硫代碳酰氯的氯仿溶液。
該混合物在20℃攪拌45分鐘，傾析，用氯仿再萃取，該萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾、減壓濃縮。
所得到的硫代異氰酸酯用于下面的步驟。
c)4-(4，4-二甲基-3-(4-羥基丁基)-5-亞氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)(5-3H)芐腈在氬氣氛下，將下列物質(zhì)與步驟b)所制備的硫代異氰酸酯混合350μl含1%三乙胺的四氫呋喃及20μl按如下所述方法制備的丙腈。
在20℃攪拌2小時(shí)，接著在20℃減壓濃縮。
該亞胺用于下列步驟。
2-(4-羥丁基氨基)-2-甲基丙腈的制備(用于步驟c)將550μl丙酮合氰化氫和500μl4-氨基-1-丁醇混合在一起，混合物在20℃下攪拌16小時(shí)，如此得到的產(chǎn)物用于下列步驟。
實(shí)施例284-(4，4-二甲基-3-(4-羥基丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)(5-3H)芐腈將200μl2N鹽酸加到實(shí)施例27制備的亞胺中，使該混合物回流5分鐘，恢復(fù)至20℃，用1ml水稀釋，乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，減壓濃縮。
粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯(6-4))。
得到2.8G.Bq預(yù)期產(chǎn)物。
實(shí)施例294-(4，4-二甲基-3-(4-羥基丁基)-5-亞氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐(14C)腈a)4-氨基-2-(三氟甲基)芐(14C)腈在氮?dú)夥障?，?77mg氰化(14C，9G.Bq)亞銅和1.0732g4-溴-3-(三氟甲基)苯胺混合在8ml二甲基甲酰胺中。
將該混合物加熱回流4小時(shí)，然后冷卻到0℃，用20ml丙酮稀釋，濾掉不溶部分。濾液在70℃下減壓濃縮。殘余物溶于二氯甲烷中，過濾，濾液減壓濃縮。
得到的芐腈(14C)通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷-環(huán)己烷(70-30))。
得到0.558g(6.62G.Bq)預(yù)期產(chǎn)物。
b)4-硫代異氰酸酯基-2-(三氟甲基)芐(14C)腈在氮?dú)夥障聦⑾铝形镔|(zhì)混合189mg步驟a)制備的芐腈(14C)2.7ml水85μl硫代碳酰氯將該混合物劇烈攪拌5分鐘。加入30μl硫代碳酰氯，在20℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后用氯仿萃取，萃取液用水洗滌、干燥并減壓濃縮。
所得到的硫代異氰酸酯用于下面的步驟。
c)4-(4，4-二甲基-3-(4-羥基丁基)-5-亞氨基-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐(14C)腈在氮?dú)夥障?，?ml四氫呋喃、如下所制備的丙腈的1.5ml二氯甲烷溶液及150μl三乙胺加到步驟b)所得到的硫代異氰酸酯中。
該混合物加熱回流30分鐘，減壓濃縮。
所得到的亞胺用于下面的步驟。
用于步驟c)中的2-(4-羥丁基氨基)-2-甲基丙腈的制備將220μl丙酮合氰化氫和200μl4-氨基-1-丁醇混合在一起，該混合物在20℃攪拌16小時(shí)，用2ml二氯甲烷稀釋、干燥、過濾，并將濾液減壓濃縮。
所得到的丙腈用于下面的步驟。
實(shí)施例304-(4，4-二甲基-3-(4-羥基丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐(14C)腈將6ml甲醇和1.6ml2N鹽酸加到實(shí)施例29所得到的亞胺中。
該混合物回流45分鐘，冷卻到20℃，用10ml水稀釋，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌并減壓濃縮。
該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(洗脫液乙醚-乙腈-環(huán)己烷(50-15-35))。
得到預(yù)期產(chǎn)物328mg。
實(shí)施例314-(4，4-二甲基-3-(4-羥基丁基)-5-亞氨基-2-氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)(5-3H)芐腈a)4-氨基-2-(三氟甲基)(5-3H)芐腈按照實(shí)施例27步驟a)的方法進(jìn)行反應(yīng)，用下列物質(zhì)16mg4-氨基-5-溴-2-三氟甲基芐腈，2mg鈀/活性炭，200μl乙酸乙酯，6.5μl三乙胺。
得到68G.Bq預(yù)期產(chǎn)物。
b)4-異氰酸酯基-2-(三氟甲基)(5-3H)芐腈在氬氣氛下，將34G.Bq上面制備的氚化氨基衍生物和100μl20%碳酰氯甲苯溶液混合在一起。
使該混合物在1小時(shí)升溫至80℃，再加入100μl碳酸氯，將全部混合物在80℃加熱1小時(shí)，再一次重復(fù)該操作，然后在20℃減壓濃縮。
得到的異氰酸酯用于下面的步驟中。
c)4-(4，4-二甲基-3-(4-羥基丁基)-5-亞氨基-2-氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲烷)(5-3H)芐腈在氬氣氛下，將下列物質(zhì)加到步驟b)得到的異氰酸酯中200μl二氯甲烷，
50μl如下所述制備的丙腈二氯甲烷溶液及20μl三乙胺。
該混合物攪拌30分鐘，再加入50μl丙腈溶液，繼續(xù)攪拌30分鐘，接著在20℃減壓濃縮。
此亞胺用于下面的步驟中。
用于步驟c)的2-(4-羥丁基氨基)-2-甲基丙腈的制備將220μl丙酮合氰化氫和200μl4-氨基-1-丁醇混合在一起，該混合物在20℃攪拌16小時(shí)，用3ml二氯甲烷稀釋并經(jīng)硫酸鎂干燥。
如此得到的傾析過的溶液用于下面的步驟。
實(shí)施例324-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羥基丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲烷)(5-3H)芐腈將200μl甲醇和50μl2N鹽酸加到實(shí)施例31所得到的亞胺中，使該混合物回流45分鐘，恢復(fù)至20℃，用1ml水稀釋，用二氯甲烷萃取，該萃取液用水洗滌并在20℃減壓濃縮。
該粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(7-3然后5-5))。
得到16G.Bq預(yù)期產(chǎn)物。
實(shí)施例334-(4，4-二甲基-3-(4-羥基丁基)-5-亞氨基-2-氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐(14C)腈a)4-氨基-2-(三氟甲基)芐(14C)腈用377mg氰化亞銅(14C)、1.0732g4-溴-3-三氟甲基苯胺和8ml二甲基甲酰胺，按照實(shí)施例29的方法進(jìn)行反應(yīng)。得到0.558g(6.62G.Bq)預(yù)期產(chǎn)物。
b)4-異氰酸根-2-(三氟甲基)芐(14C)腈在氮?dú)夥障?，?82.4mg芐腈(14C)(0.97mmole)、2ml二噁烷和1ml20%碳酰氯甲苯溶液混合在一起。
使所得溶液升溫至60℃22小時(shí)，然后在60℃減壓濃縮。
得到的異氰酸酯用于下面的步驟。
c)4-(4，4-二甲基-3-(4-羥基丁基)-5-亞氨基-2-氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐(14C)腈在氮?dú)夥障?，?.5ml二氯甲烷(在分子篩SiliporiteNK30上)、實(shí)施例31所制備的丙腈的1.5ml二氯甲烷溶液及150μl三乙胺加到步驟b)制備的異氰酸酯中。
該混合物在20℃攪拌1小時(shí)，減壓濃縮。
此亞胺原樣用于下面的步驟中。
實(shí)施例344-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羥基丁基)-1-(咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐(14C)腈將5ml甲醇和1.2ml1N鹽酸加到實(shí)施例33得到的亞胺中，使該混合物回流40分鐘，恢復(fù)至20℃，用10ml水稀釋，用二氯甲烷萃取，用水洗滌該萃取液，減壓濃縮。
粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(洗脫液乙醚-乙腈-環(huán)己烷(50-15-35))。
得到289mg(1.26G.Bq)預(yù)期產(chǎn)物。
實(shí)施例354-(2，5-二氧代-4，4-二甲基-3-(4-三苯基甲氧基丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈將370mg實(shí)施例1所得產(chǎn)物、307mg三苯甲基氯在10mg4-二甲氨基吡啶、0.25ml三乙胺和4ml二甲基甲酰胺的存在下，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。該混合物加熱至40℃4小時(shí)，倒入水中，用乙醚萃取，用水洗滌該萃取液、干燥、減壓除去溶劑，該殘余物通過硅膠色譜純化(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯75-25)，收集得到467mg預(yù)期產(chǎn)物。rf＝0.25。
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1778，1725cm-1(F)C＝N 2235cm-1芳族化合物 1615，1597，1505，1490cm-1實(shí)施例364-(2，5-二氧代-4，4-二甲基-3-(4-苯基甲氧基丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈將48mg氫化鈉分幾批加到370mg實(shí)施例1所得到的產(chǎn)物的4ml二甲基甲酰胺溶液中，攪拌30分鐘，然后加入0.12ml芐基溴和40mg碘化四丁胺。反應(yīng)1小時(shí)30分鐘后，加入相同量的每種試劑，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)物倒入磷酸二氫鉀的冰冷水溶液中，用乙醚萃取，用水洗滌該萃取液、干燥、減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷-丙酮99-1)，得到140mg預(yù)期產(chǎn)物。
M.p.＝75-76℃.
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1779，1725cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1615，1580，1505，1497cm-1實(shí)施例374-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-甲氧基丁基)-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)芐腈將50mg氫化鈉分幾批加到370mg實(shí)施例1所得產(chǎn)物的3ml二甲基甲酰胺溶液中，攪拌20分鐘，加入0.06ml碘甲烷，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，再加入50mg氫化鈉，20分鐘后加入0.06ml碘甲烷。將該反應(yīng)物倒入水中，用乙醚萃取，該萃取液用水洗滌、干燥、蒸發(fā)溶劑，該殘余物通過硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷-丙酮98-2)，得到135mg預(yù)期產(chǎn)物。M.p.＝80-81℃。
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1779，1725cm-1(F)C＝N 2234cm-1芳族化合物 1616，1576，1505cm-1OCH3約 2830cm-1實(shí)施例384-[3-(4-氯丁基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)芐腈以冷卻到+5℃的600mg歐洲專利申請(qǐng)0，494，819的實(shí)施例8中所得產(chǎn)物和660mg1-氯-4-碘丁烷的1ml二甲基甲酰胺溶液開始反應(yīng)，按實(shí)施例2方法操作。得到604mg預(yù)期產(chǎn)物。
M.p.＝80-81℃。
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1779，1725cm-1(F)C＝N 2238cm-1芳族化合物 1616，1575，1505cm-1實(shí)施例394-[3-[4-[(甲磺酰基)氧基]丁基]-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)芐腈將0.17ml甲磺酰氯加到740mg實(shí)施例1所得產(chǎn)物的7.4ml吡啶和24mg4-二甲氨基吡啶的溶液中。攪拌1小時(shí)，將該混合物倒入冰冷的水中，用二氯甲烷萃取，用水洗滌該萃取液，該殘存的吡啶通過蒸餾除去，該殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯8-2)，得到771mg預(yù)期產(chǎn)物。
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1779，1725cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1615，1575，1505cm-1
1361，1175cm-1UV光譜(EtOH)max.261nmε＝14900infl.279-297nm實(shí)施例404-(3-乙?；?4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈用420mg歐洲專利申請(qǐng)0，494，819的實(shí)施例8中所制備的產(chǎn)物及兩份0.1ml乙酰氯開始反應(yīng)，按實(shí)施例2方法操作。經(jīng)硅膠色譜純化后(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯98-2)，得到334mg預(yù)期產(chǎn)物。M.p.＝129-130℃。
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1800，1740，1717cm-1C＝N 2240cm-1芳族化合物 1616，1505cm-1UV光譜(EtOH)max.250nmε＝12000infl.274-284nm
實(shí)施例414-(3-苯甲?；?4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈用300mg歐洲專利申請(qǐng)0，494，819實(shí)施例8中所制備的產(chǎn)物和兩份0.12ml苯甲酰氯的0.5ml二甲基甲酰胺溶液開始反應(yīng)，按實(shí)施例2方法進(jìn)行操作。經(jīng)硅膠色譜純化后(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯8-2)，得到285mg預(yù)期產(chǎn)物。M.p.＝179-180℃。
IR 光譜 (CHCl3)C＝O 1800，1780，1746，1699cm-1C＝N 2235cm-1芳族化合物 1617，1600，1580，1504cm-1UV光譜(EtOH)max.250nmε＝28500infl.275nmε＝6500infl.263nmε＝3850實(shí)施例424-[3-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]-4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)芐腈用450mg歐洲專利申請(qǐng)0，494，819實(shí)施例8中所制備的產(chǎn)物和300mg二甲基叔丁基甲硅烷基氯的2ml二甲基甲酰胺溶液開始反應(yīng)，按實(shí)施例2方法進(jìn)行操作。經(jīng)硅膠色譜純化后(洗脫液二氯甲烷-丙酮99-1)，得到527mg預(yù)期產(chǎn)物。
M.p.＝147-148℃.
IR 光譜 (CHCl3)C＝N 2236cm-1芳族化合物 1615，1579，1505cm-1UV光譜(EtOH)max.258nmε＝17000infl.275-285nm
除了上述產(chǎn)物，下列產(chǎn)物構(gòu)成了可在本發(fā)明范圍之內(nèi)得到的產(chǎn)物，即下式產(chǎn)物
其中YA代表氧或硫原子，R3A具有下面的意義
-(CH2)n-OH(CH2)n-COO-alk
-(CH2)n-CO-alk
-(CH2)n-C≡N
alk、alk1和alk2代表含有至多4個(gè)碳原子的烷基，n代表1至4的整數(shù)。
實(shí)施例43制備具有下列組成的片劑4-(5-氧代-2-硫代-3，4，4-三甲基-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲烷)芐腈……100mg作成片劑所需的足量賦形劑……300mg(具體的賦形劑乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂)。
對(duì)本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)研究1)本發(fā)明產(chǎn)物對(duì)雄激素受體的親合性研究雄激素受體將重180-200g的雄SpragueDawlekEOPS鼠閹割，24小時(shí)后殺死，取出前列腺，稱重，在0℃用Potter玻璃瓶將其在緩沖溶液(10mMTris、0.25M蔗糖、0.1mMPMSF(苯甲磺酰氟)、20mM鉬酸鈉、HCl、pH7.4)中均化;以每8ml緩沖溶液1g組織的速度即刻向其中加入2mMDTT(DL二硫蘇糖醇)。
然后在0℃在209，000g下將勻化物超速離心30分鐘。在濃度遞增(0至2500·10-9M)的標(biāo)記睪甾酮或被試驗(yàn)產(chǎn)物存在下，將上面得到的等份上層清液(胞液)與恒濃(T)的氚化睪甾酮一起在0℃培養(yǎng)30分鐘和24小時(shí)。然后通過在碳葡聚糖上吸附的方法測定各培養(yǎng)物中結(jié)合的氚化睪甾酮(B)的濃度。
相對(duì)結(jié)合親合性(RBA)的計(jì)算畫出下面兩條曲線結(jié)合的氚化激素的百分?jǐn)?shù)B/T作為未標(biāo)記的參比激素濃度對(duì)數(shù)的函數(shù)，及B/T作為未標(biāo)記的被測試產(chǎn)物濃度對(duì)數(shù)的函數(shù)。確定出方程I50＝(B/Tmax+B/Tmin)/2的直線。
B/Tmax＝在濃度(T)下對(duì)此氚化激素培養(yǎng)所產(chǎn)生的結(jié)合氚化激素的百分?jǐn)?shù)。
B/Tmin＝在大大過量的未標(biāo)記激素(2500·10-9M)的存在下在濃度(T)對(duì)此氚化激素培養(yǎng)所產(chǎn)生的結(jié)合氚化激素的百分比。
由直線I50與曲線的交點(diǎn)可以計(jì)算出對(duì)氚化激素在受體上的結(jié)合產(chǎn)生50%抑制作用的未標(biāo)記參比激素的濃度(CH)和未標(biāo)記被測產(chǎn)物的濃度(CX)。
通過方程RBA＝100(CH)/(CX)測定試驗(yàn)產(chǎn)物的相對(duì)結(jié)合親合性(RBA)。
得到下列結(jié)果，以RBA表示參比產(chǎn)物(睪甾酮)∶100
2)通過用鳥氨酸脫羧酶劑量測定本發(fā)明產(chǎn)物的雄激素或抗雄激素活性處理的原始記錄將6周齡的SWISS雄鼠閹割，24小時(shí)后通過口服或皮下的途徑使鼠接受所研究的產(chǎn)物(0.5%甲基纖維素懸浮液或乙醇溶液)，同時(shí)皮下注射丙酸睪甾酮3mg/kg(玉米油溶液)以便測定抗雄激素活性。拮抗活性是在沒有丙酸睪甾酮的存在下測定的。
丙酸睪甾酮以10ml/kg的體積給藥。
處理20小時(shí)后將動(dòng)物處死，取出腎，然后在0℃勻化，勻化時(shí)使用特氟隆玻璃研磨器，在10體積50mMTris-HCl(pH7.4)緩沖溶液中進(jìn)行，該緩沖液含有250μM磷酸吡哆醛、0.1mMEDTA和5mM二硫蘇糖醇。然后將勻化物在209，000g下離心30分鐘。
劑量原則在37℃，腎的鳥氨酸脫羧酶將未標(biāo)記的鳥氨酸與氚化鳥氨酸的同位素混合物轉(zhuǎn)化為未標(biāo)記的1，4-丁二胺和氚化1，4-丁二胺。
然后將1，4-丁二胺收集在離子交換選擇性紙上，干燥后，通過用0.1M氫氧化銨洗滌3次除去過量的氚化及未標(biāo)記的未轉(zhuǎn)化的鳥氨酸。將紙干燥，然后加入閃爍劑Aqualite來計(jì)數(shù)放射性。
結(jié)果以每mg蛋白每小時(shí)所形成的氚化1，4-丁二胺的fmole(10-15M)來表示。
結(jié)果以只接受丙酸睪甾酮的試樣的ODL(鳥氨酸脫羧酶)抑制率百分?jǐn)?shù)來表示。
試驗(yàn)A產(chǎn)物通過皮的途徑以1.5mg/kg(在10μl體積下)劑量給藥。
試驗(yàn)B產(chǎn)物通過口服途徑以1mg/kg劑量給藥。
試驗(yàn)C產(chǎn)物通過口服途徑以3mg/kg劑量給藥。
結(jié)論上述試驗(yàn)表明，所試驗(yàn)的本發(fā)明產(chǎn)物具有強(qiáng)抗雄激素活性，而沒有拮抗活性。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的產(chǎn)物
其中R1代表氰基或硝基或鹵原子，R2代表三氟甲基或鹵原子，-A-B-基選自下式基團(tuán)
其中X代表氧或硫原子，R3選自下列基團(tuán)氫原子，具有至多12個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、炔基、芳基或芳基烷基，這些基團(tuán)被選自下列基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代羥基、鹵素、巰基、氰基、具有至多7個(gè)碳原子的?；蝓Ｑ趸?、芳基、O-芳基、O-芳烷基、S-芳基，其中含有至多12個(gè)碳原子的芳基是任意取代的，硫原子被任意氧化為亞砜或砜的形式、游離的、酯化、酰胺化或成鹽羧基，氨基、單或二烷基氨基，或含有3至6個(gè)環(huán)節(jié)并含有一個(gè)或多個(gè)選自硫、氧或氮原子的雜原子的雜環(huán)基，烷基、鏈烯基或炔基還可被一個(gè)或多個(gè)氧、氮或硫原子任意隔開，其中硫原子可被任意氧化為亞砜或砜的形式，芳基和芳烷基可進(jìn)一步被鹵原子、烷基、鏈烯基或炔基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基或三氟甲基任意取代，三烷基甲硅烷基，其中直鏈或支鏈烷基含有至多6個(gè)碳原子，含有至多7個(gè)碳原子的?；蝓Ｑ趸?，Y代表氧或硫原子或=NH基，下述式(Ⅰ)產(chǎn)物除外，其中A-B基代表基團(tuán)
(其中X代表氧原子，R3代表氫原子)，Y代表氧原子或NH基，R2代表鹵原子或三氟甲基，R1代表硝基或鹵原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中Y代表氧原子，下述式(Ⅰ)產(chǎn)物除外，其中-A-B-基代表基團(tuán)
(其中X代表氧原子，R3代表氫原子)，R2代表鹵原子或三氟甲基，R1代表硝基或鹵原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中-A-B-基代表基團(tuán)
其中X代表硫原子，R3具有權(quán)利要求1所述定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中R3代表氫原子或具有至多4個(gè)碳原子的被羥基或甲氧基任意取代的烷基。
5.根據(jù)任一權(quán)利要求1至4的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中R1代表氰基或鹵原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中R1代表氯原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中-A-B-基代表基團(tuán)
或基團(tuán)
其中R3代表具有至多6個(gè)碳原子的烷基或鏈烯基，它們可被1個(gè)或多個(gè)任意氧化的氧或硫原子任意取代及任意隔開，或R3代表任意取代的芳烷基，或?；蛉榛坠柰榛?。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中R3代表含有至多6個(gè)碳原子的被鹵原子任意取代的烷基，游離或酯化的羥基或羧基，雜環(huán)基，O-芳烷基或-S-芳基，其中芳基被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或烷氧基任意取代，硫原子被任意氧化成亞砜或砜的形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中R3代表含有2至4個(gè)碳原子并被氯原子或下面的一個(gè)基團(tuán)取代的烷基，所述基團(tuán)有乙氧羰基、叔丁氧羰基或環(huán)戊氧羰基、被任意氧化為亞砜或砜形式的4-氟苯硫基、嗎啉代、苯甲氧基、三苯甲氧基或甲磺酰氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中R3代表乙酰基、苯甲酰基或(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基。
11.根據(jù)任一權(quán)利要求1至5的式(Ⅰ)產(chǎn)物，產(chǎn)物名稱如下4-[4，4-二甲基-3-(2-羥基乙基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-(三氟甲基)芐腈，4-(4，4-二甲基-3-(4-羥基丁基)-5-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈。
12.根據(jù)任一權(quán)利要求1、2、7、8和9的式(Ⅰ)產(chǎn)物，產(chǎn)物名稱如下3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基-5，5-二甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基丁酸，4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-羥基丁基)-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)芐腈。
13.權(quán)利要求1所定義的通式(Ⅰ)產(chǎn)物的制備方法，其特征在于或者在叔堿存在下使式(Ⅱ)產(chǎn)物與式(Ⅲ)產(chǎn)物反應(yīng)，以便得到式(Ⅳ)產(chǎn)物
其中R1、R2和X具有上述定義，
其中R′3具有上述對(duì)R3的定義，其中任選的反應(yīng)性官能基被任意保護(hù)起來，當(dāng)然如果R1代表硝基或鹵原子，R2代表鹵原子或CF3基，X代表氧原子，則R′3不能代表氫原子，
其中R1、R2、X和R′3具有上述定義，如果必須或需要，使式(Ⅳ)產(chǎn)物以任意順序經(jīng)過任意一個(gè)或多個(gè)下列反應(yīng)a)R′3可帶有任意保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng);b)
C＝NH基的水解反應(yīng)生成酮基，如果合適，
C＝S基轉(zhuǎn)化為
C＝O基;c)＞C＝O基或基類的轉(zhuǎn)化反應(yīng)生成＞C＝S基;d)式Hal-R″3試劑(其中R″3具有R′3的意義，但氫除外，Hal代表鹵原子)作用于其中的R′3代表氫原子、＞C＝NH基水解為酮基后的式(Ⅳ)產(chǎn)物，得到式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中-A-B-基代表基團(tuán)
其中R″3具有上述定義，然后若需要，用R″3可帶有的任意保護(hù)基團(tuán)的消去劑作用于這些產(chǎn)物，或者若適宜，使其酯化、酰胺化或與成鹽試劑發(fā)生作用，或者在叔堿的存在下使式(Ⅱ)產(chǎn)物與式(Ⅲ′)產(chǎn)物反應(yīng)，以便得到式(Ⅳa)產(chǎn)物
其中R1、R2和X具有上述定義，
其中R′3具有上述定義，Q或者代表堿金屬原子例如鈉，或者代表含有1至6個(gè)碳原子的烷基，
其中X、R1、R2和R′3具有上述定義，如果需要，使式(Ⅳa)產(chǎn)物以任意順序經(jīng)過任意一個(gè)或多個(gè)下列反應(yīng)a)R′3帶有的任意保護(hù)基團(tuán)的消去反應(yīng);b)
C＝O基或基類的轉(zhuǎn)化反應(yīng)生成
C＝S基;或若適宜，
C＝S基的轉(zhuǎn)化反應(yīng)生成
C＝O基;c)式Hal-R″3試劑(其中R″3具有R′3的意義，但氫除外，Hal代表鹵原子)作用于式(Ⅳa)產(chǎn)物(其中的R′3代表氫原子)，以便得到式(Ⅰ)產(chǎn)物，其中-A-B-基代表基團(tuán)
其中R″3具有上述定義，然后若需要，用R″3帶有的任意保護(hù)基團(tuán)的消去劑作用于這些產(chǎn)物，或者若適宜，使其酯化、酰胺化或與成鹽試劑作用，或者使式Hal-R″3試劑(其中Hal和R″3具有前述定義)與式(Ⅳ′)產(chǎn)物反應(yīng)，以便得到式(Ⅳ″)產(chǎn)物
如果必需或需要，使式(Ⅳ″)產(chǎn)物以任意順序經(jīng)過任意一個(gè)或多個(gè)下列反應(yīng)a)R″3帶有的任意保護(hù)基的消去反應(yīng)，然后若適宜，使其酯化、酰胺化或與成鹽試劑發(fā)生作用;b)＞C＝O基或基類的轉(zhuǎn)化反應(yīng)生成＞C＝S基類。
14.權(quán)利要求1至10所定義的藥學(xué)上可接受的式(Ⅰ)產(chǎn)物作為藥物。
15.權(quán)利要求11至12所定義的式(Ⅰ)產(chǎn)物作為藥物。
16.含有至少一種由任一權(quán)利要求13和14所定義的藥物作為活性組份的藥物組合物。
17.式(Ⅳi)產(chǎn)物作為新的工業(yè)產(chǎn)物
其中R1、R2和Y具有權(quán)利要求1所述定義，基團(tuán)
選自基團(tuán)
其中X代表氧或硫原子，R3i選自含有被保護(hù)的反應(yīng)性官能基的R3的定義。
全文摘要
一種具有以上通式(I)的新的取代的苯基咪唑烷類，其制備方法、作為藥物的用途及含有它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D233/84GK1081182SQ9310656
公開日1994年1月26日 申請(qǐng)日期1993年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月8日
發(fā)明者M·蓋拉德-凱利, F·古貝特, D·菲利伯特, J·-G·特伊施 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司