專(zhuān)利名稱(chēng)：吡啶駢(1，2，3)-1,4-苯駢嗪衍生物的催化合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明所指化合物是帶有多個(gè)取代基的吡啶駢[1，2，3-de]-1，4-苯駢噁嗪，其取代基及取代位置分別是2，3-二氫;3-甲基;6-羧基;7-氧-7H;9，10-二氟。本發(fā)明屬于與化學(xué)醫(yī)藥制造有關(guān)的化合物合成工藝，即
其中R＝CH3，C2H5，C3H7，(CH3)2CH，C4H9等。
以7，8-二氟-2，3-二氫-3-甲基-4H-1，4-苯駢噁嗪(即化合物A)為起始原料，制取9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶駢[1，2，3-de]-1，4-苯駢噁嗪-6-羧酸[9，10-difluoro-2，3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1，2，3-de]-1，4-benzoxazine-6-Carboxylicacid]的方法。
已有技術(shù)，如(特開(kāi)昭61-246172，特開(kāi)昭61-246188，1986)提出化合物(A)在冰醋酸中，經(jīng)6h縮合分離得化合物(Ⅰ)，再環(huán)化1.5h，入冰水、析晶，氯仿抽提，堿洗、水洗、干燥、蒸發(fā)得化合物(Ⅱ)。溶于濃鹽酸-醋酸混合液中，回流反應(yīng)2h。冷卻、析晶、抽濾、水洗、乙醇洗、乙醚洗、干燥得化合物(C)，產(chǎn)率58.4%。
又如(特開(kāi)昭62-252790，1987)提出化合物(A)縮合1h后，溶于冰醋酸，冰冷下滴加冰醋酸一濃硫酸混合液，環(huán)化1.5h。加冰水、中和、氯仿抽提，堿洗，水洗，干燥、蒸餾后，加乙醚析晶，過(guò)濾得化合物(Ⅱ)。溶在醋酸中，加濃鹽酸，回流3h。以下操作同特開(kāi)昭61-246188，產(chǎn)率69.3%。
又如(E.P.0368410，1990)提出化合物(A)在N2中縮合2h，環(huán)化1h。以下操作同特開(kāi)昭62-252790，產(chǎn)率63.7%。
上述工藝存在的主要問(wèn)題是產(chǎn)率低，操作繁鎖，生產(chǎn)周期長(zhǎng)。
本發(fā)明設(shè)計(jì)了化合物(A)在醇鈉催化下直接制取化合物(C)的工藝，省去了分離中間化合物(B)的繁瑣步驟。為使反應(yīng)完全可在堿壓下進(jìn)行。催化劑采用醇鈉(如乙醇鈉等)，其重量比為化合物(A)催化劑＝1000∶0.1～5.0。
反應(yīng)溫度為120～150℃。
反應(yīng)時(shí)間為4～8h產(chǎn)率為75～80%化合物(C)分析結(jié)果元素分析與理論值相符。
質(zhì)譜法測(cè)得分子量與理論值相等。15.8g化合物(A)、24g乙氧甲叉丙二酸二乙酯和5mg乙醇鈉混勻，減壓下135～140℃攪拌1.5h。加入158g多磷酸乙酯，同溫減壓攪拌1.5h。冷至室溫，加200ml濃鹽酸-醋酸(1∶4)混合液，回流3h。傾入冰水中，攪拌折晶、抽濾，順次用冰水，冷乙醇、乙醚洗凈，干燥得白色粉狀化合物(C)19.2g，產(chǎn)率80.0%，M.P.＞300℃。
元素分析C13H9F2NO4元素:C H N理論值:55.52 3.23 4.98實(shí)測(cè)值:56.10 3.53 5.1權(quán)利要求
1.一個(gè)制取9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶駢[1，2，3-de]-1，4-苯駢噁嗪-6-羧酸的方法。本發(fā)明的特征是(a)、起始原料是7，8-二氟-2，3-二氫-3-甲基-4H-1，4-苯駢噁嗪(即化合物A)。(b)、催化劑存在下進(jìn)行縮合、環(huán)化、水解。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是中間產(chǎn)物9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶駢[1，2，3-de]-1，4-苯駢噁嗪-6-羧酸酯(即化合物B)不經(jīng)分離，直接進(jìn)行水解。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所用催化劑是醇鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征是所用醇鈉可以是甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是反應(yīng)中的重量比為化合物(A)催化劑＝1000∶0.1～5.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是反應(yīng)溫度為120～150℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是反應(yīng)時(shí)間為4～8h。
全文摘要
9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶駢[1，2，3-dc]-1，4-苯駢嗪-6-羧酸的催化合成工藝。本發(fā)明屬于與化學(xué)醫(yī)藥制造有關(guān)的化合物合成工藝，其中R代表低碳烷基。本發(fā)明系化合物(A)在醇鈉催化下，縮合、環(huán)化、水解，直接制得化合物(C)，其中間產(chǎn)物(B)無(wú)需分離，產(chǎn)率高(75～80％)。
文檔編號(hào)C07D498/06GK1078236SQ9310013
公開(kāi)日1993年11月10日 申請(qǐng)日期1993年1月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月8日
發(fā)明者王福安, 蔣登高, 郭群先, 蔣元力, 王文昌 申請(qǐng)人:鄭州工學(xué)院