專利名稱：取代的苯基苯酚基白三烯拮抗物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療與白三烯B4的過量釋放有關的癥狀或疾病的新有機化合物。優(yōu)選的一組化合物是式Ⅰa的化合物
和其藥物可接受的堿加合鹽。尤其優(yōu)選的是其中R2是鹵素，尤其是氟的那些化合物。優(yōu)選的R1取代基是丙基和尤其優(yōu)選的乙基。
優(yōu)選的Z取代基包括C2-C4亞烷基，尤其是-CH2-CH2-和-CH2CH2CH2CH2-，優(yōu)選的A基團包括-O-、-CH2-、-CH(R7取代的苯基)-和-C(CH3)2-。優(yōu)選的R4基團包括-COOH、5-四唑基或如上文所描述的單、二或三環(huán)基團，其中至少有一個酸基連到環(huán)上，如-W-COOH、-T-G-COOH或相應的四唑衍生物。優(yōu)選的W部分是鍵或直鏈C1-C4亞烷基;優(yōu)選的G部分是直鏈C1-C4亞烷基，優(yōu)選的是R5或R7是C1-C4烷基，尤其是正丙基。
尤其優(yōu)選的基團為其中A是-CH(R7取代的苯基)-和R4為-COOH或5-四唑基。同樣優(yōu)選的是那些化合物，其中A是-O-，R4是
該結構的優(yōu)選方面是其中R7是C1-C4烷基，尤其是正丙基和R6是-W-COOH的那些。尤其優(yōu)選的是其中T是-O-或-S-和W是鍵的那些化合物。
如下定義涉及全文中使用的各種術語。術語“C1-C6烷基”指的是1至6個碳原子的直鏈和支鏈脂族基團，如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2，2-二甲基丙基、己基等等。包括在該定義內的是術語“C1-C3烷基”“C1-C4烷基”和“C1-C5烷基”。術語“C2-C5烯基”指的是2至5個碳原子的含有一個雙鍵的直鏈和支鏈脂族基團，例如，-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2CH＝CH2、-CH2C(CH3)＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2等等。術語“C2-C5炔基”指的是2至5個碳原子的含有一個三鍵的直鏈或支鏈脂族基團，例如-C≡CH、-CH2-C≡CH、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH(CH3)C≡CH、-CH2C≡CCH3等等。術語“C1-C4烷氧基”指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。術語“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘。
術語“C1-C10亞烷基”指的是由C1-C10烷烴得到的二價基團，例如-CH2-、 -CH(CH3)-，-C(CH3)2-， -CH(C2H5)-，-CH2CH2-，-CH2CH(CH3)-，-CH(CH3)CH2-， -CH(CH3)CH(CH3)-，-CH2C(CH3)2-，-CH2CH(C2H5)-，-CH2CH2CH2-， -CH(CH3)CH2CH2-，-CH2CH(CH3)CH2-，-CH2CH(C2H5)CH2-， -CH2CH2CH(C2H5)-，-C(CH3)2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH(CH3)-， -CH2CH2CH2CH2-，-CH2C(CH3)2CH2CH2-，-CH2C(CH3)2CH2-， -CH2CH2CH(C2H5)CH2-，-CH2CH2CH2CH2-， -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-，-(CH2)10-， 等等。包括在該定義內的是術語“C1-C4亞烷基”和“C2-C4亞烷基” 術語“C4-C8環(huán)烷基”指的是4至8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，如，環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、4，4-二甲基環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等等。
術語“1至8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基”指的是由1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷烴、烯烴或炔烴得到的二價基團。根據(jù)支鏈和碳原子數(shù)目，正如有機化學家所理解的那樣，這樣的部分可含有一個、兩個或三個雙鍵或三鍵、或兩者的組合。因此，該術語可被認為是如上定義的含有1至8個碳原子并任意地含有如上文內容中的說明所限制的1至三個雙鍵或三鍵或兩者的組合的亞烷基基團。
本發(fā)明包括式Ⅰ的化合物的藥物可接受的堿加合鹽。這些鹽包括由無機堿，例如銨和堿金屬和堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽等得到的鹽，以及由堿性有機胺，例如脂族和芳族胺、脂族二胺、羥基烷基胺等等得到的鹽。用于制備本發(fā)明的鹽的這類堿包括氫氧化銨、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈣、甲胺、二乙胺、乙二胺、環(huán)己胺、乙醇胺等等。鉀鹽和鈉鹽形式是尤其優(yōu)選的。本發(fā)明可包括單鹽形式，即，式Ⅰ化合物與上文描述的堿為1∶1比率，或二鹽形式，在這種情況下，式Ⅰ化合物含有兩個酸基。此外，本發(fā)明包括式Ⅰ化合物或其鹽的任何溶劑化形式，如乙醇溶劑化物，水合物等等。
人們會認識到，在含有支鏈的烷基、亞烷基或烴基官能團的化合物和帶有雙或三鍵的化合物中可存在各種立體異構體產物。本發(fā)明不限制于任何特定的立體異構體，但包括所有可能的單個異構體和其混合物。術語“5-四唑基”指的是兩種互變異構體，即，(1H)-5-四唑基和(2H)-5-四唑基。
本發(fā)明的化合物可根據(jù)現(xiàn)有技術中已知的標準方法制備。例如，式Ⅰ的四唑化合物(其中至少一個R6是5-四唑基)可根據(jù)各種標準方法的任何一種由相應的中間體Ⅱ(其中相應的R6′基團是腈)制備。通常，腈與疊氮化物試劑在非反應溶劑中反應。優(yōu)選的條件包括使用在二甲基甲酰胺中的疊氮化鋰或銨、在二甘醇二甲醚和N，N-二甲基乙醇胺鹽酸化物中的疊氮化鈉或在非反應溶劑，例如二甲氧基乙烷或四氫呋喃中的疊氮三正丁基錫。在后者條件下，反應通常加熱至反應混合物的回流溫度或其左右，在此條件下，轉化過程通常在2-3天內完成。其它可操作的反應條件包括腈Ⅱ與堿金屬疊氮化物，如疊氮化鈉、氯化銨和(任意的)氯化鋰，在非反應性的高沸點溶劑，例如，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，優(yōu)選地在約60℃至約125℃溫度下的反應。此外，在溶劑，例如四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等中的疊氮三正丁基錫或疊氮四甲基鈲可用于代替堿金屬疊氮化物、氯化銨、氯化鋰和DMF。
同樣，本發(fā)明的酸(式Ⅰ，其中至少一個R6是-COOH)由相應的中間體Ⅱ(其中相應的R6′基團是-COOR或-CN)制備。這些酯或腈的水解可通過各種酸或堿性條件的任何一種完成，優(yōu)選地是在含水條件下。優(yōu)選的方法包括使用在丙酮/水溶劑混合物中的氫氧化鋰、在二噁烷中的氫氧化鈉或在甲醇/水混合物中的氫氧化鉀或碳酸鉀。在前者條件下，水解作用在約20-30℃的溫度下在約12-18小時內完成，而后者的反應在20-30℃下通常在1小時內完成。
在化合物同時含有腈和酯官能團時，通常優(yōu)選的是在酯水解之前先將腈基轉化為四唑。
式Ⅱ的中間體，如熟練的技術人員所理解的那樣，可根據(jù)所期望的特殊化合物，由各種合成途經制備。對于其中X和Y之一是-O-的化合物，通?？蓱萌缦路桨?
其中-X-E和-Z-B之一是-OH，另一個是-CH2-L，其中L是好的離去基團，例如鹵素，尤其是氯、溴或碘，R″是羥基或優(yōu)選地是一個被保護的羥基，例如芐氧基。
方案Ⅰ的反應通常使用等摩爾量的兩種反應物進行，雖然除等摩爾量之外的比率也是完全可以操作的。反應最好在非反應溶劑，例如酮，尤其是丙酮或甲乙酮，或二甲基甲酰胺中進行，并存在一種堿，優(yōu)選的是堿金屬氫化物或碳酸鹽，優(yōu)選地為碳酸鉀。尤其當L是氯時，可添加催化劑，例如碘化鉀或鈉，以增加反應速率。反應可以在室溫至反應混合物的沸點的溫度下進行，前者是優(yōu)選的。
在優(yōu)選的羥基已被保護的情況下，保護基團在上述偶合步驟后除去。如本領域熟練技術人員所理解的那樣，羥基脫保護的方法將取決于所使用的保護基團的選擇。在優(yōu)選的使用芐基的情況下，芐基通過催化加氫，例如在載于碳上的10%鈀在乙酸乙酯中被除去以得到所需的苯酚。通常該步驟在轉化R4′為R4之前進行，然而，如人們所理解的那樣，根據(jù)所含有的官能基團，該順序也可顛倒。因此，在現(xiàn)有技術中所熟知的某些情況下，上述的偶合過程可首先包括R4′基團(例如，腈)至R4(例如，5-四唑基)的轉化過程，接著進行苯酚的脫保護過程。
類似系列的反應將在方案Ⅱ中找到
其中Q是溴、氯、碘、甲磺?；?、甲苯磺?；蝾愃齐x去基團，A′是-O-或-S-。該反應方案和其所有的變化通常與上文討論的有關的方案Ⅰ相同。
制備中間體Ⅱ的另一方法見方案Ⅲ
其中D是B(OH)2、Br或Cl，Bn是芐基或有關的保護基團。
在如上方案中，中間體苯基溴(3A，D＝Br)可通過許多途徑轉化為相應的硼酸(3A，D＝B(OH)2)。在一種方法中，苯基溴首先在非反應性溶劑中用烷基鋰試劑，例如，叔丁基鋰處理，隨后與三烷基硼酸酯，如三異丙基硼酸酯反應，再用含水酸，如稀鹽酸水解。在另一種方法中，鋰衍生物(3A，D＝Li)可首先與硅烷化試劑，如三甲基甲硅烷基氯化物反應以產生一中間體(其中D是三甲基甲硅烷基);該中間體與三溴化硼反應，隨后依次用甲醇和含水酸類似地處理制備所需的苯基硼酸(3A，D＝B(OH)2)。
如上方案描述雙芳基偶合反應可通過使基本等摩爾量的苯基硼酸酯(3A，D＝B(OH)2)與苯基溴3B在四(三苯基膦)一鈀(O)和含水碳酸鈉存在下在乙醇和苯混合物中反應進行。如果允許在高溫下反應;例如，反應混合物的回流溫度，反應通常在2-18小時內完成。
另一種進行雙芳基偶合反應的方法可通過如下途徑完成，先使兩種苯基溴中間體3A或3B中的一種與叔丁基鋰在非反應性溶劑，如四氫呋喃中反應，接著用氯化鋅處理以制備其中溴官能團已被轉化為-ZnCl基團的相應的中間體，該反應物隨后與另一個溴(或氯)中間體在四(三苯基膦)-鈀(O)存在下反應得到所需的產物Ⅱ。
化學反應的其他變化和組合也可用于制備本發(fā)明的化合物。例如，一組反應在方案Ⅳ中描述;該順序用于描述其中X是-O-的那些化合物，但正如熟練的有機化學家所理解的那樣，類似轉化過程可應用于X的其他變化
其中R1′是C1-C4烷基，Bn是芐基或類似苯酚保護基團。
在方案Ⅳ中，2，5-二甲氧基苯甲酸(4A)首先轉化為相應的酸鹵化物例如用在二氯甲烷中的亞磺酰氯處理，并隨后使之與2-氨基-2-甲基-1-丙醇反應，例如，酸氯化物，接著用，如亞磺酰氯處理作為5，5-二甲基-2-噁唑啉4B完成羧酸的保護。該中間體用在溶劑，如四氫呋喃中的合適的取代的苯基格利雅試劑處理得到聯(lián)苯中間體4C。噁唑啉依次用甲基碘、在乙醇中的硼氫化鈉和在溶劑，如四氫呋喃中的鹽酸處理轉化為相應的醛4D。4D用在二氯甲烷中的氧化劑，如間氯過苯甲酸處理得到苯酚4E。苯酚經在溶劑，如二甲基甲酰胺中和在一種酸清除劑，如碳酸鉀存在下用芐基溴(或類似試劑)處理用芐基或類似保護基團保護。所生成的中間體4F隨后在路易斯酸，如氯化錫存在下，在溶劑，如二氯甲烷中用R1′-COCl或類似反應物酰基化;冷卻溫度，如-20至0℃是優(yōu)選的。生成的?；虚g體4G隨后在溶劑，如二氯甲烷中用反應物，如三氯化硼處理雙解封得到二酚4H。芐基(或類似保護基團)以上文所述的同樣方式代替得到4Ⅰ，其隨后如上文所述用R4′-A-Z-CH2-L(參見方案Ⅰ)，尤其是其中L是氯或碘，烷基化得到中間體4J。通過，例如，在碳上的10%鈀存在下在乙酸乙酯中的催化加氫除去芐基得到苯酚4k。4k的?；糠纸涍^，例如，用在溶劑，例如四氯化碳中的三乙基硅烷和三氟乙酸處理還原，產生相應的中間體Ⅱ，其能夠如上文所述進一步轉變。
有關的順序在方案V中描述;如前所述，該順序用于描述其中X是-O-的化合物，但正如熟練的有機化學家所理解的那樣，類似的轉變過程也能應用于X的其他變化
二甲氧基苯基溴5A經用合適的硼酸在標準條件下處理轉化成相應的聯(lián)苯5B。除標準條件之外，使用在回流的四氫呋喃或乙醚中的雙(三苯基膦)-氯化鎳與相應的芳基格利雅試劑是實現(xiàn)該縮合過程的另一種方法。聯(lián)苯5B隨后能夠如上所述被?；灾苽?C，它接著如上文所述用三氯化硼解封得到苯酚5D。以前文所述的相同方式，苯酚可用R4′-A-Z-CH2-L(參見方案Ⅰ)烷基化，尤其是其中L為氯或碘，得到5E，它接著被還原得到5F。5F脫甲基得到相應的苯酚Ⅱ是通過用在二甲基甲酰胺中的硫代乙氧基鈉在高溫(例如，90-100℃)下處理來完成的。此外，脫甲基過程也能通過用在溶劑，例如二氯甲烷中的三溴化硼處理而實現(xiàn)。
方案Ⅴ的方法的變化在如下方案Ⅵ中描述;如前所述，該順序用于描述其中X是-O-的化合物，但如熟練的有機化學家所理解的那樣，類似的轉變過程將適用于其他的X的變化 方案Ⅵ
中間體4C(來自方案Ⅳ)以類似于轉化4G至4H的方法的方式用在二氯甲烷中的三溴化硼脫甲基。生成的苯酚6A具有整體的噁唑啉保護基團，其在溶劑，如DMF中，并任意地在酸清除劑，如碳酸鉀存在下，用合適的反應物R4′-A-Z-CH2-L(參見方案Ⅰ)，尤其是其中L是氯或碘，進行烷基化過程。生成的產物6B隨后如上文描述的由4C制備4D那樣轉化成苯甲醛6C，并且如上文所描述的4D至4E的轉變過程那樣氧化成相應的苯酚6D，如用于4E至4F的轉化過程所描述的那樣用基團，如芐基轉化成保護的苯酚6E，并以在4F至4G的轉化過程中所提供的相同方式?；玫?J。中間體4J可以如方案Ⅳ所提出的那樣，首先脫保護，隨后被還原;此外，步驟可被顛倒-4J可經在四氯化碳中用三乙基硅烷和三氟乙酸處理還原成中間體6F，隨后脫保護得到所需的中間體Ⅱ。
化學步驟的其他變化概括在方案Ⅶ中。同樣該順序用于描述其中X是-O-的化合物;此外，一般方案用于描述其中Ra是R7取代的苯基、Rb是氫和R4′是-CN的化合物;如熟練的有機化學家所理解的那樣，類似的轉變過程將應用于X、Ra、Rb和R4′的其他變化中
鹵素中間體7A以上文所述的用于方案Ⅰ的相同方式與苯酚7B反應。生成的產物7C在溶劑，如二氯甲烷中，用反應物，如N-溴-琥珀酰亞胺溴化得到溴中間體7D。該中間體隨后按上文方案Ⅲ所述與合適的苯基硼酸酯和四(三苯基膦)-鈀(O)反應得到偶合產物7E。7E能夠隨后用上文描述的方法，如水解、與疊氮化物反應、脫芐基等等，轉變成本發(fā)明的中間體和最終產物。該順序的變化也是明顯的一例如，該組轉化過程可用7B反應物(其中R1基團用R1′-CO代替)如方案Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ所示完成;生成的中間體7C或隨后的中間體7D或7E能被還原得到其中R1基團是R1′-CH2-的化合物。
應用其他母體以制備本發(fā)明某些更優(yōu)選的化合物的另一變化通常地由方案Ⅷ表示-盡管該轉變過程的兩個實施例說明了應用苯氧基基礎物，但人們應理解，該化學方法適用于其他芳基和側鏈
其中Px是保護基團。
在方案Ⅷ中，8A是其中R″是-OH的化合物2A(方案Ⅱ)的特殊實例。苯酚被保護得到8B(類似于2A，其中R″是保護的羥基)。用于該順序的轉變過程的一種優(yōu)選保護基團是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEE)，它能夠經在二異丙基乙胺存在下，在溶劑，如二氯甲烷中，用SEM氯化物處理8A而引入。另一有用的保護基團是烷?；缫阴；?，它能夠經過在溶劑，例如二氯甲烷和優(yōu)選地在三烷基胺，如三乙胺存在下用烷酰酐(如乙酐)處理8A而方便地引入。
保護的中間體8B隨后以上文方案Ⅰ和Ⅱ描述的同樣方式與合適的前體中間體反應得到偶合產物8C。在方案Ⅷ提供的例證性實例中，使用保護的羥基苯甲醛，醛基部分作為環(huán)縮醛保護。在方案Ⅷ的實施例中，其中苯酚被偶合，Q優(yōu)選地是氯基團，其用催化量的堿金屬碘化物處理以便于反應。
生成的中間體8C能夠經過用丙二酸衍生物處理轉變成本發(fā)明的官能團化的化合物。例如，在用稀鹽酸和四氫呋喃處理縮醛8C后，生成的苯甲醛在吡啶鎓氫氯化物和甲苯中用甲基丙二酸處理得到生成的2-甲基丙烯酸8D。在SEM保護基團的情況下，苯酚用四丁基氟化銨在四氫呋喃中脫保護得到本發(fā)明的最終產物。同樣地，使用丙二酸，隨后水解8C得到丙烯酸8E，在其中保護基團是烷?；糠?，例如乙?；那闆r下，8E用在甲醇和水中的碳酸鉀處理得到本發(fā)明的相應的苯酚。
用于制備本發(fā)明更優(yōu)選的化合物的某些R4(或R4′)基團的許多中間體在現(xiàn)有技術中是已知的。許多R4/R4′基團(它們是二苯醚、二苯硫醚和二苯基胺)可由許多合成途徑中的任何一種制備-然而，所使用的一種常用途徑是Ullmann合成法，其中，例如，苯酚在吡啶、碳酸鉀和青銅存在下與碘苯或溴苯縮合得到相應的二苯醚。碘化銅(Ⅰ)和叔丁氧基鉀可用于代替青銅和碳酸鉀。通常，這些反應是低產率的，并難以處理，尤其是在大規(guī)模方面。
本發(fā)明包括用于制備如下式Ⅺ的聯(lián)苯化合物的優(yōu)選方法
其中 R21是氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基、-COOR25或鹵素; R22是氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基或鹵素; R23是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、三氟甲基、任意取代的苯氧基、任意取代的苯硫代基或吡咯烷基;和 T是-O-、-S-或-NR20-，其中R20是氫或C1-C3烷基，R25是C1-C4烷基; 其前提條件是相對于T的連接點氰基是在苯環(huán)的2-或4-位; 其包括使如下式Ⅻ的苯酚、苯硫酚或苯胺衍生物
其中T、R21和R22與上文定義相同，與如下式ⅩⅢ的氟代苯甲腈在非質子傳遞溶劑中在強堿存在下反應
其中R23與上文定義相同，氰基相對于氟基在苯環(huán)的2-或4-位上。
在這部分描述的條件下，偶合反應通常出現(xiàn)幾乎定率的產率，因而提供了一種不包含青銅試劑的工業(yè)上可行的高產率的反應過程。我們已經發(fā)現(xiàn)，該反應限制于如上式ⅩⅢ定義中的氟代苯甲腈，對于該氟化衍生物的類似的溴、氯、碘或甲氧基類似物反應不能操作。此外，僅僅2-和4-氟代苯甲腈能在該反應順序中操作，而3-氟代苯甲腈則不發(fā)生反應。此外，羧酸酯代替腈官能團也不能操作。
如下定義涉及這部分使用的各種術語?！癈1-C4烷基”指的是1至4個碳原子的直鏈和支鏈脂族烴基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。術語“C1-C4烷氧基”指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。術語“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘。
術語“任意取代的”苯酚或苯硫酚指的是未取代的或用1或2個選自鹵素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基團取代的有關的苯酚或苯硫酚。
式Ⅺ的化合物在本文描述的白三烯拮抗劑的制備過程中是有用的中間體，其中R23是甲氧基，它可被脫甲基以得到相應的苯酚，所述苯酚與取代的烷基鹵化物偶合得到許多本發(fā)明所述的白三烯拮抗劑的腈前體。腈官能團隨后可被水解或用疊氮衍生物處理得到該系列相應的羧酸或四唑衍生物。這些化合物被報導為白三烯B4拮抗劑。
在本發(fā)明的反應中，兩個反應物Ⅻ和ⅩⅢ允許在強堿的存在下反應，優(yōu)選的是使用大約等摩爾量的兩種反應物，盡管其他比率也是可操作的。所使用的強堿可以是氫化鈉、叔丁氧基鉀或類似物，但優(yōu)選的是涂覆在氧化鋁上的氟化鉀，換句話說是指氟化鉀/氧化鋁。后者試劑的優(yōu)點為它們可以在反應之后通過過濾有效地除去。通常，所使用的堿的量相對于反應物Ⅻ為約1-2重量克當量，優(yōu)選的堿是在氧化鋁上的37-40%氟化鉀。堿性、中性或酸性氧化鋁可用于制備該試劑，前者是優(yōu)選的，該反應物也是工業(yè)上可得到的。
反應最好是在非反應性的非質子傳遞溶劑中進行。雖然室溫是可操作的，但優(yōu)選的是反應序列在高溫下進行，通常為約80℃至反應混合物的回流溫度。該溶劑包括甘醇二甲醚類，包括甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚、非反應性的卡必醇類，如二乙基卡必醇、非反應性的溶纖劑，如二甲基溶纖劑、二乙基溶纖劑等等，和其他沸點至少80℃的有機溶劑，如苯、二噁烷、吡啶和甲苯。由于不太清楚的原因，二甲基甲酰胺不能選作溶劑。然而，優(yōu)選的溶劑是乙腈，反應最好在接近反應混合物的回流溫度下進行，其通常為約85～90℃。溶劑的量一般不是關鍵的;然而，對于每克反應物Ⅻ通常使用約10至30毫升的溶劑。
除了溶劑、堿和反應物Ⅻ和ⅩⅢ之外，優(yōu)選地使用一種催化劑，以便于反應進行。這類催化劑包括相轉移催化劑，它通常被認為能夠將親核試劑從水相帶到有機相中。參見，例如“Advanced Organic Chemistry”，Jerry March，Ed.(第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1985)第320-322頁。適合的相轉移催化劑包括季銨或鏻鹽，冠醚和穴狀配物，優(yōu)選的相轉移催化劑是季銨鹽，尤其是鹵化四烷基銨，如溴化四丁基銨，以及特別優(yōu)選冠醚。當使用優(yōu)選的氟化鉀/氧化鋁堿時，最有效的冠醚是那些能夠接受鉀離子的冠醚;其中18-冠-6是尤其有用的。
所使用的催化劑的量不是關鍵的;然而，相對于反應物Ⅻ約0.05-0.2的摩爾當量顯示出最佳值。我們通常發(fā)現(xiàn)，0.1當量是足夠的，而不會變成經濟上無法負擔的。
根據(jù)所使用的溫度，反應通常在一段長的時間內完成。在室溫下并且在催化劑存在下，反應可在幾天后基本完成。如果不使用催化劑，反應將花費至少一周方能基本完成，尤其在室溫下。然而，在使用催化劑和高溫，如90℃的優(yōu)選條件下，大多數(shù)反應通常在約24小時內完成。
反應以與所使用的條件相一致的方式處理。如果使用一種不溶解的堿，如氟化鉀/氧化鋁，反應混合物通常被熱過濾并真空除去溶劑，于是殘余物可被溶解于能夠溶解最終產物的有機溶劑中，通常為乙酸乙酯或二氯甲烷。當使用催化劑時，通常有機溶解用水洗滌以除去催化劑，或當使用冠醚時，可使用氯化鉀溶液以更好地除去冠醚。如果需要的話，最終產物可通過現(xiàn)有技術中熟知的許多標準方法中的任何一種來提純，如蒸餾、真空蒸餾、色譜分離、結晶等等。
用于完成本發(fā)明方法所需的中間體化合物Ⅻ和ⅩⅢ和任何其他必需的反應物或者是工業(yè)上可得到的、文獻中已知的，或可根據(jù)現(xiàn)有技術中的已知方法制備。
上述的中間體化合物和任何其他所需的反應物或者是工業(yè)上可得到的、文獻中已知的、或者能夠根據(jù)下文中進一步詳細描述的現(xiàn)有技術中的已知方法制備。同樣正如所理解的那樣，本發(fā)明的各種化合物和中間體的各種相互轉化過程都是可能的。例如，羧酸可通過標準方法被酯化，或轉化為?；u化物，其隨后與式(R9)2NH或H2NSO2R10的胺反應得到相應的酰胺。同樣，酯、酰胺和腈可通過上述的方法水解成羧酸，腈還可通過用含水的堿處理水解成伯酰胺。
此外，某些R1官能團的前體能用于分子的各種“半個”中的任何一個的合成方法中，隨后“半個”被偶合(如方案Ⅰ和Ⅱ)成上述分子。例如，在其中R1是烯基的前體化合物中，雙鍵可用過酸氧化至相應的環(huán)氧化物中間體，其經催化加氫，可轉變成羥烷基衍生物。其中R1是烷?；那绑w的還原反應也得到甲醇類似物。烯烴衍生物的加氫或甲醇的進一步還原得到其中R1是烷基的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的硫代衍生物和中間體(q為0)可經過用弱的氧化劑，如在甲醇中的過氧化氫、在0℃的二氯甲烷中的間氯過苯甲酸(MCPBA)或在含水乙醇中的堿金屬高碘酸鹽處理轉變成相應的亞砜(q是1)化合物。相應的砜(q是2)通過用-強氧化劑，如在乙酸中的過氧化氫或二氯甲烷中的間氯過苯甲酸在20-30℃處理硫代或亞砜化合物而制備。
此外，式Ⅰ的各種化合物可由式Ⅰ的其他化合物、前體或中間體由現(xiàn)有技術中熟練技術人員所熟知的標準方法，如水解、酯化、烷基化、氧化、還原等過程制備。上述方案是制備本發(fā)明的化合物的更常規(guī)的方法的具體實例。然而，這些化學步驟和其他在有機化學領域中已知的步驟的不同組合也可有效地使用;有實踐經驗的有機化學家考慮到選擇的化合物中存在的各種官能團會理解任何這類轉變過程和內轉化過程的特定順序。例如，四唑基可用基團，例如三苯甲基保護;其他化學過程可在分子的其余部分上進行，三苯甲基基團經過用稀酸處理而除去，得到未保護的四唑。這個及有關的轉變過程的其他變化對本領域熟練的技術人員將是顯然的。
如下制備例和實施例進一步舉例說明本發(fā)明的中間體和化合物的制備方法。實施例只是舉例說明，并不意味著對本發(fā)明范圍的限制。熔點用Thomas-Hoover裝置測定，是未校正的。NMR光譜用GEQE-300分光計測定，所報導的所有化學位移以相對于四甲基甲硅烷每百萬的份數(shù)(

)計，在DMSO-d6中的喹啉物質的芳烴質子的化學位移與濃度有關。如下縮寫用于說明信號類型s＝單峰、d＝雙峰、t＝三重峰、q＝四重峰、b＝寬峰、m＝多重峰。紅外光譜用Nicolet Dx10 FT-IR分光計測定。質譜數(shù)據(jù)用CEC-21-110分光計(用電子碰撞(EI)條件)、MAT-731分光計(用自由解吸(FD)條件)或VG ZAB-3F分光計(用快原子轟擊(FAB)條件)測定。硅膠色譜法用乙酸乙酯/己烷梯度進行，除非另有說明。反相色譜法在MCI CHP20P凝膠上用乙腈/水或甲醇/水梯度進行，除非另有說明。四氫呋喃(THF)在使用前直接從鈉/二苯酮羰游基中蒸餾得到。所有反應都是在氬氣氛中在攪拌下進行，除非另有說明。當結構經紅外、質子核磁共振或質譜分析證實后，該化合物則分別以“IR”、“NMR”或“MS”標出。
制備例 1 5-(3-羥基苯氧基)戊酸甲酯 將11g間苯二酚、8，8g 5-溴基戊酸甲酯和13.8g碳酸鉀在150ml二甲基甲酰胺中的混合物在油浴中在90℃下加熱24小時。將混合物冷卻、用水稀釋和用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌、用飽和氯化鈉洗滌、在硫酸鈉上干燥并真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用己烷/乙醚洗脫進行色譜分離以34%的產率得到標題中間體，NMR。
制備例 2-3 根據(jù)制備例1的步驟制備如下化合物。
5-(3-羥基苯氧基)戊腈，42%產率，NMR。
5-(3-羥基苯氧基)戊酸乙酯，55%產率，NMR。
制備例 4 N，N-二甲基-4-(3-羥基苯基)丁酰胺 將3.7g 4-(3-羥基苯基)戊酸甲酯和40ml 40%的二甲胺在水中的混合物攪拌25小時。混合物用5N鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌、在硫酸鈉上干燥并真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用乙醚/甲醇洗脫進行色譜分離得到1.62g(41%)標題中間體，標題中間體，NMR。
制備例 5 3-(2-羥基-6-(4-甲氧基羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯 將3.1g 4-(3-羥基苯氧基)戊酸甲酯、0.7g新戊酸和2.4g原丙烯酸乙酯在50ml甲苯中的混合物回流加熱2小時。將混合物冷卻，與25ml的1N鹽酸一起攪拌2小時。有機相用飽和碳酸氫鈉洗滌、在硫酸鈉上干燥并真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用己烷/乙醚洗脫進行色譜分離，得到1.13g(25%)所需的標題中間體。NMR 制備例 6-10 根據(jù)制備例5的步驟制備如下化合物。
3-(2-羥基-6-(4-乙氧基羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯，25%產率，NMR。
3-(2-羥基苯基)丙酸乙酯，84%產率，NMR。
3-(2-羥基-6-(4-氰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯，17%產率，NMR。
3-(2-羥基-6-(4-二甲基氨基羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯，14%產率，NMR。
3-(2-羥基-6-甲氧基苯基)丙酸乙酯，30%產率，NMR。
制備例 11 3-甲氧基-1，2-二氫萘 將1.4g 2-四氫萘酮、1.5ml原甲酸甲酯和對甲苯磺酸單水合物的少量結晶體在75ml苯中的混合物攪拌22小時，隨后真空蒸發(fā)。殘余物在Florisil

上用己烷/乙醚洗脫進行色譜分離，得到1.15g(75%)所需的標題中間體。NMR。
制備例 12 3，8-二甲氧基-1，2-二氫萘 由5-甲氧基-2-四氫萘酮根據(jù)制備例11的步驟制備標題化合物，產率60%。NMR。
制備例 13 3-(2-甲酰基苯基)丙酸甲酯 將4.5g 3-甲氧基-1，2-二氫萘、1g碳酸氫鈉、20ml甲醇和80ml二氯甲烷的懸浮液攪拌并在干冰-丙酮浴中冷卻。將臭氧的快速氣流鼓泡進入懸浮液，直到可觀察到持久性的蘭色?；旌衔镉玫獨鉀_洗并加入3.5ml甲基硫醚。混合物在冰-丙酮浴中攪拌1小時，然后在室溫下攪拌2小時。有機溶液用水洗滌，在硫酸鈉上干燥并真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用己烷/乙醚洗脫進行色譜分離得到5.0g(90%)所需的標題中間體。NMR。
制備例 14 3-(2-甲酰基-6-甲氧基苯基)丙酸甲酯 根據(jù)制備例13的步驟制備標題化合物，產率90%。NMR。
制備例 15 2-甲基-2-氰基-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)庚烷 將1.5g 2-甲基-2-氰基-7-(2-乙基-4-溴-5-芐氧基苯氧基)庚烷和0.5g四(三苯基膦)鈀(O)在70ml苯中的溶液與15ml 2.0M碳酸鈉一起攪拌，加入1.1g 4-氟苯基硼酸在15ml乙醇中的溶液?；旌衔锘亓骷訜?6小時。將混合物冷卻并用乙酸乙酯稀釋。有機相用飽和氯化銨洗滌，用飽和氯化鈉洗滌，在硫酸鈉上干燥并真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用己烷/乙醚洗脫進行色譜分離得到1.44g(93%)所需的標題中間體。NMR。
制備例 16 2-甲基-2-氰基-7-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)庚烷 根據(jù)制備例15的步驟制備標題化合物，產率91%。NMR。
制備例 17 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)庚烷 將1.44g 2-甲基-2-氰基-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)庚烷、4.1g三乙胺氫氯化物和1.95g疊氮化鈉在40ml二甲基甲酰胺中的混合物在油浴中在125℃加熱17小時，5小時后加入另外的4g三乙胺氫氯化物和2g疊氮化鈉。將混合物冷卻，用水稀釋，用1.0N鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，用飽和氯化鈉洗滌，在硫酸鈉上干燥并真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇洗脫進行色譜分離得到1.12g(72%)所需的標題產物。NMR。
制備例 18 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)庚烷 按照制備例17的步驟制備標題化合物，產率75%。NMR。
實施例 1 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)庚烷
將1.1g 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)庚烷、1g在碳上的10%鈀和200ml乙醇的混合物用ParrTM裝置在35-40Psi加氫2小時。將混合物過濾，真空蒸發(fā)濾液。殘余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇洗脫進行色譜分離得到750mg(84%)所需的標題產物。MS，NMR。從乙醚/己烷中結晶后得到熔點為135-137℃的物質，如果在甲苯中結晶，熔點為142～143℃。
C23H29FN4O2分析 計算值C，66.97;H，7.09;N，13.58; 實驗值C，67.18;H，6.91;N，13.50。
實施例 2 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-5-羥基苯氧基)庚烷
按照實施例1的方法，由相應的腈前體制備標題化合物，產率73%，NMR。
制備例 19 3-(2-乙基-4-(4氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙基氯 按照制備例15的方法，由3-(2-乙基-4-溴-5-芐氧基苯氧基)丙基氯制備標題中間體，產率100%，NMR。
制備例 20-24 按照制備例1的方法，用與作為烷基化劑的碘化鉀混合的3-((2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙基氯制備下列化合物 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯，產率40%，NMR。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-乙氧羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯，產率56%，NMR。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-氰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯，產率52%，NMR。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-二甲氨基羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯，產率24%，NMR。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-甲氧基苯基)丙酸乙酯，產率68%，NMR。
制備例 25 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(1H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制備例17的方法，由3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)-丙氧基)-6-(4-氰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯制備標題化合物，產率45%，NMR。
制備例 26 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸 將375mg 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯的25ml乙醇溶液與5ml 5.0N氫氧化鈉混合并攪拌16小時?；旌衔镉?.0N鹽酸稀釋，用3∶1二氯甲烷/異丙醇萃取。有機相用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)，得到所需標題產物，產率93%，NMR。
制備例 27-30 按照制備例26的方法，由相應的酯制備下列化合物 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸，產率20%，NMR。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-甲氧基苯基)丙酸，產率80%，NMR。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-二甲氨基羰基丁氧基)苯基)丙酸，產率41%，NMR。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(1H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)丙酸，產率30%，NMR。
實施例 3-7 按照實施例1的方法，由相應的芐氧基前體制備下列化合物 3.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基-苯氧基)丙氧基)-6-(4-二甲氨基羰基丁氧基)-苯基)丙酸，產率42%，NMR。

4.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸，產率15%，NMR，MS。

5.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基-苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸，產率40%，NMR，MS。
元素分析 C31H35FO8 計算值 C，67.14;H，6.36; 實測值 C，66.52;H，6.54.
6.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-甲氧基苯基)丙酸，產率10%，NMR，MS。

7.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(1H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)丙酸，產率34%，NMR，MS。

制備例 31 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)-(1-丁烯基))-6-甲氧基苯基)丙酸甲酯 向在干冰-丙酮溶中冷卻的900mg 3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙基三苯基碘化鏻的10ml甲基亞砜和60ml四氫呋喃溶液中加入1.5ml 1.6M的正丁基鋰己烷溶液。使該溶液經30分鐘溫熱至-5℃，加入225mg 3-((2-甲酰基-6-甲氧基)苯基)丙酸甲酯的3ml四氫呋喃溶液。將該浴液在-5℃攪拌45分鐘，然后使其溫熱至室溫。混合物用水稀釋，用1.0N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機相先后用水和飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙醚洗脫，得到130mg(23%)所需的標題中間產物，NMR。
制備例32 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)-(1-丁烯基)苯基)丙酸甲酯 按照制備例31的方法，由3-(2-甲?；交?丙酸甲酯制備標題化合物，產率60%，NMR。
實施例 8 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸甲酯 按照制備例31的方法，用相應的脫芐基wittig鹽和附加當量的正丁基鋰制備標題化合物，產率28%，NMR。
制備例 33-34 按照制備例26的方法，由其相應的酯制備下列化合物 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸，產率100%，NMR，MS。
3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)-(1-丁烯基))-6-甲氧基苯基)丙酸，產率100%，NMR，MS。
實施例 9 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸
按照制備例26的方法，由相應的酯制備標題化合物，產率100%，NMR。分離出單獨的順式和反式異構體，每一異構體都顯示出與混合物基本相同的體外LTB4活性。
實施例 10-11 按照實施例1的方法，由相應的芐氧基前體制備下列化合物 10.3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁基)苯基)丙酸，產率61%，MS，NMR。
元素分析 C27H29FO4 計算值 C，74.29;H，6.70; 實測值 C，74.55;H，6.81.
11.3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁基)-6-甲氧基苯基)丙酸，產率75%，NMR，MS。

制備例 35 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-羥基苯基)丙酸 按照制備例1的方法，由5-羥基苯并-1-吡喃-2-酮制備標題化合物，產率50%，NMR。
制備例 36 5-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-苯并-1-吡喃-2-酮 用300mg氫化鈉(60%礦物油懸浮液)處理1.2g 5-羥基苯并-1-吡喃-2-酮的75ml四氫呋喃和25ml甲基亞砜溶液。攪拌10分鐘后，加入1.1當量3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯基)丙基碘的10ml四氫呋喃溶液。將溶液攪拌19小時，用0.1N鹽酸稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙醚洗脫，得到1.80g(47%)所需標題中間體，NMR。
制備例 37 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-羥基苯基)丙酸甲酯 向1.8g 5-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯并-1-吡喃-2-酮的30ml 1∶1四氫呋喃和甲醇混合物的溶液中加入40ml 0.06M的甲醇鈉甲醇溶液。將混合物攪拌18小時，用水稀釋，用1.0N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙醚洗脫，得到1.8g(100%)所需標題中間體，NMR。
實施例12-13 按照實施例1的方法，由各自的芐氧基前體制備下列化合物 12.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-羥基苯基)丙酸甲酯，產率85%，NMR。
13.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-羥基苯基)丙酸，產率30%，NMR，MS。

制備例 38 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-丁氧基)苯基)丙酸甲酯 用正丁基碘和制備例36的方法，由3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-羥基苯基)丙酸甲酯制備標題化合物，產率70%，NMR。
實施例 14 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-丁氧基)苯基)丙酸
依次地用制備例26和實施例1的方法，由3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-丁氧基)苯基)丙酸甲酯制備標題化合物，產率87%，NMR，MS。
實施例 15 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-甲硫基丁氧基)苯基)丙酸
A.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-氯丁氧基)苯基)丙酸甲酯的制備 用4-氯丁基溴和制備例36的方法，由制備例37的標題化合物制備該標題化合物，產率90%，NMR。
B.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-氯丁氧基)苯基)丙酸甲酯的制備 用實施例1的方法，由3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-氯丁氧基)苯基)丙酸甲酯制備標題化合物，產率60%，NMR。
C.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基-6-(4-甲硫基丁氧基)苯基)丙酸甲酯的制備 將420mg 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-氯丁氧基)苯基)丙酸甲酯的10ml四氫呋喃溶液加到70ml 0.14M甲硫醇鈉的二甲基甲酰胺溶液中?；旌衔飻嚢?小時，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙醚洗脫，得到所需的標題中間體，產率98%，NMR。
D.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-甲硫基丁氧基)苯基)丙酸的制備 按照制備例26的方法，由3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-甲硫基丁氧基)苯基)丙酸甲酯制備標題化合物，產率94%，NMR，MS。
實施例 16 3-(2-(3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸
A.3-(2-(3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-乙氧羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯的制備 按照制備例1的方法，由3-(2-羥基-6-(4-乙氧羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯和3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙基碘制備標題中間體，NMR。
B.3-(2-(3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸的制備 按照制備例26的方法，由3-(2-(3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基-6-(4-乙氧羰基丁氧基)苯基)丙酸乙酯制備分離得到標題中間體，油狀物，產率100%，NMR。
C.3-(2-(3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸的制備 按照實施例1的方法，由3-(2-(3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸制備標題化合物，產率44%，NMR，MS。
制備例39 7-(2-乙?；?5-芐氧基苯氧基)-2-甲基-2-正戊基庚腈 按照制備例36的方法，由2-羥基-5-芐氧基苯乙酮和2-甲基-5-正戊基-7-碘代庚腈制備標題中間體。
制備例 40 2-甲基-2-正戊基-7-(2-乙基-5-芐氧基苯氧基)庚腈 將7-(2-乙?；?5-芐氧基苯氧基)-2-甲基-2-正戊基庚腈溶于含有6當量三乙基硅烷的四氯化碳中。加入60當量三氟乙酸后，將溶液攪拌24小時，然后真空蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙醚洗脫，得到標題產物，為油狀物，產率90%，NMR。
制備例 41 2-甲基-2-正戊基-7-(2-乙基-4-溴-5-芐氧基苯氧基)庚腈 將在四氯化碳中的2-甲基-2-正戊基-7-(2-乙基-5-芐氧基苯氧基)庚腈和1.1當量N-溴丁二酰亞胺攪拌1.5小時，依次用硫代硫酸鈉水溶液、飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙醚洗脫，得到所需標題中間體，產率60%，為油狀物，NMR。
制備例 42 2-甲基-2-正戊基-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)庚腈 按照制備例15的方法，由2-甲基-2-正戊基-7-(2-乙基-4-溴-5-芐氧基苯氧基)庚腈制備標題中間體，產率94%，為油狀物，NMR。
制備例 43 6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-11-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)十一烷 按照制備例17的方法，通過2-甲基-2-正戊基-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)庚腈的反應制備分離得到標題化合物，產率42%，為油狀物，NMR。
實施例 17 6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-11-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)十一烷
按照實施例1的方法，由6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-11-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)十一烷制備標題化合物，產率68%，NMR，MS。
元素分析(C27H37FN4O2) 計算值C，69.20;H，7.96;N，11.96 實測值C，69.50;H，8.22;N，12.00 實施例 18 N，N-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺
將3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸和若干當量的亞硫酰氯的二氯甲烷溶液保持在室溫3小時，然后傾入攪拌著的40%二甲胺水溶液中。有機層依次用鹽酸水溶液、飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到所需標題產物，NMR，MS。
實施例 19 N-甲磺?；?3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺
在-5℃將按實施例18所制備的酰氯的四氫呋喃溶液加到10當量N-鋰甲磺酰胺的四氫呋喃懸浮液中。將混合物溫熱至室溫，用鹽酸水溶液稀釋，乙酸乙酯萃取。將有機溶液干燥并真空蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫，得到所需標題中間體，產率37%，NMR。
實施例 20 N-苯磺?；?3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺
按照實施例19的方法，用N-鋰苯磺酰胺制備標題產物。通過制備性C18反相HPLC分離得到產物，NMR。
制備例 44 4-(2，4-二甲氧基苯基)氟苯 用制備例15的方法，由2，4-二甲氧基溴苯制備標題化合物，為油狀物，產率85%，NMR。
制備例 45 2，4-二甲氧基-5-(4-氟苯基)苯乙酮 在-5℃用2當量四氯化錫和1.5當量乙酰氯處理4-(2，4-二甲氧基苯基)氟苯的二氯甲烷溶液。在不冷卻條件下將溶液攪拌2小時。有機溶液被干燥并真空蒸發(fā)，得到標題中間體，為一油狀物，產率97%。NMR。
制備例 46 2，4-二甲氧基丙基苯基酮 用制備例45的方法，由4-(2，4-二甲氧基苯基)氟苯制備分離得到標題化合物，產率81%，為油狀物，NMR。
制備例 47 2-羥基-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯乙酮 在0℃用1.2當量三氯化硼處理2，4-二甲氧基-5-(4-氟苯基)苯乙酮的二氯甲烷溶液15分鐘。將有機溶液用水洗滌、干燥并真空蒸發(fā)，得到所需標題中間體，產率96%，NMR。
制備例 48 2-羥基-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)丙基苯基酮 按照制備例47的方法，由2，4-二甲氧基丙基苯基酮制備標題化合物，產率97%，NMR。
制備例 49 2-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯乙酮 按照制備例36的方法，由2-羥基-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯乙酮和3-氯丙基溴制備分離得到標題化合物，產率53%，為油狀物，NMR。
制備例 50 2-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)丙基苯基酮 按照制備例36的方法，由2-羥基-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)丙基苯基酮和3-氯丙基溴制備分離得到標題化合物，產率64%，為油狀物，NMR。
制備例51 1-(2-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯基)丁烷 用制備例40的方法，由2-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)丙基苯基酮制備分離得到標題化合物，產率89%，為油狀物，NMR。
制備例 52 3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制備例36的方法，由1-(2-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基-5-(4-氟苯基)苯基)丁烷和3-(2-羥基)苯基丙酸乙酯制備標題中間體;得到的產物為油狀物，產率80%，NMR。
實施例 21 3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸
在-75℃用2當量三溴化硼處理在二氯甲烷中的3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯。不用冷卻將混合物攪拌18小時，用水洗滌，干燥并真空蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫，得到所需標題產物，產率56%，NMR。
實施例21-其他合成方法 3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸 將3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯和5當量乙硫醇鈉的二甲基甲酰胺溶液在110℃加熱2小時，冷卻，用鹽酸水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機溶液用水洗滌、干燥并真空蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜純化，用乙醚和乙酸乙酯洗脫，得到所需標題產物，產率66%，NMR。
制備例 53 3-(2-(4-碘代丁氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制備例36的方法，由3-(2-羥基苯基)丙酸乙酯和4-氯丁基溴，并接著用碘化鈉處理，制備標題化合物產率85%，產物為油狀物。NMR。
制備例 54 3-(2-(4-(2-乙?；?5-芐氧基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制備例36的方法，由3-(2-(4-碘代丁氧基)苯基)丙酸乙酯和2-羥基-4-芐氧基苯乙酮制備分離得到標題中間體。產率71%，為油狀物，NMR。
制備例 55 3-(2-(4-(2-乙基-5-芐氧基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制備例40的方法，由3-(2-(4-(2-乙酰基-5-芐氧基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯制備分離得到標題中間體，產率85%，為油狀物，NMR。
制備例 56 3-(2-(4-(2-乙基-4-溴-5-芐氧基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制備例41的方法，由3-(2-(4-(2-乙基-5-芐氧基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯制備分離得到標題中間體，產率85%，為油狀物，NMR。
制備例 57 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制備例15的方法，由3-(2-(4-(2-乙基-4-溴-5-芐氧基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯制備分離得到標題中間體，產率84%，為油狀物，NMR。
實施例 22 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯 按照實施例1的方法，由3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯制備分離得到標題中間體，產率100%，為油狀物。NMR。
實施例 23 3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸
按照制備例26的方法，用3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯作反應物，制備標題產物，產率72%，NMR。
制備例 58 4-(3-烯丙氧基苯氧基)苯甲酸甲酯 按照制備例36的方法，由4-(3-羥基苯氧基)苯甲酸甲酯和烯丙基溴制備標題化合物，產率96%，為油狀物，NMR。
制備例 59 4-(2-烯丙基-3-羥基苯氧基)苯甲酸甲酯和4-(4-烯丙基-3-羥基苯氧基)苯甲酸甲酯 將4-(3-烯丙氧基苯氧基)苯甲酸甲酯的N，N-二甲基苯胺溶液在190℃加熱19小時，冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用鹽酸水溶液洗滌，干燥并真空蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙醚洗脫，得到40∶60標題化合物的混合物，為油狀物，產率92%。NMR。
制備例60 4-(2-(3-羥基丙基)-3-羥基苯氧基)苯甲酸甲酯和 4-(3-羥基-4-(3-羥基丙基)苯氧基)苯甲酸甲酯 用3.4當量9-硼雙環(huán)壬烷處理制備例59的標題化合物的四氫呋喃溶液16小時。將混合物冷卻到-5℃，用50當量乙酸鈉水溶液處理，然后用5.0當量過氧化氫處理。不用冷卻將混合物攪拌6小時，用硫代硫酸鈉水溶液稀釋，用鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取。有機溶液被干燥并真空蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫，以基本上定量的產率得到標題化合物的混合物，NMR。
制備例 61 3-(2-羥基-6-(4-甲氧羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯和3-(2-羥基-4-(4-甲氧羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯 在-5℃用大大過量的瓊斯試劑處理制備例60的標題化合物的丙酮溶液，然后不用冷卻攪拌1.5小時。用異丙醇破壞過量的氧化劑，混合物用乙酸乙酯萃取。將有機溶液干燥并真空蒸發(fā)。殘余物溶于含有幾滴硫酸的甲醇中，回流5小時，冷卻，真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經硅膠色譜純化，用己烷/乙醚洗脫，得到標題化合物的混合物，為油狀物，產率70%，NMR。
制備例 62 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基-6-(4-甲氧羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯和 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基-4-(4-甲氧羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯 按照制備例36的方法，使制備例61的化合物和3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙基碘反應，得到標題化合物的40∶60混合物，為油狀物，產率30%。NMR。
實施例 24 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-甲氧羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯和 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-4-(4-甲氧羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯 按照實施例1的方法，由制備例62的化合物制備標題的酯，得到標題化合物的混合物，為油狀物，產率100%，NMR。
實施例 25和26 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸
和3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸
按照制備例26的方法水解實施例24的標題化合物，得到標題產物的混合物，該混合物可通過制備性C18柱反相HPLC而得到分離。
25.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸，產率49%，NMR。
26.3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基-苯氧基)丙氧基-4-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸，產率34%，NMR。
制備例 63 3，3-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸 用2.0當量氫氧化鉀處理4，4-二甲基苯并吡喃-2-酮的二甲基亞砜溶液16小時。加入2.0當量3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙基碘在二甲基亞砜和四氫呋喃混合物中的溶液，攪拌1小時，用鹽酸水溶液稀釋，乙酸乙酯萃取，有機溶液用水洗滌，干燥并真空蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙醚洗脫，得到所需的標題中間體，為油狀物，產率29%，NMR。
還可以分離得到用烷基碘酯化的標題化合物，為油狀物，產率50%，NMR。
實施例 27 3，3-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸
按照實施例1的方法，由3，3-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸制備標題化合物，產率75%，NMR。
制備例 64 2-氰基-2-甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷 按照制備例36的方法，由2-氰基-2-甲基-3-(2-羥基)苯基丙烷和3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙基碘制備分離得到標題中間體，為油狀物，產率77%，NMR。
制備例 65 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷 按照制備例17的方法，由2-氰基-2-甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷制備分離得到標題中間體，產率77%，為油狀物。NMR。
實施例 28 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷
按照實施例1的方法，使2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷脫芐基，得到標題化合物，產率76%，NMR。
制備例 66 2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基)丙氧基)苯甲醛 按照制備例36的方法，由水楊醛制備標題中間體，產率71%，NMR。
制備例 67 (±)-2，2-二甲基-3-羥基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基丙腈 在-5℃用1當量二異丙基氨化鋰處理1.3ml異丁腈的100ml甲苯溶液，然后將其溫熱至室溫。加入690mg制備例66的標題化合物的10ml甲苯溶液，將懸浮液攪拌1小時，傾入稀鹽酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。將有機相洗滌、干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經硅膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到標題中間體，產率91%，NMR。
制備例 68 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-羥基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷 將715mg制備例67的標題化合物和8ml三正丁基疊氮化錫的溶液在95℃加熱92小時，冷卻，用5ml四氫呋喃、25ml乙腈和10ml乙酸稀釋，然后攪拌3.5小時。溶液用己烷充分洗滌，然后真空蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇洗脫，得到標題化合物，產率87%，NMR。
實施例 29 2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-羥基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷
按照實施例1的方法，由制備例68的標題化合物制備該標題化合物，產率67%。NMR，MS。
元素分析(C28H31FN4O4) 計算值C，66.34;H，6.17;N，11.06 實測值C，66.41;H，6.34;N，11.07。
制備例 69 4-(2，4-二甲氧基-5-溴苯基)氟苯 按照制備例41的方法，由4-(2，4-二甲氧基苯基)氟苯制備標題中間體，產率97%，NMR。
制備例 70 4-(2-甲氧基-4-羥基-5-溴苯基)氟苯和4-(2-羥基-4-甲氧基-5-溴苯基)氟苯 按照實施例21的方法，通過轉化制備例69的標題化合物，分離得到每一標題化合物，產率35%，NMR。
制備例 71 3-(4-(4-氟苯基)-2-溴-5-甲氧基苯氧基)丙基氯 按照制備例36的方法，由4-(2-甲氧基-4-羥基-5-溴苯基)氟苯和3-溴丙基氯制備標題中間體，產率84%，NMR。
制備例 72 3-(2-(3-(2-溴-4-(4-氟苯基)-5-甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯 按照制備例36的方法，由3-(4-(4-氟苯基)-2-溴-5-甲氧基苯氧基)丙基氯和3-(2-羥基苯基)丙酸乙酯制備標題中間體，產率76%，NMR。
實施例 30-31 3-(2-(3-(2-溴-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸
和3-(2-(3-(2-乙硫基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸
按照實施例21的方法(其他合成方法)，由制備例72的標題化合物制備該標題化合物。
30.3-(2-(3-(2-溴-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸，產率18%，NMR。
元素分析(C24H22BrFO5) 計算值C，58.91;H，4.53;Br，16.33; 實測值C，59.17;H，4.72;Br，16.48。
31.3-(2-(3-(2-乙硫基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸，產率10%。
實施例 32 3-(2-羥基-3-(4-甲氧羰基丁基)-6-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸甲酯 將250mg 3-(2-羥基-3-(4-甲氧羰基丁基)-6-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸乙酯、0.1g 10%披鈀炭和幾滴濃硫酸在125ml甲醇中的混合物用ParrTM裝置于45Psi下氫化18小時?；旌衔镞^濾，濾液真空蒸發(fā)，得到標題中間體，產率80%，NMR。
實施例 33 5-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-8-(4-羧基丁基)二氫香豆素
按照制備例26的方法，由3-(2-羥基-3-(4-甲氧羰基丁基)-6-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸甲酯制備標題產物。通過制備性反相HPLC純化標題化合物并分離，產率15%，NMR。

制備例 73 1-芐氧基-2-苯基-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯 A.4-芐氧基-2-羥基苯乙酮的制備 在氮氣氛下，在干燥的圓底燒瓶中，將2，4-二羥基苯乙酮(15.2g，100mmol)溶于甲乙酮(400ml)和二甲基亞砜(100ml)中。向此溶液中加入芐基溴(17.0g，100mmol)和碳酸鉀(27.6g，200mmol)。將反應加熱回流并攪拌15小時。真空除去甲乙酮，二甲基亞砜溶液用乙酸乙酯稀釋，并用鹽水洗滌數(shù)次。收集有機物，干燥(硫酸鎂)、過濾并濃縮，得到黑色固體。將該固體用己烷/甲苯重結晶，得到標題的芐基醚，為棕黃色固體(12.8g，55.7%);mp 143-144.5℃; NMR(CDCl3)

12.77(s，1H)，7.70(d，1H，J＝7Hz)，7.3-7.5(m，5H)，6.54(d，1H，J＝7 Hz)，6.53(s，1H)，5.11(s，2H)，2.58(s，3H). 元素分析C15H12O3 計算值C，74.36;H，5.82; 實測值C，74.52;H，5.97. B.2-(6-甲基-6-氰基庚氧基)-4-芐氧基苯乙酮的制備 向4-芐氧基-2-羥基苯乙酮(9.65g，42mmol)的二甲基甲酰胺(150ml)溶液中加入合適的烷基氯(6.86g，40mmol)、碳酸鉀(10.6g，77mmol)和碘化鉀(1.6g，9.6mmol)。將攪拌的反應混合物加熱至90℃24小時。過濾除去固體，真空除去二甲基甲酰胺。殘余物通過PreP-500HPLC純化，用含有5%至20%乙酸乙酯的己烷作流動相梯度洗脫30分鐘，得到標題的醚，為清亮油狀物。
(12.1g，79.8%);NMR(CDCl3)

7.85(d，1H，J＝7.4 Hz)，7.3-7.5(m，5H)，6.60(dd，1H，J＝7.4，1.8 Hz)，6.53(d，1H，J＝1.8 Hz)，5.12(s，2H)，4.04(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.61(s，3H)，1.85-1.95(m，2H)，1.5-1.6(m，6H)，1.37(s，6H);IR(CHCl3)2943，2238，1601 cm-1;MS(m/e)379. C.4-芐氧基-2-(6-甲基-6-氰基庚氧基)乙苯的制備 向2-(6-甲基-6-氰基庚氧基)-4-芐氧基苯乙酮(12.1g，31.6mmol)的四氯化碳(30ml)溶液中加入三氟乙酸(44.4g，390mmol)和三乙基硅烷(21.8g，188mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1.5小時，然后通過用乙酸乙酯稀釋，用碳酸鈉水溶液洗滌進行處理。收集有機物，干燥(硫酸鎂)、過濾并真空濃縮。殘余物通過PreP-500HPLC純化，用含3%至5%乙酸乙酯的己烷梯度洗脫15分鐘，然后保持在5%。濃縮適當?shù)慕M份，得到所需標題產物(10.6g，91.5%)，為清亮液體。
NMR(CDCl3)

7.35-7.5(m，5H)，7.06(d，1H，J＝6.5Hz)，6.53(s，1H)，6.52(dd，1H，J＝6.5，2 Hz)，5.06(s，2H)，3.96(t，2H，J＝5.3Hz)，2.60(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.85(m，2H)，1.5-1.6(m，6H)，1.37(s，6H)，1.20(t，3H，J＝6.3 Hz). D.1-溴-2-芐氧基-4-(6-甲基-6-氰基庚氧基)-5-乙苯的制備 向攪拌著的4-芐氧基-2-(6-甲基-6-氰基庚氧基)乙苯(10.6g，28.9mmol)的四氯化碳(125ml)溶液中加入N-溴代丁二酰亞胺(6.0g，33.3mmol)。在室溫繼續(xù)攪拌6小時。然后將混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。收集有機物，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。殘余物用己烷/乙酸乙酯重結晶，得到標題的芳基溴(12.6g，97.8%)，為淺黃色固體。NMR，(CDCl3)

7.35-7.5(m，5H)，7.22(s，1H)，6.50(s，1H)，5.17(s，2H)，3.90(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.58(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.75-1.85(m，2H)，1.50-1.65(m，6H)，1.37(s，6H)，1.18(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3020，2981，2946，2238，1662，1600 cm-1;MS(m/e)444，445，446. E.二芳基偶聯(lián)反應的具有代表性的方法 方法A 在圓底燒瓶中，將合適的芳基溴(1當量)溶于苯中。向此溶液中加入pd(pph3)4(10mol%)和2.0M碳酸鈉水溶液(10當量)。在另一燒瓶中，將芳基硼酸(2當量)溶于乙醇中。向芳基硼酸溶液中加入芳基溴溶液，將混合物加熱回流并攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，并用飽和氯化銨水溶液洗滌。收集有機物，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。殘余物用快速色譜(含6%乙酸乙酯的己烷)純化，得到所需的二芳基產物。
方法B 將適當?shù)姆蓟宓乃臍溥秽芤豪鋮s至-78℃。向此溶液中加入叔丁基鋰(2當量)反應物在-78℃攪拌30分鐘，然后加入氯化鋅(1當量)的四氫呋喃溶液。將混合物溫熱至室溫，攪拌15分鐘。在另一燒瓶中，制備含適當?shù)姆蓟u(1當量)和pd(pph3)4(10mole%)的四氫呋喃溶液。將此溶液加到芳基鋅溶液中，混合物在室溫攪拌2-18小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，用氯化銨水溶液洗滌。將有機物干燥(硫酸鎂)、過濾并濃縮。殘余物通過快速色譜(含6%乙酸乙酯的己烷)純化，得到所需的二芳基產物。
F.1-芐氧基-2-苯基-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯的制備 該化合物按照方法A進行制備，產率75%。
NMR(CDCl3)

7.60(d，2H，J＝6.5 Hz)，7.3-7.5(m，8H)，7.18(s，1H)，6.59(s，1H)，5.04(s，2H)，3.95(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.63(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.65(m，6H)，1.38(s，6H)，1.25(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3013，2977，2943，2238，1611，1488 cm-1;MS(m/e)439. 元素分析 C30H35NO2 計算值 C，81.59;H，7.99;N，3.17; 實測值 C，81.34;H，8.18;N，3.05. 制備例74-80 按照制備例73所述的方法，用適當?shù)姆蓟鹚峄蚍蓟u制備下列中間體。
1-芐氧基-2-(4-甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯，按方法A制備，產率58%。
NMR(CDCl3)

7.49(d，2H，J＝7.0 Hz)，7.3-7.4(m，5H)，7.22(d，2H，J＝7.0 Hz)，7.15(s，1H)，6.56(s，1H)，5.05(s，2H)，3.96(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.64(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.41(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.65(m，6H)，1.38(s，6H)，1.22(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3018，2977，2934，2878，2238，1611，1496，1219 cm-1;MS(m/e)456. 元素分析 C31H37NO2 計算值C，81.72;H，8.18;N，3.07; 實測值 C，81.92;H，8.41;N，3.13. 1-芐氧基-2-(3-甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯，按方法A制備，產率75%。
NMR(CDCl3)

7.29-7.44(m，8H)，7.18(s，1H)，7.16(d，1H，J＝6.0 Hz)，6.60(s，1H)，5.06(s，2H)，4.00(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.66(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.42(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)1.55-1.65(m，6H)，1.39(s，6H)，1.22(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)2944，2238，1612，1504，1471 cm-1;MS(m/e)455. 元素分析 C31H37NO2 計算值C，81.72;H，8.18;N，3.07; 實測值C，81.48;H，8.22;N，3.17. 1-芐氧基-2-(2-甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯，按方法A制備，產率40%。
NMR(CDCl3)

7.2-7.5(m，9H)，6.99(s，1H)，6.57(s，1H)，4.98(s，2H)，3.99(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.63(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.23(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，1.55-1.65(m，6H)，1.37(s，6H)，1.22(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3026，2943，2238，1613，1455 cm-1;MS(m/e)455. 元素分析 C31H37NO2 計算值 C，81.72;H，8.18;N，3.07; 實施值C，81.49;H，7.95;N，3.00. 1-芐氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯，通過方法A制備，產率82%。
NMR(CDCl3)

7.53(d，2H，J＝7.0 Hz)，7.3-7.4(m，5H)，7.14(s，1H)，6.96(d，2H，J＝7.0 Hz)，6.57(s，1H)，5.04(s，2H)，3.97(t，2H，J＝5.3 Hz)，3.87(s，3H)，2.64(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.7(m，6H)，1.38(s，6H)，1.22(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)2971，2942，2238，1610，1496，1245 cm-1;MS(e/m)472; 元素分析 C31H37NO3 計算值C，78.95;H，7.91;N，2.97; 實測值 C，78.67;H，7.99;N，2.81. 1-芐氧基-2-(3-甲氧基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯，按方法A制備，產率53% NMR(CDCl3)

7.3-7.45(m，6H)，7.15-7.20(m，3H)，6.87(dd，1H，J＝6.2 Hz)，6.58(s，1H)，5.04(s，2H)，3.99(t，2H，J＝5.3 Hz)，3.79(s，3H)，2.64(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.65(m，6H)，1.38(s，6H)，1.24(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)2943，2238，1610，1467，1251 cm-1;MS(m/e)471. 元素分析C31H37NO3 實算值C，78.95;H，7.91;N，2.97; 實測值C，77.12;H，7.83;N，3.32. 1-芐氧基-2-(3-三氟甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯，按方法B制備，產率55%。
NMR(CDCl3)

7.88(s，1H)，7.71(d，1H，J＝5Hz)，7.3-7.5(m，7H)，7.14(s，1H)，6.60(s，1H)，5.06(s，2H)，4.01(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.64(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.7(m，6H)，1.38(s，6H)，1.22(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)2944，2872，2238，1612，1507，1333 cm-1;MS(m/e)509. 1-芐氧基-2-(3-二甲氨基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯，按方法A制備，產率94%。
NMR(CDCl3)

7.54(d，2H，J＝7.0 Hz)，7.3-7.5(m，5H)，7.16(s，1H)，6.82(s，2H，J＝7.0 Hz)，6.55(s，1H)，5.03(s，2H)，3.95(t，2H，J＝5.3 Hz)，3.00(s，6H)，2.62(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.7(m，6H)，1.38(s，6H)，1.22(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3);IR(CHCl3)3009，2944，2868，2238，1612，1498 cm-1;MS(m/e)484. 元素分析 C32H40N2O2 計算值C，79.30;H，8.32;N，5.78; 實測值C，77.04;H，8.07;N，5.67. 實施例 34-41 脫芐基的具有代表性的方法 向芳基芐基醚的乙酸乙酯溶液中加入10%pd/C。反應氣氛改為氫氣(1atm)，將反應混合物在室溫攪拌2-48小時。分散相經硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌數(shù)次。將所得溶液真空濃縮，通過快速色譜(含15%乙酸乙酯的己烷)純化，得到所需的酚。
34.2-苯基-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，產率79.4%。NMR(CDCl3)

7.4-7.5(m，5H)，7.03(s，1H)，6.53(s，1H)，5.22(s，1H)，4.00(t，3H，J＝5.3 Hz)，2.63(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.55-1.65(m，6H)，1.38(s，6H)，1.21(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3558，3019，2843，2237，1624，1408，1219 cm-1;MS(m/e)351. 元素分析 C23H29NO2 計算值C，78.63;H，8.26;N，3.99; 實測值C，79.04;H，8.41;N，4.24. 35.2-(4-甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，產率44.5%。NMR(CDCl3)

7.35(d，2H，J＝7.0 Hz)，7.29(d，2H，J＝7.0 Hz)，7.00(s，1H)，6.52(s，1H)，5.21(s，1H)，4.00(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.62(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.42(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.7(m，6H)，1.38(s，6H)，1.21(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3554，3020，2843，2237，1624，1587，1497;MS(m/e)365. 元素分析 C24H31NO2 計算值C，78.86;H，8.55;N，3.83; 實測值C，76.84;H，8.44;N，3.84. 36.2-(3-甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，產率80.1%。NMR(CDCl3)

7.2(m，4H)，7.01(s，1H)，6.52(s，1H)，5.30(s，1H)，4.00(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.61(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.43(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.6(m，6H)，1.37(s，6H)，1.20(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3553，3023，2977，2943，2872，2237，1625 cm-1MS(m/e)365. 元素分析 C24H30NO2 計算值C，79.08;H，8.30;N，3.84; 實測值C，78.89;H，8.84;N，3.92. 37.2-(2-甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，產率46.9%。NMR(CDCl3)

7.2-7.4(m，4H)，6.87(s，1H)，6.51(s，1H)，4.69(s，1H)，4.00(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.61(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.20(s，3H)，1.8-1.9(m，2H)，1.55-1.65(m，6H)，1.38(s，1H)，1.20(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3551，3019，2944，2871，2238，1625，1586，1502 cm-1;MS(m/e)365. 元素分析 C24H31NO2 計算值 C，78.86;H，8.55;N，3.83; 實測值C，78.11;H，8.52;N，3.78. 38.2-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，定量產率。NMR(CDCl3)

7.38(d，2H J＝8.6 Hz)，7.15(d，2H，J＝8.6 Hz)，6.99(s，1H)，6.52(s，1H)，5.27(s，1H)，3.99(t，2H，J＝6.2 Hz)，3.87(s，3H)，2.62(q，2H，J＝7.5 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.55-1.65(m，6H)，1.37(s，6H)，1.21(t，2H，J＝7.5 Hz);IR(CHCl3)3600，3019，2977，2943，2238，1609，1496，1241 cm-1;MS(m/e)381. 元素分析 C24H31NO3 計算值C，75.56;H，8.19;N，3.67; 實測值C，75.38;H，8.32;N，3.50. 39.2-(3-甲氧基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，產率72.3%，NMR(CDCl3)

7.40(t， 1H，J＝6.8 Hz)，6.90-7.05(m，4H)，6.52(s，1H)，5.33(s，1H)，4.00(t，2H，J＝5.3 Hz)，3.86(s，1H)，2.62(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.55-1.65(m，6H)，1.38(s，6H)，1.21(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3550，3023，2943，2238，1597，1485，1287 cm-1;MS(m/e)382. 元素分析 C24H31NO3 計算值 C，75.56;H，8.17;N，3.67; 實測值C，73.95;H，8.08;N，2.59. 40.2-(3-三氟甲基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，產率56.3%。NMR(CDCl3)

7.75 (s，1H)，7.5-7.7(m，3H)，7.03(s，1H)，6.50(s，1H)，5.09(s，1H)，4.01(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.62(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.65(m，6H)，1.38(s，6H)，1.21(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)2943，2238，1378，1239 cm-1;MS(m/e)419，420. 元素分析 C24H28F3NO2 計算值C，68.72;H，6.73;N，3.34; 實測值C，68.72;H，7.02;N，3.38. 41.2-(4-二甲氨基苯基)-4-乙基-5-(6-甲基-6-氰基庚氧基)苯酚，產率38.5%。NMR(CDCl3)

7.32(d， 2H，J＝7.3 Hz)，6.99(s，1H)，6.85(d，2H，J＝7.3 Hz)，6.52(s，1H)，3.99(t，2H，J＝5.3 Hz)，3.01(s，6H)，1.8-1.9(m，2H)，1.5-1.6(m，6H)，1.37(s，6H)，1.20(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(CHCl3)3600，3020，2900，2238，1612，1498 cm-1;MS(m/e)394，395. 元素分析 C25H34N2O2 計算值C，76.10;H，8.69;N，7.10; 實測值 C，74.10;H，8.57;N，7.91. 實施例 42-49 四唑合成的具有代表性的方法 向腈(1當量)的二甘醇二甲醚溶液中加入N，N-二甲基乙醇胺鹽酸鹽(2當量)和疊氮化鈉(4當量)。將此懸浮液加熱至130℃并攪拌8-72小時。用二氯甲烷稀釋混合物并用稀鹽酸酸化。收集有機物，干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮。將所得物質溶于乙醇，向此溶液中加入氫氧化鈉水溶液(4當量)。該反應在室溫攪拌30分鐘，然后真空除去溶劑。用HP-20反相MPLC系統(tǒng)純化殘余物，先以水作流動相，再用含40%水的甲醇作流動相。合并所需組份并真空濃縮。然后將殘余物冷凍干燥，生成四唑的鈉鹽。
42.2-苯基-4-乙基-5-〔6-(2H-四唑-5-基)-6-甲基庚氧基〕苯酚鈉鹽，產率34.3%。NMR(DMSO-d6)

7.55(d，2H，J＝6.5 Hz)，7.35(t，2H，J＝6.5 Hz)，7.20(t，1H，J＝6.5 Hz)，6.98(s，1H)，6.60(s，1H)，3.82(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.65(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.55-1.70(m，6H)，1.25-1.35(m，8H)，1.10(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)3192，2970，2937，1617，1488，1453，1214 cm-1;MS(m/e)439. 元素分析 C23H29N4NaO2·2H2O 計算值C，59.87;H，7.16;N，12.25; 實測值C，60.28;H，7.45;N，12.07. 43.2-(4-甲基苯基)-4-乙基-5-〔6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基〕苯酚二鈉鹽，產率29.0%。
NMR(DMSO-d6)

7.40(d，2H，J＝6.0 Hz)，7.15(d，2H，J＝6.0 Hz)，6.95(s，1H)，6.60(s，1H)，3.82(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.45(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.32(s，3H)，1.5-1.7(m，6H)，1.2-1.4(m，8H)，1.07(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)2935，1616，1502，1443 cm-1;MS(m/e)409. 元素分析 C24H30N4Na2O2·1.5H2O 計算值C，60.13;H，6.89;N，11.69; 實測值C，59.99;H，6.71;N，11.98. 44.2-(3-甲基苯基)-4-乙基-5-〔6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基)苯酚鈉鹽，產率26.8%。
NMR(DMSO-d6)

7.32(s，1H)，7.30(d，1H，J＝6.3 Hz)，7.20(t，1H，J＝6.3 Hz)，7.00(d，1H，J＝6.3 Hz)，6.94(s，1H)，6.61(s，1H)，3.82(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.46(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.30(s，3H)，1.5-1.7(m，6H)，1.2-1.4(m，8H)，1.10(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)2935，1616，1486，1140 cm-1;MS(m/e)453. 元素分析 C24H30N4Na2O2·0.5 H2O 計算值C，62.34;H，6.71;N，12.12; 實測值C，61.91;H，8.02;N，11.64. 45.2-(2-甲基苯基)-4-乙基-5-〔6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基〕苯酚二鈉鹽，產率34.9%。
NMR(DMSO-d6)

7.04-7.12(m，4H)，6.71(s，1H)，6.59(s，1H)，3.83(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.43(q，2H，J＝6.3 Hz)，2.08(s，3H)，1.55-1.7(m，4H)，1.1-1.25(m，6H)，1.08(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)2935，1617，1486，1326，1243 cm-1;MS(m/e)431. 元素分析 C24H30N4Na2O2·2H2O 計算值C，59.02;H，6.97;N，11.48; 實測值C，59.61;H，7.41;N，11.96. 46.2-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-5-〔6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基〕苯酚鈉鹽，產率29.0%。
NMR(DMSO-d6)

7.43(d，2H，J＝7.3 Hz)，6.91(s，1H)，6.89(d，2H，J＝7.3 Hz)，6.57(s，1H)，3.81(t，2H，J＝5.3 Hz)，3.74(s，3H)，2.43(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.7-1.9(m，6H)，1.2-1.4(m，8H)，1.06(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)3009，2969，2937，1609，1497，1242 cm-1;MS(m/e)425. 元素分析 C24H30N4Na2O3·2H2O 計算值C，57.14;H，6.75;N，11.11; 實測值C，57.53;H，7.57;N，10.20. 47.2-(3-甲氧基苯基)-4-乙基-5-〔6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基〕苯酚鈉鹽，產率15.9%。
NMR(DMSO-d6)

7.26(t，1H，J＝6 Hz)，7.05-7.10(m，2H)，6.98(s，1H)，6.80(dd，1H，J＝2.6 Hz)，6.60(s，1H)，3.84(t，2H，J＝5.3 Hz)，3.76(s，3H)，2.46(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.5-1.7(m，6H)，1.2-1.4(m，8H)1.08(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)3416，2961，2936，2869，1608，1487，1140 cm-1;MS(m/e)469. 元素分析 C24H30N4Na2O3·1.5H2O 計算值C，58.18;H，6.67;N，11.31; 實測值C，58.40;H，7.73;N，10.69. 48.2-(4-三氟甲基苯基)-4-乙基-5-〔6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基〕苯酚二鈉鹽，產率29.0%。
NMR(DMSO-d6)

7.8-7.9(m，2H)，7.55-7.6(m，1H)，7.55(s，1H)，7.04(s，1H)，6.65(s，1H)，3.84(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.48(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.7-1.9(m，6H)，1.2-1.4(m，8H)，1.05(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)3412，2965，2937，2870，1617，1336 cm-1;MS(m/e)507. 元素分析C24H27F3N4Na2O2·H2O 計算值C，54.96;H，5.53;N，10.69; 實測值C，55.26;H，6.23;N，10.10. 49.2-(3-二甲氨基苯基)-4-乙基-5-〔6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基〕苯酚二鈉鹽，產率28.8%。
NMR(DMSO-d6)

7.36(d，2H，J＝7.3 Hz)，6.89(s，1H)，6.71(d，2H，J＝7.3 Hz)，6.53(s，1H)，3.81(t，2H，J＝5.3 Hz)，2.45(q，2H，J＝6.3 Hz)，1.5-1.7(m，6H)，1.2-1.4(m，8H)，1.06(t，3H，J＝6.3 Hz);IR(KBr)3412.2963，2935，2867，1613，1505 cm-1;MS(m/e)437，438. 元素分析 C25H33N5Na2O2·2H2O 計算值C，58.48;H，7.21;N，13.65; 實測值C，58.63;H，6.66;N，12.53. 實施例 50 3-(5-(6-(4-苯基-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)丙酸
A.3-(2-甲氧甲酰甲基-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮-5-基)丙酸乙酯的制備 將6.4g(0.027mol)的6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮-2-乙酸甲酯、9.5g(0.055mol)的原丙烯酸三乙酯和1.4g(0.00137mol)新戊酸的50ml甲苯液的混合物加熱并保持回流20小時。冷卻后，用水洗滌反應混合物，干燥(硫酸鈉)，并通過硅膠色譜純化，用梯度液洗脫(甲苯至甲苯/乙酸乙酯，9∶1)。得到6.5g黃色油狀物。這種油用45ml甲醇結晶可得到3.9g(40%)白色結晶固體。將這種固體的一部分(2.1g)放在含有1ml 1N鹽酸的20ml 乙酸乙酯中攪拌15分鐘。用水洗滌混合物，干燥(硫酸鈉)，并且在減壓下濃縮得到1.8g所需的標題產物(產率93%)，NMR(CDCl3)

1.28(t，3)，1.93(m，1)，2.23-2.50(m，2)，2.72(t，2)，2.95-3.10(m，6)，3.75(s，3)，4.20(q，2)，6.9(d，1)，7.95(d，1)，8.30(s，1). B.3-(5-(6-(4-苯基-5-芐氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-甲氧甲酰甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)-丙酸乙酯的制備 將3-(2-甲氧甲酰甲基-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮-5-基)丙酸乙酯(0.67g，1.9mmol)、0.76g(2mmol)的1-苯基-2-芐氧基-4-(3-氯丙氧基)-6-乙苯、0.2g碘化鉀和1.38g(10.0mmol)碳酸鉀在25ml甲乙酮中的混合物加熱，并保持回流20小時。反應混合物被冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌并干燥(硫酸鈉)。產物通過硅膠色譜純化，用甲苯洗脫而被離析，得到0.73g(54%)標題中間產物。NMR (CDCl3)

1.14(t，3)，1.23(t，3)，1.90(m，1)，2.23-2.60(m，8)，2.85-3.20(m，6)，3.75(s，3)，4.12(m，4)，4.25(t，2)，5.15(s，2)，6.55(s，1)，6.90(d，1)，7.15-7.55(m，11)，8.02(d，1). C.3-(5-(6-(4-苯基-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)丙酸的制備 將50ml，90%的甲醇水溶液、0.36g(6.45mmol)的氫氧化鉀和0.73g(1.08mmol)的3-(5-(6-(4-苯基-5-芐氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-甲氧甲酰甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)丙酸乙酯的混合物在25℃下攪拌24小時。用100ml水稀釋反應混合物，用5N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。干燥該溶液(硫酸鈉)，并且在減壓下濃縮，得到0.48g油狀物(70%產率)。將該油狀物溶解在50ml乙酸乙酯中，并且在30Psi氫壓下，用0.48g 5%的Pd/C作為催化劑進行氫化。濾掉催化劑后，在減壓下濃縮，并且在R-18樹脂上進行色譜純化，用甲醇/水，洗脫，得到需要的標題產物(0.31g，產率75%)， mp72-76℃，NMR(CDCl3)

1.10(t，3)， 1.91(m，1)，2.25-2.65(m，6)，2.86-3.20(m，8)，4.21(t，2)，4.28(t，2)，6.58(s，1)，6.90(d，1)，7.02(s，1)，7.32-7.52(m，5)，8.03(d，1). 元素分析 C32H34O8 計算值C，70.32;H，6.27; 實測值C，70.13;H，6.31. 實施例 51 3-(5-6-(4-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)丙酸 A.3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5-芐氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-甲氧甲酰甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)丙酸乙酯的制備 使用實施例50(B)描述的合成方法，將0.91g(2.72mmol)的3-(2-甲氧甲酰甲基-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮-5-基)丙酸乙酯和1.09g(2.73mmol)的1-(4-氟苯基)-2-芐氧基-4-(3-氯丙氧基)-6-乙基苯進行反應，得到1.08g標題產物(產率57%)NMR(CDCl3)

1.20(m， 6)，1.90(m，1)，2.22-2.68(m，8)，2.90-3.20(m，6)，3.75(s，3)，4.12(q，23)，4.22(t，2)，4.30(t，s)，5.03(s，2)，6.63(s，1)，6.90(d，1)，7.03-7.55(m，10)，8.02(d，1). B.3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)丙酸的制備。
通過使用實施例50(C)的方法，使3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5-芐氧基-2-乙基-苯氧基)丙氧基)-2-甲氧甲酰甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)丙酸乙酯進行反應，得到0.47g(產率77%)所需標題產物，mp 68-72℃， NMR(CDCl3)

1.15(t，3)，1.91(m，1)，2.23-2.62(m，8)，2.85-3.18(m，6)，4.21(t，2)，4.28(t，2)，6.55(s，1)，6.88(d，1)，7.10(t，2)，7.41(m，2)，8.02(d，1). 元素分析 C32H33FO8 計算值C，68.07;H，5.89; 實測值C，67.84;H，6.14. 實施例 52 3-(4-(5-(4-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)-丙氧基)-2-羧甲基-2，3-二氫茚-1(2H)-酮)丙酸 A.3-(4-(2-甲氧甲酰甲基)-5-羥基-2，3-二氫茚-1(2H)-酮)丙酸乙酯的制備。
使用實施例50(A)描述的方法，將4.8g(21.8mmol)的5-羥基-2，3-二氫茚-1(2H)-酮-2-乙酸甲酯轉化成1.6g標題中間體，產率76%，NMR(CDCl3)

1.25(t， 3)，2.50-2.80(m，4)，2.80-3.10(m，4)，3.36(m，1)，3.73(s，3)，4.15(m，2)，6.94(d，1)，7.58(d，1)，8.75(s，1). B.3-(4-(5-(4-氟苯基)-5-芐氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-甲氧甲酰甲基-2，3-二氫茚-1(2H)-酮)丙酸的制備 使用實施例50(B)描述的方法，將0.93g(2.91mmol)的3-(4-(2-甲氧甲酰甲基)-5-羥基-2，3-二氫茚-1(2H)-酮)丙酸乙酯和1.16g(2.9mmol)的1-(4-氟苯基)-2-芐氧基-4-(3-氯丙氧基)-6-乙基苯轉化成0.58g(產率30%)的標題中間體。NMR(CDCl3)

1.20 (m，6)，2.15-3.10(m，12)，3.47(m，1)，3.73(s，3)，4.10(q，2)，4.22(t，2)，4.32(t，2)，5.03(s，2)，6.62(s，1)，6.94-7.56(m，11)，7.70(d，1). C.3-(4-(5-(4-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-2，3-二氫茚-1(2H)-酮)丙酸的制備 使用實施例50(C)所述的方法，使3-(4-(5-(4-氟苯基)-5-芐氧基-2-乙基苯氧基)-丙氧基)-2-甲氧甲酰甲基-2，3-二氫茚-1(2H)-酮)丙酸(0.55g，0.8mmol)進行反應，得到0.16g(產率30%)標題產物，mp 78-81℃，NMR(CDCl3)
1.20(t，3)，2.30-3.05(m，12)，3.45(m，1)，4.22(t，2)，4.32(t，2)，6.55(s，1)，6.88-7.45(m，6)，7.70(d，1). 元素分析C31H31FO8 計算值C，67.63;H，5.67; 實測值C，67.44;H，5.92. 實施例 53 3，3-二甲基-5-(3-(2-羧基乙基)-4-(3-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)苯基)-5-氧代戊酸
A.5-(3-(2-乙酯基乙基)-4-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸的制備。
將氯化鋁(41.4g，0.3mol)分批地加到20.8g(0.1mol)1-(2-甲氧基苯基)丙酸乙酯和14.2g(0.1mol)b，b-二甲基戊二酸酐在250ml二氯甲烷中的混合物中，并用冰水浴冷卻。進行4小時的攪拌，同時緩慢升溫到25℃。將混合物傾入到500g冰和50ml的濃鹽酸中。分離出有機層，用水洗滌并用硫酸鎂干燥，在減壓下除去溶劑后，得到28g粗的5-(3-(2-乙酯基乙基)-4-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸。
B.5-(3-(2-乙酯基乙基)-4-羥基苯基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸乙酯的制備 將粗品5-(3-(2-乙酯基乙基)-4-甲氧基苯基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸(0.08mol)加入到300g的鹽酸吡啶中，并將混合物在油浴中在180℃加熱20小時。冷卻后，將混合物溶于水中，用2N鹽酸使其強酸化，并且用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯用水洗滌并干燥(硫酸鈉)。減壓下除去溶劑，將殘余物溶解在200ml乙醇中。向其中加入甲磺酸(0.5ml)，并將混合物加熱保持回流20小時。在真空下濃縮后，殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌并干燥(硫酸鈉)。在減壓下除去溶劑，通過硅膠色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯17∶3洗脫，得到標題的酯(19.1g，產率66%)。
NMR(DMSO-d6)

0.94(s，6)0.97(t，3)，0.98(t，3)，2.44(s，2)，2.56(t，2)，2.82(t，2)，2.97(s，2)，4.02(m，4)，6.85(d，1)，7.70(m，2)，10.36(s，1). C.3，3-二甲基-5-(3-(2-乙酯基乙基)-4-(4-(4-氟苯基)-5-芐氧基-2-乙基苯氧基)-丙氧基)-5-氧代戊酸乙酯的制備。
按照實施例50(B)描述的方法，將1.6g(4.4mmol)5-(3-(2-乙酯基乙基)-4-羥基苯基)-3，3-二甲基-5-氧代戊酸乙酯和1.75g(4.4mmol)1-(4-氟苯基)-2-芐氧基-4-(3-氯丙氧基)-6-乙基苯轉化成1.1g(產率35%)需要的標題中間體。NMR(CDCl3)
1.20(m，15)，2.34(t，2)，2.54(s，2)，2.61(m，4)，3.00(t，2)，3.07(s，2)，4.10(m，4)，4.20(t，2)，4.28(t，2)，5.02(s，2)，6.63(s，1)，6.91(d，1)，7.07(m，3)，7.30(m，5)，7.51(m，3)，7.81(s，1)，7.86(d，1). D.3，3-二甲基-5-(3-(2-羧基乙基)-4-(3-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-苯基)-5-氧代戊酸的制備。
使用實施例50(C)描述的方法，將3，3-二甲基-5-(3-(2-乙酯基乙基)-4-(4-(4-氟苯基)-5-芐氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-5-氧代戊酸乙酯(0.6g，0.9mmol)轉化成0.41g(產率51%)的標題產物。
mp 52-55℃，NMR(CDCl3)
1.16(m，9)，2.35(t，2)，2.50-2.72(m，6)，3.02(m，4)，4.19(t，2)，4.28(t，s)，6.55(s，1)，6.93(d，1)，7.00(s，1)，7.12(m，2)，7.42(m，2)，7.85(s，1)，7.90(d，1). 元素分析 C33H37FO8 計算值 C，68.26;H，6，42 實測值 C，67.60;H，6.63 實施例 54 7-〔3-〔(5-乙基-2-羥基〔1，1′-聯(lián)苯〕-4-基〕氧基〕丙氧基〕-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸
A.7-羥基-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制備 在氬氣氛和室溫下，向225ml無水乙醇中在1小時內加入16.56g金屬鈉。所有的金屬鈉加完后，將反應混合物加熱回流1小時，然后冷卻到室溫。將2，4-二羥基-3-丙基苯乙酮(34.82g，0.180mol)、二乙氧基酯(54.57ml，0.41mol)、無水乙醇(45ml)和乙醚(45ml)的混合物在25分鐘內，加到乙醇鈉溶液中。將得到的深褐紅色反應混合物加熱回流2.5小時，然后冷卻到室溫。將反應混合物傾入到約為600ml1N的鹽酸中，而后用乙醚萃取幾次。在真空下除去乙醚，并將得到的膠狀物溶于135ml乙醇中。向此溶液中加入2.25ml濃鹽酸。接著將此混合物回流45分鐘。反應物被冷卻到室溫，在減壓下除去乙醇，得到棕色固體。將此固體溶于乙酸乙酯中，用水洗滌1次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，再用水洗滌1次，然后用硫酸鎂干燥。過濾并除去溶劑得到87g棕色固體，將其用乙酸乙酯/石油醚重結晶。重結晶后，得到24.07g(48%)標題中間體，為棕黃色固體。TLC∶Rf＝0.27(40%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

8.80(brs，1)，7.98(d，1，J＝8.78 Hz)，7.13(d，1，J＝8.78 Hz)，7.13(s，1)，4.47(q，2，J＝7.11 Hz)，2.96(t，2，J＝7.25 Hz)，1.73(m，2)，1.46(t，3，J＝7.16 Hz)，1.02(t，3，J＝7.11 Hz). B.3，4-二氫-7-羥基-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制備。
在ParrTM瓶中，將7-羥基-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(12.07g，0.044mol)溶于210ml乙酸中。將10%鈀/碳(7.2g)催化劑加入此溶液中，并用52psi的氫氣給反應瓶加壓。攪拌反應物23小時。通過在燒結玻璃漏斗中的硅藻土墊板過濾除去催化劑。催化劑用乙酸乙酯洗滌。從濾液中除去溶劑，得到的油狀物與甲苯共沸蒸餾后，得到12g棕色油狀物。該物質通過裝有硅膠柱的Waters Prep 500HPLC純化，在50分鐘內，以流速250ml/min連續(xù)通過5%到40%的乙酸乙酯/己烷梯度洗脫液，收集500ml餾分。得到純化了的標題苯并二氫吡喃中間體，為粉紅色油狀物(10g，86%)。
TLC∶Rf＝0.50(40%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

6.73(d，1，J＝8.20 Hz)，6.37(d，1，J＝8.20 Hz)，4.78(brs，1)，4.75(m，1)，4.25(m，2)，2.68(m，4)，2.16(m，2)，1.60(m，2)，1.29(t，3，J＝7.07 Hz)，0.99(t，3，J＝7.34 Hz). C.4-芐氧基-2-(3-氯-1-丙氧基)苯乙酮的制備 將氫化鈉(80mg，60%油分散液，2.0mmol)在5ml無水二甲基甲酰胺中的懸浮液在氮氣氛下進行攪拌。在室溫下，向此懸浮液加入2ml4-芐氧基-2-羥基苯乙酮溶液(242mg，1.0mmol)。在室溫下，反應液被攪拌25分鐘。將1-溴-3-氯丙烷(625mg，4mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液加到生成的醇鹽中，接著加入18-冠醚-6(26mg，0.1mmol)。反應物在室溫下攪拌19小時，在此之后，用乙酸乙酯稀釋，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌2次。用硫酸鎂干燥有機物，在真空下過濾并濃縮。。得到的物質通過硅膠色譜純化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題的氯丙基醚(170mg，53%)。
NMR(CDCl3)

7.84(d，1，J＝9.0 Hz)，7.40(m，5)，6.61(dd，1，J＝3.0，9.0 Hz)，6.56(d，1，J＝3.0 Hz)，5.12(s，2)，4.20(t，2，J＝6.0 Hz)，3.78(t，2，J＝6.0 Hz)，2.58(s，3)，2.30(m，2);IR(CHCl3)3019，2930，1663，1600，1574，1499，1435 cm-1;Mass Spec(FD)(m/z)318(M+). 元素分析(C18H19O3Cl) 計算值C，76.82;H，6.01; 實測值C，76.56;H，5.99。
D.1-芐氧基-4-乙基-3-(3-氯-1-丙氧基)苯的制備。
將4-芐氧基-2-(3-氯-1-丙氧基)苯乙酮(1.0g)溶于四氯化碳(3ml)中。在室溫氮氣氛下，加入三氟乙酸(3ml)，接著加入三乙基甲硅烷(3ml)。攪拌1.5小時后，用二氯甲烷稀釋反應物，用飽和碳酸氫鈉水溶液多次洗滌有機層。有機物用硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮。將得到的殘余物通過硅膠快速色譜純化，用1%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.620g所需的標題化合物。
NMR(CDCl3)

7.38(m，5)，7.04(d，1，J＝8.0 Hz)，6.72(s，1)，6.70(dd，1，J＝8.0 Hz)，5.02(s，2)，4.07(t，2，J＝7.0 Hz)，3.74(t，2，J＝7.0 Hz)，2.56(q，2，J＝8.0 Hz)，2.25(m，2)，1.16(t，3，J＝8.0 Hz);IR(CHCl3)3011，2958，2912，2876，1612，1505，1455 cm-1. E.2-芐氧基-1-溴-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯的制備。
在室溫下，向1-芐氧基-4-乙基-3-(3-氯-1-丙氧基)苯(39.5g，0.13mol)的四氯化碳(500ml)溶液中加入固體N-溴丁二酰亞胺(23.1g，0.13mol)。在室溫下，攪拌溶液15小時。反應物用二氯甲烷稀釋，并用水洗滌。有機萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮。粗產品通過Waters Prep 500HPLC進行色譜純化。以55%的產率，得到所需的標題芳基溴化物(27.1g)。
NMR(CDCl3)

7.50-7.22(m，7)，6.50(s，1)，5.13(s，2)，4.04(t，2，J＝8.0 Hz)，3.74(t，2，J＝8.0 Hz)，2.53(q，2，J＝8.0 Hz)，2.22(m，2)，1.14(t，3，J＝8.0 Hz);IR(CHCl3)3012，2971，1602，1500，1454 cm-1;Mass Spec(FD)(m/z)384(M+)，304. 元素分析(C18H20O2BrCl) 計算值C，56.34;H，5.25; 實測值C，56.55;H，5.36。
F.7-[3-[(2-芐氧基-1-溴-5-乙基-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制備。
將2-芐氧基-1-溴-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(5.09g，13.3mmol)溶于甲乙酮(60ml)中，并加入固體碘化鈉(20g，133mmol)。在氬氣氛下，將反應混合物回流18小時，反應物冷卻到室溫，用水驟冷，然后用乙醚萃取3次。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，并過濾，得到6.27g黃色油狀物。
在氮氣氛下，將3，4-二氫-7-羥基-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(2.1g，8.1mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入到氫化鈉(324mg，8.1mol，60%油分散液)的10ml無水二甲基甲酰胺懸浮液中。在攪拌混合物30分鐘后，加入上述制備的烷基碘化物(3.8g，8.1mmol)和18-冠醚-6(110mg，0.4mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。用水驟冷反應物，然后用乙酸乙酯萃取幾次。用硫酸鎂干燥有機物，過濾并在真空下濃縮。將產物通過硅膠快速色譜純化，用6%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.5g(86.3%)所需的標題產物。
TLC∶Rf＝0.61(20%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.60-7.30(m，6)，6.85(d，1，J＝8.50 Hz)，6.55(s，1)，6.46(d，1，J＝8.50 Hz)，5.13(s，2)，4.75(m，1)，4.40-4.10(m，6)，2.90-2.50(m，6)，2.40-2.10(m，4)，1.60(m，2)，1.30(t，3，J＝7.40 Hz)，1.15(t，3，J＝7.50 Hz)，0.95(t，3，J＝7.30 Hz);IR(CHCl3)3019，2969，1730，1590，1492 cm-1;Mass Spec.(FAB)(m/z)611(M+). 元素分析(C33H39O6Br) 計算值C，64.81;H，6.42;Br，13.07; 實測值C，65.10;H，6.52;Br，12.89。
G.7-[3-[(2-芐氧基-5-乙基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制備 在氬氣氛下，將7-[3-[(2-芐氧基-1-溴-5-乙基-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.3g，2.24mmol)在40ml苯中攪拌。向此溶液中加入四(三苯基膦)鈀(O)(0.40g，0.35mmol)和碳酸氫鈉(10ml的2M水溶液)。將苯基硼酸(1.3g，10.7mmol)乙醇(10ml)溶液加入上述反應混合物中，然后，將反應混合物回流21小時。反應混合物冷卻到室溫后，用飽和氯化銨水溶液驟冷，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，而后過濾。在真空下濃縮濾液，得到1.3g棕色固體。將該固體溶解在20%乙酸乙酯/己烷中，然后通過35g Merck 60硅膠過濾，用500ml20%乙酸乙酯/己烷洗脫。得到的1.0g黃色油狀物通過硅膠快速色譜純化，用18%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題酯(0.875g，64%)，為黃色油狀物。
TLC∶Rf＝0.65(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.72(d，2，J＝7.13 Hz)，7.46(m，8)，7.29(s，1)，6.93(d，1，J＝8.40 Hz)，6.75(s，1)，6.60(d，1，J＝8.40)，5.13(s，2)，4.85(m，1)，4.31(m，6)，2.80(m，6)，2.35(m，4)，1.75(m，2)，1.39(t，3，J＝7.10 Hz)，1.35(t，3，J＝7.50 Hz)，1.11(t，3，J＝7.33 Hz);IR(CHCl3)3010，2965，1769，1612，1409 cm-1，Mass Spec(FAB)(m/z)608(M+)，519. 元素分析(C39H44O6) 計算值C，76.94;H，7.29; 實測值C，75.70;H，7.39。
H.7-[3-[(5-乙基-2-羥基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制備。
將氫氣鼓泡通入含有0.14g10% Pd/C催化劑的7-[3-[(2-芐氧基-5-乙基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(0.850g，1.4mmol)的10ml乙酸乙酯溶液中，歷時15分鐘。在反應混合物上保持氫氣氛，攪拌反應物4天。反應混合物通過在燒結玻璃漏斗中的硅藻土墊板過濾，并用乙酸乙酯洗滌催化劑。從濾液中除去溶劑得到清亮的油狀物。將該油狀物通過硅膠快速色譜純化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需標題酚(0.354g，49%)，為清亮油狀物。
TLC Rf＝0.32(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.51(d，4，J＝4.43 Hz)，7.40(m，1)，7.08(s，1)，6.86(d，1，J＝8.26 Hz)，6.60(s，1)，6.54(d，1，J＝8.29 Hz)，5.41(s，1)，4.80(m，1)，4.26(m，6)，2.73(m，6)，2.30(m，4)，1.65(m，2)，1.33(t，3，J＝6.94 Hz)，1.26(t，3，J＝7.39 Hz)，1.02(t，3，J＝7.33 Hz);IR(CHCl3)3026，2967，1749，1612，1488 cm-1;Mass Spec.(FAB)(m/z)519(M++1)，518(M+)，305. 元素分析(C32H38O6) 計算值C，74.11;H，7.39; 實測值C，72.40;H，7.14。
I.7-[3-[(5-乙基-2-羥基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制備 用1.10ml 2N氫氧化鈉溶液處理7-[3-[(5-乙基-2-羥基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(0.367g，0.71mmol)的4ml二噁烷溶液，并在室溫下攪拌。在室溫下經過1.25小時后，真空除去二噁烷，余下的水溶液用水稀釋，并用5N鹽酸酸化到pH值為1。用乙酸乙酯萃取得到的懸浮液。有機萃取液用硫酸鎂干燥并過濾。將得到的白色固體用甲苯/己烷重結晶，得到標題酸(0.245g，71%)，為白色晶狀固體。
TLC∶Rf＝0.25(10%甲醇/二氯甲烷，條痕帶) NMR(CDCl3)

7.45(m，6)，7.02(s，1)，6.86(d，1，J＝8.57 Hz)，6.56(s，1)，6.53(d，1，J＝8.28 Hz)，5.30(brs，1)，4.78(dd，1，J＝3.70，7.50 Hz)，4.20(t，2，J＝6.02 Hz)，4.18(t，2，J＝6.04 Hz)，2.69(m，8)，2.26(m，6)，1.55(m，2)，1.19(t，3，J＝7.48 Hz)，0.96(t，3，J＝7.31 Hz);IR(KBr)3426，2959，2870，1718，1615 cm-1;Mass Spec(FAB)(m/z)491(M++1)，490(M+)，277. 元素分析(C30H34O6) 計算值C，73.45;H，6.99; 實測值C，73.53;H，6.82。
實施例55 8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氫-2H-1苯并吡喃-2-羧酸
A.8-丙基-7-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制備。
在氬氣氛下將四(三苯基膦)鈀(O)(0.659g，0.6mmol)和碳酸鈉水溶液(20ml 2M 溶液)加入7-[3-[(2-芐氧基-1-溴-5-乙基-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(2.163g，3.5mmol)的30mL苯溶液中。反應物回流17小時，然后冷卻到室溫，并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，并在真空下除去溶劑。粗產物通過Waters Prep 500硅膠色譜純化，用5%至20%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫50分鐘。得到所需要的標題聯(lián)苯化合物(1.722g，78%)，為清亮油狀物。
NMR(CDCl3)

7.51(m，2)，7.32(m，5)，7.09(m，3)，6.83(d，1，J＝8.32 Hz)，6.62(s，1)，6.49(d，1，J＝8.50 Hz)，5.02(s，2)，4.75(dd，1，J＝4.10，6.50 Hz)，4.22(m，6)，2.69(m，6)，2.25(m，4)，1.59(m，2)，1.30(t，3，J＝7.10 Hz)，1.21(t，3，J＝7.42 Hz)，0.96(t，3，J＝7.33 Hz);IR(CHCl3)3019，2968，1745，1611，1495 cm-1;Mass Spec.(FAB)(m/z)627(M++1)，626(M+)，536. 元素分析(C39H43O6) 計算值C，74.74;H，6.91;F，3.03; 實測值C，74.98;H，7.05;F，3.39。
B.8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯的制備。
將氫氣鼓泡通過含有1.0g10%Pd/c催化劑的8-丙基-7-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基-苯氧基]丙氧基]-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1.610g，2.57mmol)的30ml乙酸乙酯溶液10分鐘。在氫氣氛室溫下，將反應物攪拌2小時。反應混合物通過在燒結玻璃漏斗中的硅藻土墊板過濾，并用乙酸乙酯洗滌催化劑，從濾液中除去溶劑得到1.242g清亮油狀物。將該油狀物通過Merck硅膠的快速色譜純化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需的標題酚，產率為74%(1.020g)，為白色固體。
TLC∶Rf＝0.35(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.43(m，2)，7.16(dd，2，J＝5.97，5.97 Hz)，6.98(s，1)，6.82(d，1，J＝8.44 Hz)，6.53(s，1)，6.46(d，1，J＝9.43 Hz)，5.07(s，1)，4.76(m，1)，4.21(m，6)，2.67(m，6)，2.26(m，4)，1.58(m，2)，1.29(t，3，J＝6.96 Hz)，1.91(t，3，J＝7.35 Hz)，0.96(t，3，J＝7.27 Hz);IR(KBr)3434，2962，2869，1738，1614，1588，1502 cm-1;Mass Spec(FAB)(m/z)537(M++1)，536(M+). 元素分析(C32H37O6) 計算值C，71.62;H，6.95; 實測值C，71.63;H，7.06。
C.8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基]3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的制備。
用氫氧化鈉(2.71ml 2N溶液)處理8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(0.968g，1.8mmol)的二噁烷(12ml)溶液，并在室溫下攪拌。在室溫下經過2.5小時后，從反應混合物中除去二噁烷，余下的物質用水稀釋，并用5N鹽酸酸化到pH值為1。然后將得到的白色乳狀懸浮液與乙酸乙酯一起攪拌，接著用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機萃取液，過濾，除去溶劑后得到白色固體(1.098g)。該固體用乙酸乙酯/己烷重結晶得到標題酸(0.568g，62%)，為白色針狀結晶。
TLC∶Rf＝0.31(10%甲醇/二氯甲烷) NMR(CDCl3)

7.42(m，2)，7.15(dd，2，J＝8.68)，6.98(s，1)，6.85(d，1，J＝8.30 Hz)，6.53(s，1)，6.52(d，1，J＝6.98 Hz)，4.77(dd，1，J＝3.63，7.43 Hz)，4.18(m，4)，2.70(m，6)，2.27(m，4)，1.56(m，2)，1.19(t，3，J＝7.42 Hz)，0.95(t，3，J＝7.30 Hz);IR(KBr)3421，2959，2871，1706，1615，1500 cm-1;Mass Spec(FAB)(m/z)509(M++1)，508(M+). 元素分析(C30H33O6) 計算值C，70.78;H，6.54; 實測值C，70.05;H，6.82。
實施例56 2-[3-[3-[(5-乙基-2-羥基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸
A.2-丙基-1，3-二甲氧基苯的制備。
將1，3-二甲氧基苯(20g，145mmol)的200ml無水四氫呋喃溶液冷卻到-10℃。在-10℃下，20分鐘內向此溶液中加入正丁基鋰(100ml的1.6M己烷溶液，160mmol)，然后將反應物在0℃下攪拌2.5小時。在0℃下，15分鐘內，緩慢地加入丙基碘(24.65g，145mmol)。添加完后，使反應液溫熱到室溫并攪拌過夜。在攪拌過夜后，將反應物回流1.5小時，然后冷卻到室溫，并用冰驟冷。在真空下除去四氫呋喃，然后用乙醚多次萃取得到的水溶液層。用硫酸鎂干燥有機萃取液，過濾，在除去溶劑后得到清亮油狀物(26.11g)。通過對此油狀物進行真空蒸餾提純后得到標題中間體(24.0g，92%)。
Bp 80-82℃/10 mm Hg. NMR(CDCl3)

7.16(t，1，J＝8.30 Hz)，6.58(d，2，J＝8.30 Hz)，3.85(s，6)，2.67(t，2，J＝7.57 Hz)，1.56(m，2)，0.99(t，3，J＝7.35 Hz). B.2-丙基-1，3-二羥基苯的制備 將固體1，3-二甲氧基-2-丙基苯(33.70g，190mmol)和固體鹽酸吡啶(150g，1.30mol)的混合物加熱到180℃。7.5小時后，將反應物冷卻到110℃，并緩慢加入50ml的水。在反應物冷卻到室溫后，用100ml水稀釋并用乙酸乙酯萃取幾次。用2N鹽酸洗滌乙酸乙酯萃取液一次，然后用硫酸鎂干燥。過濾并除去溶劑后，得到38.5g橙色固體。標題產物通過用二氯甲烷重結晶進行純化得到11.86g(41%)黃色晶體。
NMR(CDCl3)

6.94(t，1，J＝8.10 Hz)，6.40(d，2，J＝8.10 Hz)，4.84(s，2)，2.63(t，2，J＝7.57 Hz)，1.62(m，2)，1.01(t，3，J＝7.33 Hz). C.2-(2-丙基-3-羥基苯氧基)丙酸乙酯的制備。
在氬氣氛下，用15ml無水己烷洗滌氫化鈉(1.08g的60%油分散液，27mmol)。己烷的上層清液用注射器除去。將無水四氫呋喃(60ml)加到氫化鈉中，并在室溫攪拌下將2-丙基-1，3-二羥基苯(4.08g，27mmol)的40ml四氫呋喃溶液加入上述溶液中。在室溫下攪拌25分鐘后，迅速地加入2-溴丙酸乙酯(4.64g，26mmol)。在室溫下攪拌17小時后，用飽和氯化銨溶液驟冷反應液，并在真空下除去四氫呋喃。用乙酸乙酯多次萃取得到的水溶液混合物。用硫酸鎂干燥有機萃取液。過濾并除去溶劑后，得到橙色油狀物。將此油狀物通過Merck硅膠色譜純化，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需的標題酯(2.43g，36%)，為白色固體。
TLC∶Rf＝0.47(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

6.93(dd，1，J＝8.00 Hz)，6.45(d，1，J＝8.00 Hz)，6.30(d，1，J＝8.00 Hz)，5.77(s，1)，4.76(q，1，J＝6.76 Hz)，4.23(q，2，J＝7.02 Hz)，2.69(m，2)，1.63(d，3，J＝6.70 Hz)，1.60(m，2)，1.28(t，3，J＝7.50 Hz)，0.99(t，3，J＝7.50 Hz);IR(KBr)3435，2955，2872，1733，1600，1500，1465 cm-1;Mass Spec.(FD)(m/z)253(M++1). 元素分析(C14H20O4) 計算值C，66.65;H，7.99; 實測值C，66.41;H，8.04。
D.2-[3-[3-[(2-芐氧基-1-溴-5-乙基-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸乙酯的制備。
使用2-(2-丙基-3-羥基苯氧基)丙酸乙酯按照實施例54(F)所述方法制備標題化合物。以68%產率(2.90g)得到標題中間體，為清亮油狀物。
TLC∶Rf＝0.47(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.56-7.37(m，6)，7.12(t，1，J＝8.20 Hz)，6.62(d，1，J＝8.35 Hz)，6.59(s，1)，6.45(d，1，J＝8.31 Hz)，5.16(s，2)，4.80(q，1，J＝6.90 Hz)，4.26(q，2，J＝7.20 Hz)，4.18(dd，4，J＝5.91，12.02 Hz)，2.80(m，2)，2.62(q，2，J＝7.47 Hz)，2.31(m，2)，1.69(d，3，J＝6.70 Hz)，1.65(m，2)，1.30(t，3，J＝7.20 Hz)，1.22(t，3，J＝7.54 Hz)，1.03(t，3，J＝7.35 Hz);IR(CHCl3)3015，2967，2930，2780，1752，1595，1500，1464 cm-1;Mass Spec.(FAB)(m/z)599(M+). 元素分析(C32H39O6Br) 計算值C，64.11;H，6.56;Br，13.33; 實測值C，64.01;H，6.56;Br，13.06。
E.2-[3-[3-[(2-芐氧基-5-乙基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丙酸乙酯的制備。
由2-[3-[3-[(2-芐氧基-1-溴-5-乙基-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸乙酯，按照實施例54(G)所述方法制備。以47%產率得到標題中間體，為清亮油狀物。
TLC∶Rf＝0.48(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.10(d，2，J＝8.06 Hz)，7.44(m，8)，7.27(s，1)，7.15(t，1，J＝8.14 Hz)，6.72(s，1)，6.66(d，1，J＝8.27 Hz)，6.48(d，1，J＝8.27 Hz)，5.11(s，2)，4.83(q，1，J＝6.71 Hz)，4.28(m，6)，2.78(m，4)，2.38(m，2)，1.72(d，3，J＝6.96 Hz)，1.69(m，2)，1.32(t，3，J＝7.29 Hz)，1.31(t，3，J＝7.30 Hz)，1.08(t，3，J＝7.36 Hz);IR(CHCl3)3015，2966，2930，2880，1750，1594，1488，1464 cm-1;Mass Spec.(FAB)(m/z)597(M++1)，596(M+). 元素分析(C38H44O6) 計算值C，76.48;H，7.43; 實測值C，76.42;H，7.52。
F.2-[3-[3-[(5-乙基-2-羥基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丙酸乙酯的制備 由2-[3-[3-[(2-芐氧基-5-乙基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸乙酯，按照實施例54(H)描述的方法制備。以53%產率得到標題中間體，為清亮油狀物。
TLC∶Rf＝0.36(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.43(m，5)，7.06(d，1，J＝8.84 Hz)，6.56(s，1)，6.37(d，1，J＝8.28 Hz)，5.20(s，1)，4.74(q，1，J＝6.73 Hz)，4.20(m，6)，2.71(m，2)，2.61(q，2，J＝7.58 Hz)，2.33(t，2，J＝6.05 Hz)，1.61(d，3，J＝6.94 Hz)，1.58(m，2)，1.25(t，3，J＝7.30 Hz)，1.19(t，3，J＝7.40 Hz)，0.96(t，3，J＝7.35 Hz);IR(CHCl3)3558，3029，3011，2964，2935，2873，1745，1625，1593，1488，1464 cm-1;Mass Spec.(FAB)(m/z)507(M++1)，506(M+). 元素分析(C31H38O6) 計算值C，73.49;H，7.56; 實測值C，73.70;H，7.67。
G.2-[3-[3-[(5-乙基-2-羥基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸的制備 由2-[3-[3-[(5-乙基-2-羥基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸乙酯，按照實施例54(Ⅰ)描述的方法制備。將標題產物用甲苯/己烷結晶后，得到白色簇狀物(0.582g，80%)。
TLC∶Rf＝0.21(10%甲醇/二氯甲烷) NMR(CDCl3)

7.45(m，5)，7.09(t，1，J＝8.16 Hz)，7.03(s，1)，6.60(d，1，J＝8.28 Hz)，6.56(s，1)，6.42(d，1，J＝8.29 Hz)，4.79(q，1，J＝7.00 Hz)，4.20(m，4)，2.70(m，2)，2.62(q，2，J＝7.49 Hz)，2.33(t，2，J＝6.00 Hz)，1.67(d，3，J＝6.93 Hz)，1.56(m，2)，1.20(t，3，J＝7.39 Hz)，0.96(t，3，J＝7.30 Hz);IR(KBr)3381，2964，2871，1707，1615，1594，1490，1461 cm-1;Mass Spec.(FAB)(m/z)479(M++1)，478(M+). 元素分析(C29H34O6) 計算值C，72.78;H，7.16; 實測值C，73.39;H，7.29。
實施例57 2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]酚單鈉鹽。

A.1-芐氧基-2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯的制備。
由1-芐氧基-2-溴-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯和4-氯苯基硼酸通過二芳基偶聯(lián)方法A(制備例73(E))來制備標題中間體。以67%產率得到標題中間體，為白色固體。
TLC∶Rf＝0.51(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.52(d，2，J＝8.95 Hz)，7.32(m，7)，7.12(s，1)，6.75(s，1)，5.05(s，2)，3.98(t，2，J＝6.15 Hz)，2.63(q，2，J＝7.54 Hz)，1.85(m，2)，1.58(brs，6)，1.38(s，6)，1.22(t，3，J＝7.49 Hz);IR(KBr)2973，2937，2858，2235，1609，1580，1561，1518，1498 cm-1;Mass Spec(FD)(m/z)476(M++1). 元素分析(C30H34NO2Cl) 計算值C，75.69;H，7.20;N，2.94;C1，7.45; 實測值C，75.95;H，7.29;N，2.78;Cl，7.68。
B.2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯酚的制備 由1-芐氧基-2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚基]氧代苯，按照實施例54(H)描述的方法，通過催化加氫來制備，得到白色固體，產率為97%。
TLC∶Rf＝0.33(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.43(m，4)，7.00(s，1)，6.50(s，1)，5.11(s，1)，3.99(t，2，J＝6.22 Hz)，2.62(q，2，J＝7.45 Hz)，1.87(t，2，J＝6.64 Hz)，1.63(brs，6)，1.38(s，6)，1.20(t，3，J＝7.63 Hz);IR(KBr)3400，2940，2860，2237，1618，1514，1489，1468 cm-1;Mass Spec(FD)(m/z)385(M+)，350. 元素分析(C23H28NO2Cl) 計算值C，71.58;H，7.31;N，3.63;Cl，9.19; 實測值C，71.73;H，7.55;N，3.87;Cl，9.11。
C.2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚單鈉鹽的制備。
由2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯酚，通過實施例42-49的方法來制備標題產物，并得到白色親液鹽(lyophilate)，產率為38%。
TLC∶Rf＝0.26(10%甲醇/二氯甲烷) NMR(DMSO-d6)

7.57(d，2，J＝8.53 Hz)，7.37(d，2，J＝8.38 Hz)，6.98(s，1)，6.67(s，1)，3.82(t，2，J＝6.5 Hz)，1.20(m，5)，1.24(s，6)，1.07(t，3，J＝7.42 Hz);IR(KBr)3300(br)，2936，1616，1489 cm-1;Mass Spec(FAB)(m/z)473(M++1+2Na)，451(M++1+Na). 元素分析(C23H28N4O2ClNa◇0.75H2O) 計算值C，59.42;H，6.40;N，12.06;Cl，7.53; 實測值C，59.57;H，6.43;N，11.89;Cl，7.08。
實施例58 2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚單鈉鹽
A.1-芐氧基-2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯的制備。
由1-芐氧基-2-溴-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯和3，5-二氯苯基硼酸，通過方法A的二芳基偶聯(lián)的步驟來制備標題的二氯聯(lián)苯。得到白色固體標題產物，產率54%。
TLC∶Rf＝0.47(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.55(d，2，J＝2.14 Hz)，7.37(m，6)，7.17(s，1)，6.63(s，1)，5.13(s，2)，4.04(t，2，J＝6.22 Hz)，2.70(q，2，J＝7.54 Hz)，1.90(m，2)，1.63(m，4)，1.42(s，6)，1.29(t，3，J＝7.44 Hz);IR(KBr)2972，2941，2859，2233，1612，1583，1558，1506，1484，1387 cm-1;Mass Spec.(FD)(m/z)510(M++1). 元素分析(C30H33NO2Cl2) 計算值C，70.58;H，6.52;N，2.74;Cl，13.89; 實測值C，70.58;H，6.60;N，2.58;Cl，13.54。
B.2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯酚的制備。
由1-芐氧基-2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚氧基]苯，按照實施例54(H)描述的方法，通過催化加氫來制備標題苯酚，產率72%，為白色固體。
TLC∶Rf＝0.37(30%乙酸乙酯/己烷) NMR(CDCl3)

7.36(d，2，J＝1.3 Hz)，7.31(s，1)，6.97(s，1)，6.45(s，1)，5.11(s，1)，3.97(t，2，J＝6.26 Hz)，2.58(q，2，J＝7.49 Hz)，1.85(m，2)，1.56(m，6)，1.35(s，6)，1.17(t，3，J＝7.49 Hz);IR(KBr)3360，2977，2940，2856，2247，1617，1582，1554，1516，1468 cm-1;Mass Spec.(FD)(m/z)419(M+). 元素分析(C23H27NO2Cl2) 計算值C，65.71;H，6.47;N，3.33;Cl，16.88; 實測值C，65.58;H，6.44;N;3.15;Cl，17.05。
C.2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚單鈉鹽的制備。
由2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-氰基庚基]氧基苯酚，通過實施例42-49的方法來制備標題產物，產率13%，為白色親液鹽。
TLC∶Rf＝0.26(10%甲醇/二氯甲烷) NMR(d6-DMSO)

7.61(d，2，J＝1.96 Hz)，7.39(m，1)，7.06(s，1)，6.66(s，1)，3.82(m，2)，3.38(brs，1)，2.44(q，2，J＝7.48 Hz)，1.59(m，3)，1.26(m，6)，1.24(s，6)，1.06(t，3，J＝7.46 Hz);IR(KBr)3408，2936，1617，1585，1557，1512，1376 cm-1，Mass Spec.(FAB)(m/z)485(M++1+Na)，463(M+). 元素分析(C23H27N4O2Cl2Na) 計算值C，56.91;H，5.61;N，11.54;Cl，14.61; 實測值C，56.80;H，5.73;N，11.39;Cl，14.37。
實施例59 3-[2-[3-[(5-乙基-2-羥基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基)氧基]丙氧基]-1-二苯并呋喃]丙酸二鈉鹽
A.3，3-二乙氧基-2，3-二氫-1H-苯并呋喃-[3，2-f][1]苯并吡喃的制備。
將2-羥基二苯并呋喃(5.00g，27.2mmol)、原丙烯酸三乙酯(10.1g，54.3mmol)和新戊酸(1.39g，13.6mmol)的甲苯(100ml)溶液回流18小時。混合物冷卻到室溫并用水洗滌1次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌1次，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮后得到橙色油狀物。用己烷稀釋此物質并在-20℃下保持18小時。通過真空過濾收集所得的結晶，得到5.67g(67%)所需的標題中間體，mp.64℃;NMR (CDCl3)7.96(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.46(t，J＝8 Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.06(d，J＝8.8 Hz，1H)，3.82(q，J＝7.2 Hz，2H)，3.73(q，J＝6.8 Hz 2H)，3.35(t，J＝6.9 Hz，2H)，2.29(t，J＝7.0 Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1 Hz，6H);MS-FD m/e 312(p);IR(CHCl3，cm-1)2982，1494，1476，1451，1434，1251，1090，1054，975. 元素分析(C19H20O4) 計算值C，73.06;H，6.45; 實測值C，72.81;H，6.72。
B.3-[1-(2-羥基二苯并呋喃)]丙酸乙酯的制備 將3，3-二乙氧基-2，3-二氫-1H-苯并呋喃[3，2-f][1]苯并吡喃(3.50g，11.2mmol)和10%鹽酸水溶液(5mL)的乙酸乙酯(30mL)混合物在室溫下攪拌1小時。將得到的混合物用水洗滌一次，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮，得到棕黃色固體。用己烷/乙酸乙酯重結晶，得到所需的標題中間體3.11g(98%)，為灰白色結晶物質mp.128-131℃;NMR (CDCl3)7.88(d，J＝7.7 Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.47(t，J＝7.2 Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9 Hz，1H)，7.36(t，J＝6.6 Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.13(q，J＝8.8 Hz，2H)，3.43(t，J＝5.8 Hz，2H)，3.01(t，J＝7.7 Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2 Hz，3H);MS-FDm/e 284(100，p)，256(65)，238(17);IR(KBr，cm-1)2985(b)，1701，1430，1226，1183，1080. 元素分析(C17H16O4) 計算值C，71.82;H，5.67; 實測值C，71.90;H，5.43。
C.3-[2-[3-[[5-乙基-2-(苯基甲氧基)-[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]氧基]丙氧基]-1-二苯并呋喃]丙酸乙酯的制備。
將3-[1-(2-羥基二苯并呋喃)]丙酸乙酯(625mg。2.20mmol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，并在室溫下用95%的氫化鈉(58mg，2.4mmol)小心地處理。當停止產生氣體時，加入2-芐氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(836mg，2.20mmol)，然后將得到的混合物攪拌18小時。用乙醚稀釋混合物，并用水洗滌1次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮得到黑色油狀物。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)純化得到200mg(14%)所需標題中間體，為無色油狀物 NMR(CDCl3)8.11 (d，J＝7.7 Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.48(t，J＝7.3 Hz，1H)，7.20-7.44(m，10 H)，7.17(s，1H)，7.08(d，J＝8.9 Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.05(s，2H)，4.29(t，J＝6.2 Hz，2H)，4.26(t，J＝6.1 Hz，2H)，4.15(q，J＝7.2 Hz，2H)，3.54(t，J＝8.5 Hz，2H)，2.67(m，4H)，2.37(t，J＝6.0 Hz，2H)，1.21(m，6H). D.3-[2-[3-[(5-乙基-2-羥基[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]氧基]丙氧基]-1-二苯并呋喃]丙酸二鈉鹽的制備 向經過氮氣吹洗過的3-[2-[3-[[5-乙基-2-(苯基甲氧基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]氧基]丙氧基]-1-二苯并呋喃]丙酸乙酯(200mg，0.318mmol)在1∶1甲醇/四氫呋喃(40ml)混合物中的溶液中加入10%鈀/碳催化劑(25mg)。在室溫及一個大氣壓下，將得到的懸浮液氫化24小時，將混合物通過短的Florisil

的墊板進行過濾，并在真空下濃縮濾液。殘余物溶于1∶1甲醇/四氫呋喃(20ml)混合物中，并在室溫下用5N氫氧化鈉溶液(2ml)處理24小時。得到的混合物用乙醚萃取一次。用5N鹽酸溶液對水溶液層進行酸化，并用二氯甲烷萃取二次。將合并的二氯甲烷餾份在真空下濃縮。殘余物溶于少量1N氫氧化鈉溶液中，并通過HP-20樹脂純化得到53mg(30%)所需標題產物，為膨松的白色固體NMR(DMSO-d6) 8.12(d，J＝6.9 Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.37-7.57(m，5H)，7.30(m，2H)，7.14(m，2H)，6.96(s，1H)，6.93(s，1H)，4.30(t，J＝7.3 Hz，2H)，4.14(t，J＝5.4 Hz，2H)，2.48(m，4H)，2.23(m，4H)，1.10(t，J＝7.6 Hz，3H);MS-FAB m/e555(88，p+1)，533(62);IR(CHCl3，cm-1)3384(b)，2969，1566，1428，1257，1181. 元素分析(C32H28O6Na2) 計算值C，69.31;H，5.09; 實測值C，69.51;H，5.39。
實施例60 7-羧基-9-氧代-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9H-呫噸-4-丙酸二鈉鹽一水合物
將2-芐氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(749mg，1.97mmol)、7-乙酯基-3-羥基-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸乙酯(729mg，1.97mmol)、碳酸鉀(1.36g，9.85mmol)和碘化鉀(33mg，0.20mmol)的混合物回流24小時。加入二甲基亞砜(2ml)并繼續(xù)加熱24小時。反應混合物冷卻到室溫后，用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌1次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮，得到棕黃色固體。將此物質溶于乙酸乙酯(30ml)中并用氮氣吹洗得到的溶液。向此溶液加入10%鈀/碳(120mg)，在1個大氣壓下氫化得到的懸浮液。將溶液過濾并在真空下濃縮，得到無色油狀物。此物質溶于1∶1甲醇/四氫呋喃(30ml)溶液中，并在室溫下用5N氫氧化鈉溶液(2ml)處理18小時。得到的溶液用乙醚萃取一次，水層用5N鹽酸溶液酸化。得到的沉淀通過吸濾收集。此物質已轉化成二鈉鹽，并按照上述實施例59(D)制備中所述的方法進行純化后，得到390mg(56%)所需標題產物，為膨松的白色固體 NMR(DMSO-d6)12.65(s，1H，-OH)，8.65(s，1H)，8.28(dd，J＝8.5，2.0 Hz，1H)，8.01(d，J＝8.9 Hz，1H)，7.50(m，3H)，7.29(t，J＝7.8 Hz，2H)，7.17(m，2H)，6.93(s，1H)，6.89(s，1H)，4.26(m，4H)，3.12(m，2H)，2.47(m，2H)，2.23(m，2H)，1.10(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FAB m/e627(24，p)，605(40)，583(24)，331(24)，309(100);IR(KBr，cm-1)3419(b)，2962，1612，1558，1443，1390，1277，1084. 元素分析(C34H28O9Na2·H2O) 計算值C，63.34;H，4.69; 實測值C，63.36。H，4.50。
實施例61 2-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸鈉鹽半水合物
A.2-(3-羥基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制備。
1，3-二羥基-2-丙基苯(75.0g，0.490mol)、2-碘苯甲酸甲酯(129g，0.490mol)、青銅(47.0g，0.740mol)和碳酸鉀(81.7g，0.592mol)在無水吡啶(1l)中的混合物用氮氣充分脫氣后回流6個小時?；旌衔锢鋮s到室溫，過濾，并在真空下濃縮得到黑色淤渣。將此物質溶于乙酸乙酯中并使其通過短的(～500cm3)Florisil

柱。將得到的溶液用飽和硫酸銅溶液洗滌二次，并在真空下濃縮。殘余物溶解在二氯甲烷中，用0.5N氫氧化鈉溶液洗滌1次。而后用稀氫氧化鈉溶液洗滌1次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到清亮棕色油狀物。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)純化，得到45.4g(32%)所需標題中間體，為白色固體mp.80℃;NMR(CDCl3)7.92(dd，J＝7.8，1.6 Hz，1H)，7.42(t，J＝8.4 Hz，1H)，7.13(t，J＝7.2 Hz，1H)，6.97(t，J＝8.1 Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0 Hz，1H)，5.65(bs，1H，-OH)，3.88(s，3H)，2.66(t，J＝7.6 Hz，2H)，1.62(hextet，J＝7.6 Hz，2H)，0.96(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FD m/e286(p);IR(CHCl3，cm-1)3350(b)，2950，1718，1602，1480，1306，1255，1086，981. 元素分析(C17H18O4) 計算值C，71.31;H，6.34; 實測值C，71.53;H，6.37。
B.2-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸鈉鹽半水合物的制備。
將2-(3-羥基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(450mg，1.57mmol)用2-芐氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯進行烷基化，脫芐基并水解，這是按照上述實施例60描述的制備方法進行的，只是不使用二甲基亞砜。按照上述實施例59(D)的制備方法進行成鹽反應并純化，得到200mg(21%)所需的標題產物，為膨松的白色固體 NMR(DMSO-d6)7.48(d，J＝7.5 Hz，2H)，7.42(d，J＝7.2 Hz，1H)，7.31(t，J＝7.4 Hz，2H)，7.18(t，J＝7.5 Hz，1H)，7.16(t，J＝7.1 Hz，1H)，6.98(m，3H)，6.64(t，J＝7.2 Hz，2H)，6.60(s，1H)，6.24(d，J＝7.9 Hz，1H)，4.15(m，2H)，4.02(m，2H)，2.61(m，2H)，2.49(m，2H)，2.16(t，J＝5.5 Hz，2H)，1.46(hextet，J＝6.6 Hz，2H)，1.07(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.82(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FAB m/e 549(100，p+1)，526(32)，295(28)，252(34)，227(20)，213(21);IR(CHCl3，cm-1)3450(b)，2974，1602，1586，1461，1393，1240，1113，1048. 元素分析(C33H32O6Na·0.5H2O) 計算值C，71.22;H，5.94; 實測值C，71.42;H，6.16。
實施例62 3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基][1，1′-聯(lián)苯]-4-丙酸二鈉鹽一水合物
A.3-[(2-羥基-4-苯基)苯基]丙酸乙酯的制備。
將3-苯基酚(5.00g，29.4mmol)、原丙烯酸三乙酯(10.9g，58.8mmol)和新戊酸(1.50g，14.7mmol)在甲苯(100ml)中的混合物回流24小時。得到的溶液冷卻到室溫，用水洗滌1次，用稀氫氧化鈉溶液洗滌1次。用硫酸鈉干燥有機層，過濾，在真空下濃縮，得到無色油狀物。得到的固體溶解在四氫呋喃(25ml)中，并在室溫下用1N鹽酸溶液(0.5ml)處理5分鐘。用乙醚稀釋混合物，用水洗滌1次，過濾，并在真空下濃縮，得到臘狀固體NMR(CDCl3)7.57(m，3H)，7.44(t，J＝7.1 Hz，2H)，7.35(d，J＝7.3 Hz，1H)，7.17(m，2H)，4.19(q，J＝7.2 Hz，2H)，2.97(t，J＝6.8 Hz，2H)，2.77(t，J＝6.8 Hz，2H)，1.27(t，J＝5.4 Hz，3H);MS-FD m/e 270(p);IR(CHCl3，cm-1)3328(b)，3013，1708，1564，1485，1411，1379，1237，1166. 元素分析(C17H18O3) 計算值C，75.53;H，6.71; 實測值C，75.80;H，6.60。
B.3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基][1，1′-聯(lián)苯]-4-丙酸二鈉鹽一水合物的制備。
將3-[(2-羥基-4-苯基)苯基]丙酸乙酯(354mg，1.31mmol)用2-芐氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯進行烷基化，脫芐基并水解，這是按照以上實施例60所述的制備方法進行的，只是不用二甲基亞砜。按照實施例59(D)的制備方法，進行成鹽反應并純化，得到32mg(4%)所需的標題產物NMR(DMSO-d6)7.62(d， J＝7.9 Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0 Hz，2H)，7.42(t，J＝7.9 Hz，2H)，7.25(m，3H)，7.12(m，4H)，6.93(s，1H)，6.90(s，1H)，4.26(m，2H)，4.19(m，2H)，2.79(m，2H)，2.48(m，2H)，2.18(m，4H)，1.09(t，J＝7.7 Hz，3H);MS-FAB m/e 540(51，p)，518(76);IR(CHCl3，cm-1).3480(b)，2975，1602，1408，1049. 元素分析(C32H30O5Na2·H2O) 計算值C，66.62;H，5.95; 實測值C，66.25;H，5.67。
實施例63 5-乙基-4-[3-[2-丙基-3-[2-(2H-四唑-5-基)苯氧基]苯氧基]丙氧基〕〔1，1′-聯(lián)苯〕-2-醇二鈉鹽倍半水合物
A.3-(2-氰基苯氧基)-2-丙基苯酚的制備。
將3-羥基-2-丙基苯酚(7.50g，49.3mmol)、2-溴芐腈(8.97g，49.3mmol)、青銅(3.76g，59.2mmol)和碳酸鉀(6.80g，49.3mmol)在吡啶(250ml)中的混合物回流72小時。混合物冷卻到室溫，過濾，并在真空下濃縮。殘余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗滌1次，用飽和硫酸銅溶液洗滌3次。有機層用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮，得到黑色油狀物。通過硅膠色譜純化。得到白色固體。將該物質升華(球管-球管蒸餾裝置，200℃)，除去過剩的3-羥基-2-丙基苯酚，得到1.79g，(14%)所需的標題中間體，為灰白色晶狀物mp103-107℃;NMR(CDCl3)7.68(d， J＝8 Hz，1H)，7.47(t，J＝7 Hz，1H)，7.12(t，J＝8 Hz，1H)，7.10(t，J＝8 Hz，1H)，6.80(d，J＝9 Hz，1H)，6.71(d，J＝9 Hz，1H)，6.58(d，J＝9 Hz，1H)，4.95(s，1H，-OH)，2.62(t，J＝7 Hz，2H)，1.60(hextet，J＝6 Hz，2H)，0.96(t，J＝7 Hz，3H);MS-FD m/e 253(p);IR(CHCl3，cm-1)3300(b)，2967，2234，1600，1485，1483，1450，1247，1097，980。
元素分析(C16H15NO2) 計算值C，75.87;H，5.97;N，5.53; 實測值C，75.09;H，5.88;N，5.58。
B.5-乙基-4-[3-[2-丙基-3-[2-(2H-四唑-5-基)苯氧基]苯氧基]丙氧基][1，1′-聯(lián)苯]-2-醇二鈉鹽倍半水合物的制備。
按照以上描述的實施例60的制備方法，用2-芐氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯使3-(2-氰基苯氧基)-2-丙基苯酚(1.66g，6.56mmol)烷基化。粗產物溶解在己烷/乙酸乙酯中，并通過短硅膠柱。在真空下濃縮溶液，并將殘余物溶于2-甲氧基乙醇(50ml)中。向此溶液中加入疊氮化鋰(1.38g，24.2mmol)和三乙基溴化銨(1.30g，7.14mmol)。將得到的混合物回流48小時，冷卻到室溫，并通過短硅膠柱。用過量的乙酸乙酯洗滌柱，合并的洗滌液在真空下濃縮。按照上述實施例60的制備方法使得到的物質脫芐基。按照實施例59(D)的制備方法將粗品四唑轉變成鈉鹽并純化，得到320mg(8%)所需標題產物，為膨松的白色固體 NMR(DMSO-d6)7.81(dd，J＝7.7， 1.5 Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5 Hz，2H)，7.33(t，J＝7.5 Hz，2H)，7.21(m，2H)，7.11(t，J＝7.3 Hz，1H)，6.99(m，2H)，6.76(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.22(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.16(t，J＝5.8 Hz，2H)，4.10(t，J＝5.9 Hz，2H)，2.61(t，J＝6.5 H，2H)，2.48(m，2H)，2.22(m，2H)，1.45(六重峰，J＝7.4 Hz，2H)，1.08(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.79(t，J＝7.3 Hz，3H);MS-FAB m/e 595(35，p+1)，574(39)，573(100)，551(99);IR(KBr，cm-1)3418(b)，2962，1577，1458，1243，1229，1147，1117. 元素分析(C33H32N4O4Na2·1.5H2O) 計算值C，63.76;H，5.68;N，9.01; 實測值C，63.63;H，5.59;N，8.80。
實施例64 3-[4-[3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9-氧代-9H-呫噸]]丙酸鈉鹽半水合物
A.3，3-二乙氧基-2，3-二氫-1H，7H-吡喃并[2，3-c]呫噸-7-酮的制備。
將3-羥基-9-氧代-9H-呫噸(3.00g，14.2mmol)、原丙烯酸三乙酯(5.26g，28.4mmol)和新戊酸(0.720g，7.06mmol)在甲苯(75ml)中的混合物回流16小時。混合物冷卻到室溫并用乙醚稀釋。得到的混合物用水洗滌1次，用稀氫氧化鈉溶液洗滌1次，用硫酸鈉干燥，過濾，并在真空下濃縮。將殘余物重結晶(己烷/乙酸乙酯)得到4.31g(90%)所需的標題中間體，為白色晶狀物 mp.156℃;NMR(CDCl3)8.33(dd，J＝8.0 Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.69(t，J＝6.9 Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6 Hz，1H)，7.37(t，J＝7.7 Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8 Hz，1H)，3.76(m，4H)，3.11(t，J＝6.9 Hz，2H)，2.22(t，J＝6.9 Hz，2H)，1.23(t，J＝7.1 Hz，6H);MS-FD m/e 340(p);IR(CHCl3，cm-1)2980，1650，1622，1606，1466，1437，1230，1089，1045. 元素分析(C20H20O5) 計算值C，70.58;H，5.92; 實測值C，70.83;H，5.84。
B.3-[4-(3-羥基-9-氧代-9H-呫噸)]丙酸乙酯的制備 將3，3-二乙氧基-2，3-二氫-1H，7H-吡喃并[2，3-c]呫噸-7-酮(3.40g，10.0mmol)溶于四氫呋喃(30ml)中，并在室溫下用1N鹽酸溶液(0.20ml)處理1小時。用乙酸乙酯稀釋反應物并用水洗滌1次。用硫酸鈉干燥有機層，過濾，并在真空下濃縮。殘余物用己烷/乙酸乙酯重結晶，得到3.09g(99%)所需標題中間體，為白色微晶物質 mp 181℃;NMR(CDCl3)9.10(s，1H，-OH)，8.34(dd，J＝7.9，2.0 Hz，1H)，8.17(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.71(t，J＝8 Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.34(t，J＝7.8 Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1 Hz，1H)，4.19(q，J＝7.2 Hz，2H)，3.22(t，J＝5.7 Hz，2H)，2.90(t，J＝6.6 Hz，2H)，1.25(t，J＝7.3 Hz，3H);MS-FD m/e 312(p);IR(CHCl3，cm-1)3260(b)，3025，1648，1620，1607，1467，1328，1242. 元素分析(C18H16O5) 計算值C，69.22;H，5.16; 實測值C，69.13;H，5.22。
C.3-[4-[3-[3-[2-乙基-4-苯基-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-9-氧代-9H-呫噸]]丙酸乙酯的制備。
按照實施例60的制備方法，將3-[4-(3-羥基-9-氧代-9H-呫噸)]丙酸乙酯(0.821g，2.63mmol)用2-芐氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化，得到橙色油狀粗產物。通過硅膠色譜純化，得到1.48g(86%)所需標題中間體，為白色固體mp.99-102℃;NMR(CDCl3) 8.35(d，J＝7.7 Hz，1H)，8.28(d，J＝8.9 Hz，1H)，7.73(t，J＝7 Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.25-7.50(m，9H)，7.18(s，1H)，7.04(d，J＝9.0 Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.05(s，2H)，4.39(t，J＝6 Hz，2H)，4.25(t，J＝5.8 Hz，2H)，4.12(q，J＝7.1 Hz，2H)，3.34(t，J＝7.5 Hz，2H)，2.64(m，4H)，2.39(t，J＝5.9 Hz，2H)，1.20(m，6H);MS-FD m/e 656(100，p)，362(9);IR(CHCl3，cm-1)3000，1727，1652，1618，1604，1466，1434，1276，1149，1087. 元素分析(C42H40O7) 計算值C，76.81;H，6.14; 實測值C，77.05;H，6.24。
D.3-[4-[3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9-氧代-9H-呫噸]]丙酸鈉鹽半水合物的制備 按照上述實施例59的制備方法，使3-[4-[3-[3-[2-乙基-4-苯基-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-9-氧代-9H-呫噸]]丙酸乙酯(1.24g，1.89mmol)脫芐基、水解、成鹽并純化，得到817mg(73%)所需標題產物，為膨松的白色固體NMR(DMSO-d6)8.48(d，J ＝8.0 Hz，1H)，8.00(d，J＝8.9 Hz，1H)，7.80(t，J＝7.2 Hz，1H)，7.62(d，J＝8.3 Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8 Hz，2H)，7.41(t，J＝7.8 Hz，1H)，7.29(t，J＝7.8 Hz，2H)，7.16(t，J＝8.7 Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.86(s，1H)，4.26(m，4H)，3.10(m，2H)，2.48(q，J＝7.3 Hz，2H)，2.23(m，4H)，1.09(t，J＝7.6 Hz，3H);MS-FAB m/e 583(7，p)，561(54)，539(100);IR(KBr，cm-1)3410(b)，2961，1605，1433，1278，1147，1087，766，699. 元素分析(C33H28O7Na2·0.5H2O) 計算值C，67.00;H，4.94; 實測值C，67.26;H，5.12。
實施例65 2-氟-6-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸二鈉鹽
A.2-氟-6-(3-羥基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯的制備。
按照上述實施例61(A)的制備方法，將2-氟-6-碘苯甲酸甲酯(13.1g，46.8mmol)置于Ullmann條件下。在此方法中得到3.10g(22%)所需標題中間體，為油狀物 NMR(CDCl3)7.26(m，1H)，7.03 (t，J＝8.1 Hz，1H)，6.83(t，J＝8.6 Hz，1H)，6.65(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.56(d，J＝7.8 Hz，1H)，6.53(d，J＝7.6 Hz，1H)，5.30(bs，1H，-OH)，3.93(s，3H)，2.59(t，J＝7.3 Hz，2H)，1.56(六重峰，J＝7.6 Hz，2H)，0.94(t，J＝7.4 Hz，3H). B.2-氟-6-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸二鈉鹽的制備。
按照上述實施例60描述的制備方法，將2-氟-6-(3-羥基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.660g，2.17mmol)用2-芐氧基-1-苯基-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化，得到油狀粗產物。脫芐基和水解是按照上述實施例60的制備方法進行的。成鹽和純化是按照實施例59(D)的制備方法進行的。得到468mg(37%)所需標題產物，為膨松的白色固體 NMR(DMSO-d6)7.49(d，J ＝8.8 Hz，2H)，7.32(t，J＝7.5 Hz，2H)，7.18(t，J＝7.4 Hz，1H)，6.85-7.10(m，3H)，6.74(t，J＝8.1 Hz，2H)，6.62(s，1H)，6.42(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.33(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.13(t，J＝6.0 Hz，2H)，4.04(t，J＝5.8 Hz，2H)，2.40-2.63(m，4H)，2.15(m，2H)，1.41(六重峰，J＝7.3 Hz，2H)，1.07(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.79(t，J＝7.2 Hz，3H);MS-FAB m/e 589(16，p)，568(36)，567(100)，546(30)，527(15);IR(CHCl3，cm-1)2975，1601，1456，1395，1115，1047. 元素分析(C33H31O6FNa2) 計算值C，67.34;H，5.31;F，3.23; 實測值C，67.43;H，5.59;F，2.99。
實施例66 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸鈉鹽
A.2-[2-丙基-3-[3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯的制備 將2-芐氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(20.0g，50.2mmol)和碘化鈉(75.3g，502mmol)在2-丁酮-(200mL)中的混合物回流6小時。用乙醚稀釋混合物并用水洗滌1次。用硫酸鈉干燥有機層，過濾，并在真空下濃縮，得到無色油狀物。將此物質溶于二甲基甲酰胺(100ml)中，在室溫下用2-(3-羥基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(14.4g，50.2mmol)和碳酸鉀(20.8g，151mmol)處理24小時。用水稀釋混合物。再用乙醚萃取2次。分離出水溶液層，用乙酸乙酯反萃取1次。用硫酸鈉干燥合并的有機層，過濾并在真空下濃縮，得到黃色油狀物。硅膠色譜純化得到25.4g(78%)所需標題中間體，為淺金黃色油狀物 NMR(CDCl3)7.91(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.54(d，J＝8.6 Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.25-7.43(m，6H)，7.03-7.38(m，5H)，6.84(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.71(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.47(d，J＝8.1 Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.24(t，J＝5.7 Hz，2H)，4.21(t，J＝5.8 Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.69(t，J＝7.8 Hz，2H)，2.64(t，J＝7.7 Hz，2H)，2.34(五重峰，J＝6.0 Hz，2H)，1.60(六重峰，J＝5.0 Hz，2H)，1.22(t，J＝7.5 Hz，3H)，0.94(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 648(p);IR(CHCl3，cm-1)2960，1740，1604，1497，1461，1112. 元素分析(C41H41O6F) 計算值C，75.91;H，6.37; 實測值C，76.15;H，6.45。
B.2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯的制備。
按照上述實施例60描述的制備方法，將2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(33.0g，50.9mmol)脫芐基，得到27.3g，(96%)所需標題中間體，為琥珀色油狀物NMR (CDCl3)7.90(dd，J＝7.8，1.7 Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.05-7.23(m，4H)，6.99(s，1H)，6.84(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.46(d，J＝8.1 Hz，1H)，5.05(s，1H，-OH)，4.23(m，4H)，3.86(s，3H)，2.68(t，J＝7.4 Hz，2H)，2.62(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.36(五重峰，J＝6.0 Hz，2H)，1.60(六重峰，J＝7.7 Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6 Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FD m/e 558(p);IR(CHCl3，cm-1)2965，1727，1603，1496，1458，1306，1112. 元素分析(C34H35O6F) 計算值C，73.10;H，6.31; 實測值C，73.17;H，6.42。
C.2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸鈉鹽的制備。
按照上述實施例60描述的制備方法，將2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(21.5g，38.5mmol)水解。酸被轉化成鈉鹽，并按照上述實施例59(D)的制備方法進行純化，得到16.7g，(77%)所需的標題產物，為白色非晶形固體NMR (DMSO-d6)10.50(bs，1H，-OH)，7.51(m，3H)，7.20(t，J＝7.4 Hz，1H)，7.13(m，2H)，7.00(m，2H)，6.95(s，1H)，6.67(dd，J＝8.2，3.3 Hz，2H)，6.62(s，1H)，6.26(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.14(t，J＝5.8 Hz，2H)，4.02(t，J＝5.7 Hz，2H)，2.60(t，J＝6.8 Hz，2H)，2.47(q，J＝7.3 Hz，2H)，2.16(t，J＝5.9 Hz，2H)，1.45(六重峰，J＝7.5 Hz，2H)，1.07(t，J＝7.5 Hz，3H)，0.81(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FAB m/e 568(38，p+1)，567(100，p)，544(86)，527(77)，295(65)，253(45);IR(KBr，cm-1)3407(b)，2962，1603，1502，1446，1395，1239，1112. 元素分析(C33H32O6FNa) 計算值C，69.95;H，5.69;F，3.35; 實測值C，69.97;H，5.99;F，3.52。
實施例67 3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-9H-呫噸]]丙酸二鈉鹽三水合物
A.3-[4-[7-甲酯基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-9H-呫噸]]丙酸乙酯的制備。
按照上述實施例66(A)的制備方法，將2-芐氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(0.593g，1.49mmol)轉化成相應的碘化物，并與7-乙酯基-3-羥基-9-氧代-9H-呫噸-4-丙酸乙酯反應。將粗產物重結晶(己烷/乙酸乙酯)得到755mg(69%)標題中間體，為灰白色晶狀物mp.100℃ NMR(CDCl3)9.02 (s，1H)，8.38(d，J＝8.8 Hz，1H)，8.28(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.52(d，J＝5.9 Hz，1H)，7.50(d，J＝5.5 Hz，1H)，7.32(m，5H)，7.07(m，4H)，6.64(s，1H)，5.03(s，2H)，4.40(t，J＝5.7 Hz，2H)，4.24(t，J＝5.5 Hz，2H)，4.10(q，J＝7.3 Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.32(t，J＝8.0 Hz，2H)，2.64(m，4H)，2.39(t，J＝5.8 Hz，2H)，1.19(m，6H);MS-FD m/e 731(p-1);IR(CHCl3，cm-1)2950，1724，1661，1610，1497，1435，1276，1084. 元素分析(C44H41O9F) 計算值C，72.12;H，5.64; 實測值C，72.34;H，5.87。
B.3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-9H-呫噸]]丙酸二鈉鹽三水合物的制備。
按照以上實施例60描述的制備方法，只是在2個氫壓下，使用ParrTM反應器，將3-[4-[7-甲酯基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-9H-呫噸]]丙酸乙酯(550mg，0.751mmol)脫芐基并水解。按照實施例59(D)描述的制備方法，將酸轉化成鈉鹽并純化。得到242mg(46%)所需標題產物，為膨松白色固體NMR (DMSO-d6)8.65(d，J＝1.8 Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.6，1.8 Hz，1H)，8.00(d，J＝8.9 Hz，1H)，7.52(m，3H)，7.11(m，3H)，6.92(s，1H)，6.89(s，1H)，4.26(m，4H)，3.10(m，2H)，2.48(q，J＝7.2 Hz，2H)，2.21(m，4H)，1.09(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FAB m/e 645(18，p)，624(30)，623(61)，601(74)，309(100)，307(54);IR(KBr，cm-1)3414(b)，2926，1609，1391，1276，1101，785. 元素分析(C34H27O9FNa2·3H2O) 計算值C，58.61;H，4.74; 實測值C，58.34;H，4.34。
實施例68 3-[4-[9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-9H-呫噸]]丙酸
A.制備3-[4-[9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-9H-呫噸]]丙酸乙酯。
如上述實施例66(A)的制備，將2-芐氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(0.593g，1.49mmol)轉化成相應的碘化物并與3-[4-(3-羥基-9-氧代-9H-呫噸)]丙酸乙酯反應。粗產物重結晶(己烷/乙酸乙酯)，得到610mg(61%)灰白色晶體的所需標題中間產物 mp.115℃;NMR(CDCl3) 8.34(dd，J＝7.9，1.6 Hz，1H)，8.27(d，J＝8.9 Hz，1H)，7.73(t，J＝7.0 Hz，1H)，7.52(m，3H)，7.39(t，7.9 Hz，1H)，7.31(m，5H)，7.01-7.13(m，4H)，6.64(s，1H)，5.04(s，2H)，4.39(t，J＝6.0 Hz，2H)，4.24(t，J＝5.8 Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1 Hz，2H)，3.32(t，J＝7.6 Hz，2H)，2.64(m，4H)，2.39(五重峰，J＝5.9 Hz，2H)，1.19(m，6H);MS-FD m/e 674(p);IR(CHCl3，cm-1)2973，1727，1653，1618，1604，1497，1466，1434，1275，1146，1037. 分析，對C42H39O7F 計算值C，74.76;H，5.83;F，2.82; 實測值C，74.49;H，5.72;F，2.65。
B.制備3-[4-[9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-9H-呫噸]]丙酸。
如上述實施例60的制備，將3-[4-[9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-9H-呫噸]]丙酸乙酯(500mg，0.742mmol)，脫芐化并水解。重結晶(甲苯/乙酸乙酯)，得到278mg(67%)白色結晶標題產物 mp 205℃;NMR(DMSO-d6)12.38(bs，1H，-COOH)，9.36(s，1H，-OH)，8.14(dd，J＝7.9，1.6 Hz，1H)，8.07(d，8.9 Hz，1H)，7.82(t，J＝8.7 Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.38-7.52(m，2H)，7.08-7.30(m，4H)，6.97(s，1H)，6.55(s，1H)，4.37(t，J＝6.1 Hz，2H)，4.13(t，J＝6.0 Hz，2H)，3.15(t，J＝8.2 Hz，2H)，2.48(m，4H)，2.28(五重峰，J＝3.7 Hz，2H)，1.06(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 556(p);IR(CHCl3，cm-1)2974，1711，1652，1618，1604，1498，1466，1434，1277，1146，1088. 分析，對C33H29O7F 計算值C，71.21;H，5.25; 實測值C，71.14;H，5.23。
實施例69 3-[2-[1-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-4-(5-氧代-5-嗎啉代戊酰氨基)苯基]]丙酸
A.制備5-氧代-5-嗎啉代戊酸 將戊二酸酐(28.8g，253mmol)和嗎啉(20.0g，230mmol)在二甲苯(500ml)中的混合物回流45分鐘。在真空中濃縮該混合物，得到定量產率的標題中間產物，淺橙色油狀，靜置后結晶 mp 81-83℃;NMR(CDCl3)9.80(bs，1H，-OH)，3.67(m，4H)，3.61(m，2H)，2.44(m，4H)，1.98(五重峰，J＝6 Hz，2H);MS-FD m/e 202(p);IR(CHCl3，cm-1)3100(b)，3020，1711，1635，1439，1272，1237，1116，1033. B.制備4-(5-氧代-5-嗎啉代戊酰氨基)-苯酚。
在室溫，將5-氧代-嗎啉代戊酸(20.0g，99.8mmol)溶于二氯甲烷(250ml)，并細心用草酰氯(15.2g，200mmol)處理。放出氣體后(大約1小時)真空下濃縮該混合物。將殘余物溶于一份新的二氯甲烷(50ml)，并在2小時內滴到冷卻到0℃的4-氨基苯酚(9.88g，99.8mmol)和三乙胺(11.1g，110mmol)的懸浮液中。攪拌2小時后用水洗滌兩次，含水層用三份新鮮的乙酸乙酯反萃取。將混合物的有機層用硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得到一種黑油。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到9.70g(34%)無色油狀標題中間產物NMR (CDCl3)8.58(bs，1H)，8.50(bs，1H)，7.24(d，J＝8 Hz，2H)，6.70(d，J＝8 Hz，2H)，3.55(m，6H)，3.38(m，2H)，2.32(q，J＝6 Hz，4H)，1.90(m，2H). C.制備2，2-二乙氧基-3，4-二氫-6-(5-氧代-5-嗎啉代戊酰氨基)-2H-1-苯并吡喃。
如上所述實施例59(A)的制備，將4-(5-氧代-嗎啉代戊酰氨基)苯酚(3.00g，10.3mmol)轉化為所要求的標題中間產物。重結晶(乙酸乙酯/己烷)，得到3.51g(81%)白色結晶固體的所需標題中間產物 mp 141-143℃;NMR(CDCl3)7.88(bs，1H，-NH)，7.40(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.7，2.6 Hz，1H)，6.83(d，J＝8.7 Hz，1H)，3.70(m，10H)，3.51(m，2H)，2.86(t，J＝6.8 Hz，2H)，2.48(m，4H)，2.07(4H，m)，1.20(t，J＝7.1 Hz，6H);MS-FD m/e 421(p+1，24)，420(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3010，1629，1499，1116，1086，1048. 分析，對C22H32N2O5 計算值C，62.84;H，7.67;N，6.66; 實測值C，62.64;H，7.38;M，6.47。
D.制備3-[2-[1-羥基-4-(5-氧代-5-嗎啉代戊酰氨基)苯基]]丙酸乙酯。
在2，2-二乙氧基-3，4-二氫-6-(5-氧代-5-嗎啉代戊酰氨基)-2H-1-苯并吡喃(1.33g)在四氫呋喃(25ml)中的溶液中加1N鹽酸(0.15ml)，在室溫攪拌混合物1小時，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機層用硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮，得到灰白色固體。用己烷/乙酸乙酯重結晶，得到1.03g(83%)所需標題酯mp 77-79℃;NMR (CDCl3)7.98(bs，1H，-NH)，7.35(d，J＝2.5 Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.5，2.5 Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5 Hz，1H)，4.14(q，J＝7.1 Hz，2H)，3.64(m，6H)，3.50(m，2H)，2.87(t，J＝6.6 Hz，2H)，2.69(t，J＝6.6 Hz，2H)，2.48(t，J＝6.9 Hz，2H)，2.43(t，J＝7.7 Hz，2H)，2.02(m，2H)，1.24(t，J＝7.2 Hz，3H);MS-FD m/e 393(p);IR(CHCl3，cm-1)3350(b)，3020，1629，1503，1234，1116. 分析，對C20H28N2O6 計算值C，61.21;H，7.19;N，7.14; 實測值C，61.10;H，7.18;N，7.14。
E.制備3-[2-[1-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]-4-(5-氧代-5-嗎啉代戊酰氨基)苯基]丙酸乙酯。
如上所述實施例66(A)的制備，將2-芐氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯(1.00g，2.51mmol)轉化成相應的碘化物，并與3-[2-[1-羥基-4-(5-氧代-5-嗎啉代戊酰氨基)苯基]]丙酸乙酯(980mg，2.51mmol)反應。用硅膠色譜提純粗產物，得到800mg(32%)無色油狀標題酯中間產物 NMR(CDCl3)9.66(bs，1H，-NH)，7.50(m，2H)，7.25-7.42(m，7H)，7.16(t，J＝8.9 Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.89(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.81(s，1H)，5.10(s，2H)，4.20(t，J＝6.1 Hz，2H)，4.12(t，J＝5.8 Hz，2H)，3.96(q，J＝7.2 Hz，2H)，3.52(m，4H)，3.40(m，4H)，2.76(t，J＝7.3 Hz，2H)，2.48(m，6H)，2.28(m，4H)，2.18(五重峰，J＝7 Hz，2H)，1.07(m，6H);MS-FD m/e 755(p);IR(CHCl3，cm-1)3420(b)，2975，1604，1500，1234，1145，1117，1042. 分析，對C44H51N2O8F 計算值C，70.01;H，6.81;N，3.71; 實測值C，69.77;H，6.89;N，3.77。
F.制備3-[2-[1-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-4-(5-氧代-5-嗎啉代戊酰氨基)苯基]丙酸。
如上述實施例60的制備，將3-[2-[1-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)-苯氧基]丙氧基]-4-(5-氧代-5-嗎啉代戊酰氨基)苯基]丙酸乙酯(800mg，1.06mmol)進行脫芐化和水解。該方法得到450mg，(46%)灰白色結晶標題產物mp 78-80℃;NMR(CDCl3)8.48(bs，1H，-NH)，7.45(m，3H)，7.20(s，1H)，7.06(m，2H)，6.99(s，1H)，6.75(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.56(s，1H)，4.10(m，4H)，3.58(m，6H)，3.35(m，2H)，2.88(t，J＝7.5 Hz，2H)，2.55(m，4H)，2.37(m，4H)，2.24(t，J＝5.5 Hz，2H)，1.92(m，2H)，1.16(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 638(p+1，63)，637(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2973，1618，1502，1235，1146，1117. 分析，對C35H41N2O8F 計算值C，66.02;H，6.49;N，4.40; 實測值C，66.29;H，6.72;N，4.26。
實施例70 2-氟-6-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸二鈉鹽水合物
A.制備2-氟-6-[2-丙基-3-[3-[4-溴-2-乙基-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
如上述實施例60的制備，將2-氟-6-(3-羥基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.84g，4.80mmol)用2-芐氧基-1-溴-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯進行烷基化，得到油狀粗產物，用硅膠色譜提純，得到2.05g，(66%)無色油狀純的標題中間產物NMR(CDCl3)7.49(d，J＝ 7.1 Hz，2H)，7.20-7.45(m，5H)，7.14(t，J＝8.2 Hz，1H)，6.82(t，J＝8.5 Hz，1H)，6.73(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.52(d，J＝8.5 Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.20(t，J＝6.0 Hz，2H)，4.13(t，J＝6.0 Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.58(m，4H)，2.30(五重峰，J＝6.0 Hz，2H)，1.51(六重峰，J＝7.6 Hz，2H)，1.16(t，J＝7.9 Hz，3H)，0.90(t，J＝7.3 Hz，3H). B.制備2-氟-6-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸二鈉鹽水合物。
向2-氟-6-[2-丙基-3-[3-[4-溴-2-乙基-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(1.77g，2.72mmol)在苯(12ml)中的溶液中加四(三苯基膦)鈀(O)(0.33g，0.30mmol)和2.0M碳酸鈉水溶液(4ml)。向該混合物中加4-氟苯基硼酸(4.10g，8.16mmol)在乙醇(5ml)中的溶液。將生成的混合物回流4小時，然后冷卻到室溫。用乙酸乙酯稀釋該混合物并搖動。將有機層用水洗滌一次，用1N氫氧化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到一種油。按上述實施例60的制備進行脫芐化和水解。按上述實施例59(D)的制備形成鹽并純化，得到403mg(25%)所需的松散白色固體標題產物 NMR(DMSO-d6)9.83(bs，1H)，7.50(m，2H)，6.96-7.16(m，4H)，6.96(s，1H)，6.74(t，J＝8.4 Hz，2H)，6.57(s，1H)，6.40(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.35(d，J＝8.3 Hz，1H)，4.16(t，J＝5.7 Hz，2H)，4.05(t，J＝5.5 Hz，2H)，2.40-2.58(m，4H)，2.18(五重峰，J＝4.1 Hz，2H)，1.41(六重峰，J＝7.4 Hz，2H)，1.07(t，J＝7.5 Hz，3H)，0.80(t，J＝7.3 Hz，3H);MS-FAB m/e 586(p+1，35)，585(p，100)，562(33)，313(30).IR(CHCl3，cm-1)3300(b)，2967，1616，1455，1398，1115. 分析，對C33H31O6F2Na·H2O 計算值C，65.77;H，5.52; 實測值C，65.81;H，5.41。
實施例71 4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸
A.制備4-氟-2-(3-羥基-2-丙基-苯氧基)苯甲酸甲酯。
在室溫攪拌下，向2-丙基間苯二酚(10.0g，65.7mmol)在吡啶(120ml)中的溶液中加叔丁醇鉀(7.00g，62.5mmol)。在該混合物中加入2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(7.60g，32.6mmol)和碘化銅(Ⅰ)(12.5g，65.7mmol)在吡啶(120ml)中的混合物。將生成的混合物緩慢的回流4小時。將反應物冷卻到室溫并攪拌18小時。真空濃縮該混合物并將生成的混合物溶于乙醚。用5N鹽酸洗滌該溶液一次，含水層用新鮮乙醚萃取1次，用5N氫氧化銨水溶液洗滌合并有機層二次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌該有機層一次，用硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮，用硅膠色譜提純生成的殘余物，得到1.45g，(15%)淺褐色固體所需中間產物 mp.92-94℃;NMR(CDCl3)7.95(m，1H)，7.04(t，J＝9.5 Hz，1H)，6.79(t，J＝9 Hz，1H)，6.65(d，J＝9.5 Hz，1H)，6.50(m，2h)，5.25(bs，1H，-OH)，3.88(s，3H)，2.60(t，J＝8.7 Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝7.8 Hz，2H)，0.92(t，J＝7.8 Hz，3H);MS-FD m/e 305(p+1，40)，304(p，100);IR. 分析，對C17H17O4F 計算值C，67.10;H，5.63; 實測值C，67.32;H，5.78。
B.制備4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述實施例66(A)的制備，將4-氟-6-(3-羥基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.534g，1.75mmol)用2-芐氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯進行烷基化，得到油狀粗產物，用硅膠色譜提純，得到640mg(55%)白色結晶固體所需標題中間產物 mp 77-78℃;NMR(CDCl3)7.95(t，J＝7.8 Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.32(m，4H)，7.03-7.20(m，3H)，6.77(m，2H)，6.62(s，1H)，6.55(d，J＝8 Hz，1H)，6.50(d，J＝9 Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.25(m，4H)，3.89(s，3H)，2.65(m，4H)，2.34(五重峰，J＝6 Hz，4H)，1.55(六重峰，J＝6 Hz，2H)，1.22(t，J＝7 Hz，3H)，0.92(t，J＝7 Hz，3H);MS-FD m/e 666(p);IR(CHCl3，cm-1)2960，1730，1600，1499，1461，1268，1110. 分析，對C44H40O6F2 計算值C，73.86;H，6.05; 實測值C，73.17;H，6.44。
C.制備4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]-苯甲酸甲酯。
將4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(590mg)溶于含有10%鈀/碳(118mg)的乙酸乙酯(25ml)中，并在2個大氣壓下加氫18小時。用Celite

過濾該混合物并真空濃縮，得到一種油。用硅膠色譜提純粗產物，得到400mg(79%)玻璃狀標題中間產物NMR(CDCl3)7.97(t，J＝ 7.8 Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.17(m，3H)，7.03(s，1H)，6.79(m，2H)，6.45-6.63(m，3H)，5.38(bs，1H，-OH)，4.22(m，4H)，3.92(s，3H)，2.65(m，4H)，2.35(五重峰，J＝5 Hz，2H)，1.57(六重峰，J＝7 Hz，2H)，1.24(t，J＝7.8 Hz，3H)，0.95(t，J＝7.8 Hz，3H);MS-FD m/e 578(p+2，50)，577(p+1，90)，576(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3563(b)，2965，1722，1604，1585，1497，1461，1267，1251，1152，1110. 分析，對C34H34O6F2 計算值C，70.82;H，5.94; 實測值C，71.12;H，5.96。
D.制備4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸。
按上述實施例60的制備，將4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(350mg)水解，得到310mg(91%)，白色固體所需標題產物 mp 62-64℃;NMR(CDCl3)8.21(t， J＝7.8 Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.10-7.30(m，3H)，7.97(s，1H)，6.84(m，2H)，6.63(d，J＝6.8 Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.41(d，J＝9 Hz，1H)，5.10(bs，1H，-OH)，4.23(m，4H)，2.57(m，4H)，2.34(五重峰，J＝5 Hz，2H)，1.50(六重峰，J＝6 Hz，2H)，1.17(t，J＝7.8 Hz，3H)，0.88(t，＝7.8 Hz，3H);MS-FD m/e 564(p+2，30)，562(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3379(b)，2963，1699，1607，1500，1268，1247，1146，1110，839. 分析，對C33H32O6F2 計算值C，70.45;H，5.73; 實測值C，70.15;H，5.81。
實施例72 2-[2-丙基-3-[5-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]戊氧基]苯氧基]苯甲酸
A.制備2-(5-氯戊氧基)-4-(苯基甲氧基)苯乙酮。
在室溫下，將2-羥基-4-(苯基甲氧基)苯乙酮(15.5g，64.0mmol)、碳酸鉀(8.83g，64.0mmol)和二甲亞砜(15ml)在2-丁酮(145ml)中的混合物攪拌30分鐘，加1-溴-5-氯戊烷(11.9g，64.0mmol)，在回流下加熱生成的混合物18小時，冷卻反應混合物，用水稀釋，乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機層一次，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到蠟狀固體，用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到16.1g，(73%)白色固體標題中間產物mp.76- 77℃;NMR(CDCl3)7.85(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.43(m，5H)，6.59(d，J＝8.5 Hz，1H)，6.53(s，1H)，5.11(s，2H)，4.05(t，J＝6 Hz，2H)，3.61(t，J＝6 Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.90(m，4H)，1.69(m，2H);MS-FD m/e 348(p+2，65)，346(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3025，1662，1598，1268，1184，1139，1027. B.制備2-(5-氯代戊氧基)-4-(苯基甲氧基)乙苯。
在0℃，向2-(5-氯代戊氧基)-4-(苯基甲氧基)-苯乙酮(15.0g，43.2mmol)在三氟乙酸(33.3ml)中的溶液中滴加三乙基硅烷(11.0g，95.1mmol)，在0℃攪拌生成的混合物2.5小時，然后用過量飽和碳酸氫鈉溶液處理。用乙醚萃取該混合物，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機層一次，用硫酸鈉干燥、過濾，真空濃縮，得到一種黃色油，用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到10.45g(73%)淡黃色油狀標題中間產物 NMR(CDCl3)7.20-7.55(m，5H)，7.08(d，J＝9.7 Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.51(d，J＝8.7 Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.95(t，J＝6.8 Hz，2H)，3.60(t，J＝6.8 Hz，2H)，2.59(q，J＝7.8 Hz，2H)，1.75-1.95(m，4H)，1.69(五重峰，J＝6 Hz)，1.18(t，J＝7.8 Hz，3H);MS-FD m/e;IR(CHCl3，cm-1)2937，1613，1587，1505，1289，1258，1172，1132，1028. 分析，對C20H25O2Cl 計算值C，72.12;H，7.57; 實測值C，71.24;H，7.64。
C.制備3-溴-6-(5-氯代戊氧基)-4-(苯基甲氧基)乙苯。
將2-(5-氯代戊氧基)-4-(苯基甲氧基)乙苯(10.0g，31.0mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(5.35g，30.1mmol)在四氯化碳(100ml)中的混合物稍微加熱2小時，然后在室溫攪拌18小時，連續(xù)用水、1N硫代硫酸鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌該混合物。用硫酸鈉干燥有機層，過濾，真空濃縮，得到白色固體。用己烷重結晶，得到10.0g(81%)所需的白色結晶固體標題中間產物mp.54-55℃;NMR(CDCl3)7.50 (m，2H)，7.25-7.48(m，4H)，6.48(s，1H)，5.15(s，2H)，3.91(t，J＝6 Hz，2H)，3.58(t，J＝6 Hz，2H)，2.55(q，J＝7 Hz，2H)，1.85(m，4H)，1.65(m，2H)，1.16(t，J＝7.8 Hz，3H);MS-FD m/e 414(p+2，25)，412(p，100)，410(p-2，85);IR(CHCl3，cm-1)2950，1602，1501，1450，1370，1300，1163. 分析，對C20H24O2BrCl 計算值C，58.34;H，5.87; 實測值C，58.31;H，6.04。
D.制備6-(5-氯代戊氧基)-2-(4-氟苯基)-4-(苯基甲氧基)乙苯。
按上述實施例70(B)的制備，把3-溴-6-(5-氯代戊氧基)-4-(苯基甲氧基)-乙苯(8.80g，26.4mmol)偶合成4-氟苯基-硼酸。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，接著用己烷重結晶，得到7.04g(77%)白色固體標題中間產物mp55-56℃ NMR(CDCl3)7.54(m，2H)，7.33(m，5H)，7.11(m，3H)，6.59(s，1H)，5.07(s，2H)，3.99(t，J＝6 Hz，2H)，3.62(t，J＝6 Hz，2H)，2.65(q，J＝8 Hz，2H)，1.90(m，4H)，1.70(m，2H)，1.14(t，J＝8 Hz，3H);IR(CHCl3，cm-1)2938，1613，1497，1143，1027. 分析，對C26H28O2ClF 計算值C，73.14;H，6.61; 實測值C，72.91;H，6.69。
E.制備2-[2-丙基-3-[5-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]戊氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制備實施例66(A)，將2-(3-羥基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(2.00g，6.99mmol)用6-(5-氯代戊氧基)-2-(4-氟苯基)-4-(苯基甲氧基)乙苯烷基化，得到一種油狀粗產物。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到3.90g，(83%)無色油狀標題中間產物NMR(CDCl3)7.94(d，J＝ 8 Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，6H)，7.11(m，5H)，6.85(d，J＝9 Hz，1H)，6.70(d，J＝9 Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.48(d，J＝9 Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.08(t，J＝5 Hz，2H)，4.03(t，J＝5 Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.70(m，4H)，1.95(m，4H)，1.76(m，2H)，1.62(m，2H)，1.24(t，J＝7 Hz，3H)，0.95(t，J＝7 Hz，3H);MS-FD m/e 677(p+1，65)，676(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2965，1740，1604，1497，1461，1453，1306，1111. 分析，對C42H45O6F 計算值C，76.31;H，6.70; 實測值C，76.24;H，6.83。
F.制備2-[2-丙基-3-[5-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]戊氧基]苯氧基]苯甲酸。
按上述制備實施例60，把2-[2-丙基-3-[5-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]戊氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(3.60g，5.32mmol)進行脫芐化和水解。減壓過濾分離出產物為白色結晶固體mp65℃(分解); NMR(CDCl3)8.25(dd，J＝7.9，1.7 Hz，1H)，7.44(m，3H)，7.18(m，4H)，6.97(s，1H)，6.80(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.75(d，J＝8.5 Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.54(s，1H)，5.15(bs，1H，-OH)，4.10(t，J＝6.1 Hz，2H)，4.05(t，J＝5.6 Hz，2H)，2.61(m，4H)，1.93(m，4H)，1.75(m，2H)，1.54(六重峰，J＝7.4 Hz，2H)，1.18(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.89(t，J＝7.3 Hz，3H);MS-FD m/e 572(p);IR(CHCl3，cm-1)3350(b)，2965，1739，1605，1496，1455，1238，1108. 分析，對C35H37O6F 計算值C，73.41H，6.51; 實測值C，73.13;H，6.59。
實施例73 2-[2-丙基-3-[4-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丁氧基]苯氧基]苯甲酸倍半水合物
A.制備2-(4-氯代丁氧基)-4-(苯基甲氧基)苯乙酮。
按上述制備實施例72(A)方法，將2-羥基-4-(苯基甲氧基)苯乙酮(9.20g，37.9mmol)用1-溴-4-氯代丁烷烷基化。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純粗產物，得到7.70g，(61%)所需白色固體標題產物mp58-60℃;NMR(CDCl3)7.83(d，J＝9 Hz，1H)，7.33-7.47(m，5H)，6.59(dd，J＝9.2 Hz，1H)，6.53(d，J＝2 Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.05(t，J＝5 Hz，2H)，3.62(t，J＝5 Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.02(m，4H);MS-FD m/e 334(p+1，50)，333(p，28)，332(p-1，100);IR(CHCl3，cm-1)3013，1663，1599，1267，1184，1027. 分析，對C19H21O3Cl 計算值C，68.57;H，6.36; 實測值C，68.77;H，6.60。
B.制備2-(4-氯代丁氧基)-4-(苯基甲氧基)乙苯。
按上述制備實施例72(B)方法，將2-(4-氯代丁氧基)-4-(苯基甲氧基)-苯乙酮(3.50g，10.5mmol)還原。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到2.60g(79%)所需無色油狀標題中間產物 NMR(CDCl3)7.13-7.55(m，5H)，7.08(d，J＝8.9 Hz，1H)，6.54(m，2H)，5.07(s，2H)，3.99(d，J＝5.7 Hz，2H)，3.65(t，J＝6.0 Hz，2H)，2.65(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.00(m，4H)，1.22(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e;IR(CHCl3，cm-1)2966，1613，1506，1289，1171，1132，1028. 分析，對C19H23O2Cl 計算值C，71.57;H，7.27; 實測值C，71.78;H，7.40。
C.制備3-溴-6-(4-氯代丁氧基)-4-(苯基甲氧基)乙苯。
按上述制備實施例72(C)方法，將2-(4-氯代丁氧基)-4-(苯基甲氧基)乙苯(2.50g，7.84mmol)溴化，用己烷將粗產物重結晶，得到2.52g(81%)所需標題產物 mp 65-66℃;NMR(CDCl3)7.50(d，J ＝8 Hz，2H)，7.34-7.48(m，3H)，7.32(s，1H)，6.49(s，1H)，5.15(s，2H)，3.92(t，J＝5.6 Hz，2H)，3.64(t，J＝5.9 Hz，2H)，2.55(q，J＝7.5 Hz，2H)，1.97(m，4H)，1.15(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 398(p，100)，396(p-2，70);IR(CHCl3，cm-1)2967，1602，1501，1455，1389，1285，1163，1060. 分析，對C19H22O2BrCl 計算值C，57.38;H，5.57; 實測值C，57.27;H，5.62。
D.制備6-(4-氯代丁氧基)-2-(4-氟苯基)-4-(苯基甲氧基)乙苯。
按上述制備實施例70(B)，將3-溴-6-(4-氯代丁氧基)-4-(苯基甲氧基)乙苯(2.30g，26.4mmol)偶合成4-氟苯基硼酸。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，接著用甲醇研制，得到2.07g(87%)白色固體標題中間產物mp48-49℃; NMR(CDCl3)7.55(m，2H)，7.35(m，5H)，7.12(m，3H)，6.59(s，1H)，5.08(s，2H)，4.03(t，J＝5.3 Hz，2H)，3.68(t，J＝5.3 Hz，2H)，2.67(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.02(m，4H)，1.24(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 412(p);IR. 分析，對C25H26O2ClF 計算值C，72.72;H，6.35; 實測值C，72.59;H，6.46。
E.制備2-[2-丙基-3-[4-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丁氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制備實施例66(A)，將2-(3-羥基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.40g，4.84mmol)用6-(4-氯代丁氧基)-2-(4-氟苯基)-4-(苯基甲氧基)乙苯烷基化，得到油狀粗產物，用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到2.40g，(75%)無色油狀標題中間產物NMR(CDCl3)7.93(dd，J ＝6.2，1.7 Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.25-7.45(m，6H)，7.13(m，5H)，6.88(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8 Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.50(d，J＝8.3 Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.12(m，4H)，3.89(s，3H)，2.68(m，4H)，2.09(m，4H)，1.63(六重峰，J＝7.4 Hz，2H)，1.15(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FD m/e 663(p+1，35)，662(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3470，2950，1760，1740，1461，1305，1135，1071. 分析，對C42H43O6F 計算值C，76.11;H，6.54; 實測值C，76.36;H，6.65。
F.制備2-[2-丙基-3-[4-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丁氧基]苯氧基]苯甲酸倍半水合物。
按上述制備實施例60方法，將2-[2-丙基-3-[4-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丁氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(2.20g，3.32mmol)進行脫芐化和水解，該方法得到1.00g，(85%)白色固體標題產物 mp 65-68℃;NMR(CDCl3) 8.26(dd，J＝6.0，1.8 Hz，1H)，7.43(m，3H)，7.12-7.29(m，4H)，6.99(s，1H)，6.81(d，J＝8 Hz，1H)，6.75(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.65(d，J＝8 Hz，1H)，6.53(s，1H)，5.08(bs，1H，-OH)，4.12(m，4H)，2.63(m，4H)，2.08(m，4H)，1.55(六重峰，J＝7.4 Hz，2H)，1.20(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FD m/e 559(p+1，57)，558(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3350(b)，2950，1739，1625，1496，1455，1237，1108. 分析，對C34H35O6F·1.5H2O 計算值C，69.73;H，6.43; 實測值C，69.74;H，6.54。
實施例74 2-[2-(2-甲基丙基)-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸
A.制備2-(2-甲基丙基)-1，3-二甲氧基苯 在0℃，向1，3-二甲氧基苯(38.0g，272mmol)在四氫呋喃(380ml)中的溶液中加入1.6M丁基鋰在己烷(188ml，299mmol)中的溶液，在0℃攪拌生成的混合物2小時。加1-碘代-2-甲基丙烷(50.0g，272mmol)，并將反應混合物升溫到室溫，然后回流36小時。將混合物冷卻到室溫，用飽和氯化銨溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取二次。用硫酸鈉干燥有機相，過濾，真空濃縮。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到13.8g，(26%)無色油狀標題中間產物NMR(CDCL3)7.22 (t，J＝9 Hz，1H)，6.33(d，J＝10 Hz，2H)，3.89(s，6H)，2.66(d，J＝9 Hz，2H)，2.03(六重峰，J＝8 Hz，1H)，1.00(d，J＝8 Hz，6H);IR(CHCl3，cm-1)2959，1593，1474，1261，1133，1075. B.制備2-(2-甲基丙基)-1，3-二羥基苯。
將2-(2-甲基丙基)-1，3-二甲氧基苯(18.0g，92.8mmol)與鹽酸吡啶鎓(90g)熔融，并在180℃攪拌8小時。將混合物冷卻到室溫，用水稀釋，乙酸乙酯萃取二次。有機層用稀鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。用硅膠色譜(乙醚/己烷)提純，得到15.0g(98%)淺黃色油狀標題中間產物NMR (CDCl3)6.97(t，J＝9 Hz，1H)，6.43(d，J＝10 Hz，2H)，5.68(s，2H，-OH)，2.59(d，J＝9 Hz，2H)，2.03(六重峰，J＝8 Hz，1H)，1.00(d，J＝8 Hz，6H);MS-FD m/e 166(p);IR(CHCl3，cm-1)3603，3349(b)，2959，1601，1466，1298，1104，987. 分析，對C10H14O2 計算值C，72.26;H，8.49; 實測值C，72.37;H，8.75。
C.制備2-[3-羥基-2-(2-甲基丙基)-苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制備實施例61(A)方法，將2-(2-甲基丙基)-1，3-二羥基苯(14.5g，87.3mmol)用2-碘代苯甲酸甲酯以Ullmann偶合條件反應。用硅膠色譜(乙醚/己烷)提純粗產物，得到3.11g(12%)淺黃色油狀所需標題中間產物 NMR(CDCl3)7.91(d，J＝8 Hz，1H)，7.23(t，J＝8 Hz，1H)，7.16(t，J＝8 Hz，1H)，6.99(t，J＝8 Hz，1H)，6.86(d，J＝9 Hz，1H)，6.63(d，J＝9 Hz，1H)，6.39(d，J＝9 Hz，1H)，5.42(bs，1H，-OH)，3.84(s，3H)，2.58(d，J＝9 Hz，2H)，2.08(六重峰，J＝8 Hz，1H)，0.99(d，J＝8 Hz，6H);MS-FD m/e 300(p);IR(CHCl3，cm-1)3625，3360(b)，2950，1718，1602，1453，1306，1235，1107，910. 分析，對C18H20O4 計算值C，71.98;H，6.71; 實測值C，72.19;H，6.86。
D.制備2-[2-(2-甲基丙基)-3-[3-[2-乙基-5-(苯基甲氧基)-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制備實施例66(A)方法，將2-[3-羥基-2-(2-甲基丙基)苯氧基]苯甲酸甲酯(750mg，2.51mmol)用2-芐氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯進行烷基化，得到油狀粗產物。用硅膠色譜(乙醚/己烷)提純，得到620mg(35%)灰白色固體標題中間產物 mp 82-84℃;NMR(CDCl3)7.99(d，J＝8 Hz，1H)，7.62(t，J＝7 Hz，2H)，7.38(m，6H)，7.18(m，5H)，6.90(d，J＝9H，1H)，6.78(d，J＝9 Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.53(d，J＝9 Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.27(m，4H)，3.91(s，3H)，2.70(m，4H)，2.39(五重峰，J＝8 Hz，2H)，2.10(六重峰，J＝8 Hz，1H)，1.30(t，J＝9 Hz，3H)，1.00(d，J＝8 Hz，6H);MS-FD m/e 663(p+1，42)，662(p，100);IR(KBr，cm-1)3425(b)，2959，2864，1733，1604，1580，1500，1447，1246，1080，837. 分析，對C42H43O6F 計算值C，76.11;H，6.54; 實測值C，76.20;H，6.83。
E.制備2-[2-(2-甲基丙基)-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸。
按上述制備實施例71(C)方法，將2-[2-(2-甲基丙基)-3-[3-[3-[2-乙基-5-(苯基甲氧基)-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(600mg，0.906mmol)進行脫芐化處理。按上述制備實施例60方法，將生成的酯水解，得到250mg(57%)灰白色固體標題產物mp48-49℃;NMR(CDCl3)8.25(d，J＝9 Hz，1H)，7.44(m，3H)，7.20(m，4H)，7.05(s，1H)，6.85(d，J＝9 Hz，1H)，6.76(d，J＝9 Hz，1H)，6.64(d，J＝9 Hz，1H)，6.59(s，1H)，5.32(bs，1H，-OH)，4.28(m，4H)，2.63(q，J＝8 Hz，2H)，2.52(d，J＝8 Hz，2H)，2.38(五重峰，J＝8 Hz，2H)，1.96(六重峰，J＝8 Hz，1H)，1.23(t，J＝9 Hz，3H)，0.98(d，J＝8 Hz，6H);MS-FD m/e 559(p+1，39)，558(p，100);IR(KBr，cm-1)3350(b)，2958，1699，1604，1457，1222，1112，1062，838，756. 分析，對C34H35O6F 計算值C，73.10;H，6.31; 實測值C，73.32;H，6.50。
實施例75 2-[2-丁基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸水合物
A.制備2-丁基-1，3-二甲氧基苯。
按上述制備實施例74(A)，除了最終反應混合物不回流之外，將1，3-二甲氧基苯(15.0g，109mmol)用1-碘代丁烷烷基化。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到15.0g(71%)黃色油狀標題中間產物 NMR(CDCl3)7.18(t，J＝8.2 Hz，1H)，6.59(d，J＝9.7 Hz，2H)，3.84(s，6H)，2.70(t，J＝8.7 Hz，2H)，1.50(六重峰，J＝6 Hz，2H)，1.44(五重峰，J＝6 Hz，2H)，0.98(t，J＝8.2 Hz，3H);MS-FD m/e 194(p). B.制備2-(3-羥基-2-丁基苯氧基)苯甲酸甲酯。
按上述制備實施例74(B)方法，將2-丁基-1，3-二甲氧基苯(14.98g，77.6mmol)脫甲基，得到19g棕色油狀粗產物。將15g這種物質和叔丁醇鉀(9.70g，86.5mmol)在吡啶(150ml)中的溶液加到2-碘代苯甲酸甲酯(11.9g，180mmol)和碘化酮(Ⅰ)(17.3g，91.0mmol)在吡啶(150ml)中的第二種溶液中。生成的混合物回流36小時。將該混合物冷卻到室溫，用水稀釋，用二乙醚萃取三次。用Celite

過濾混合物的醚餾分，用5N鹽酸水溶液洗滌一次，用2N的氫氧化鈉水溶液洗滌一次，再用Celite

過濾。用硫酸鎂干燥生成的溶液，過濾并真空蒸發(fā)。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到3.02g(11%)橙色油狀標題中間產物NMR(CDCl3) 7.91(d，J＝8 Hz，1H)，7.41(t，J＝8 Hz，1H)，7.14(t，J＝8 Hz，1H)，6.97(t，J＝9 Hz，1H)，6.83(d，J＝8 Hz，1H)，6.59(d，J＝8 Hz，1H)，6.39(d，J＝8 Hz，1H)，5.04(bs，1H，-OH)，3.83(s，3H)，2.66(t，J＝9 Hz，2H)，1.54(五重峰，J＝5 Hz，2H)，1.35(六重峰，J＝5 Hz，2H)，0.91(t，J＝8 Hz，3H);MS-EI m/e 300(p，34)，225(100)，213(42)，197(53)，107(38);IR(多重峰，cm-1)3410，2926，1709，1600，1463，1234，1107，1090，992. 分析，對C18H20O4 計算值C，71.98;H，6.71; 實測值C，70.82;H，6.67。
C.制備2-[2-丁基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制備實施例66(A)方法，將2-(3-羥基-2-丁基苯氧基)苯甲酸甲酯(700mg，1.76mmol)用2-芐氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化，得到油狀粗產物。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到700mg(60%)黃色油狀標題中間產物 NMR(CDCl3)7.91(d，J＝9 Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.38(m，6H)，7.18(m，5H)，6.88(d，J＝10 Hz，1H)，6.76(d，J＝9 Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.47(d，J＝9 Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.25(m，4H)，3.91(s，3H)，2.72(m，4H)，2.40(五重峰，J＝5 Hz，2H)，1.60(六重峰，J＝5 Hz，2H)，1.38(m，2H)，1.24(t，J＝8 Hz，3H)，0.99(t，J＝8 Hz，3H);IR(CHCl3，cm-1)3024，1717，1602，1465，1453，1306，1234，1086，1014. 分析，對C42H43O6F 計算值C，76.11;H，6.54; 實測值C，75.82;H，6.50。
D.制備2-[2-丁基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸水合物。
按上述制備實施例71(C)方法，將2-[2-丁基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(690mg，1.04mmol)進行脫芐化處理。按上述制備實施例60將生成的酯水解，得114mg(30%)灰白色固體標題產物 mp 62-64℃;NMR(DMSO-d6)12.75(bs，1H，-COOH)，9.60(bs，1H，-OH)，7.69(d，J＝7.3 Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.35(t，J＝7.4 Hz，1H)，7.00-7.18(m，4H)，6.96(s，1H)，6.69(m，2H)，6.56(s，1H)，6.31(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.17(t，J＝5.1 Hz，2H)，4.09(t，J＝5.4 Hz，2H)，2.58(t，J＝7.3 Hz，2H)，2.48(m，2H)，2.21(五重峰，J＝5.0 Hz，2H)，1.37(六重峰，J＝6.8 Hz，2H)，1.21(m，2H)，1.06(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.74(t，J＝7.1 Hz，3H);MS-FD m/e 559(p+1，55)，558(p，100);IR(KBr，cm-1)3350(b)，2963，2933，1738，1605，1497，1461，1455，1236，1118. 分析，對C34H35O6F·H2O 計算值C，70.81;H，6.47; 實測值C，71.19;H，6.52。
實施例76 2-[2-(苯甲基)-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸
A.制備2-(苯甲基)-1，3-二甲氧基苯。
按上述制備實施例74(A)，除了最終反應混合物不回流外，將1，3-二甲氧基苯(75.0g，391mmol)用芐基溴烷基化。用硅膠色譜(乙醚/己烷)提純，得到18.8g(8%)白色固體中間產物mp.53-55℃;NMR (CDCl3)7.15-7.37(m，6H)，6.62(d，J＝10 Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.87(s，6H);MS-FD m/e 229(p+1，17)，228(p，100);IR(KBr，cm-1)2925，2839，1594，1476，1435，1259，1197，1106，700. 分析，對C15H16O2 計算值C，78.92;H，7.06; 實測值C，79.21;H，7.33。
B.制備2-(苯甲基)-1，3-二羥基苯。
按上述制備實施例74(B)方法，將2-(苯甲基)-1，3-二甲氧基苯(15.0g，65.8mmol)脫甲基。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到7.76g(60%)灰白色結晶標題中間產物mp.81-83℃;NMR(CDCl3)7.18-7.23(m，5H)，7.01(t，J＝9 Hz，1H)，6.43(d，J＝10 Hz，2H)，5.38(bs，2H，-OH)，4.18(s，2H);MS-FD m/e 201(p+1，23)，200(p，100);IR(KBr，cm-1)3505(b)，1618，1464，1360，1292，1183，1012，739. 分析，對C13H12O2 計算值C，77.98;H，6.04; 實測值C，77.69;H，5.99。
C.制備2-[3-羥基-2-(苯甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制備實施例61(A)方法，將2-(苯甲基)-1，3-二羥基苯(14.5g，87.3mmol)用2-碘代苯甲酸甲酯進行Ullmann偶合，粗產物用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到900mg(7%)白色結晶標題中間產物mp79-81℃;NMR (CDCl3)7.93(d，J＝9 Hz，1H)，7.35(m，3H)，7.27(m，2H)，7.13(m，2H)，7.04(d，J＝9 Hz，1H)，6.83(d，J＝9 Hz，1H)，6.63(d，J＝9 Hz，1H)，6.41(d，J＝9 Hz，1H)，5.43(bs，1H，-OH)，4.14(s，2H)，3.79(s，3H);MS-FD m/e 335(p+1，23)，334(p，100);IR(KBr，cm-1)3327(b)，1687，1598，1453，1315，1233，1008，754. 分析，對C21H18O4 計算值C，75.43;H，5.43; 實測值C，75.21;H，5.57。
D.制備2-[2-(苯甲基)-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制備實施例66(A)方法，將2-[3-羥基-2-(苯甲基)苯氧基]苯甲酸甲酯(840mg，2.51mmol)用2-芐氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化，用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到680mg(40%)玻璃狀所需標題中間產物 NMR(CDCl3)8.01(d，J＝8 Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.40(m，8H)，7.15-7.30(m，8H)，6.88(d，J＝10 Hz，1H)，6.80(d，J＝10 Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.48(d，J＝9 Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.34(t，7 Hz，2H)，4.22(s，2H)，4.20(t，J＝7 Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.77(q，J＝8 Hz，2H)，2.40(五重峰，J＝8 Hz，2H)，1.38(t，J＝9 Hz，3H);MS-FD m/e 698(p+1，48)，697(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3015，2975，1717，1604，1496，1453，1306，1081. 分析，對C45H41O6F 計算值C，77.57;H，5.93; 實測值C，77.80;H，6.08。
E.制備2-[2-(苯甲基)-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸。
按上述制備實施例60方法，將2-[2-(苯甲基)-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸甲酯(660mg，0.947mmol)進行脫芐化處理并水解。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到450mg(80%)玻璃狀所需標題產物NMR(CDCl3)8.16(dd，J＝7.8，1.8 Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.35(m，1H)，7.05-7.32(m，9H)，7.02(s，1H)，6.86(d，8.4 Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.61(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.46(s，1H)，4.28(t，J＝4.6 Hz，2H)，4.10(t，J＝4.1 Hz，2H)，4.08(s，2H)，2.64(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.33(五重峰，J＝5.1 Hz，2H)，1.22(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 593(p，100)，592(p-1，89);IR(CHCl3，cm-1)3375(b)，3020，2970，1738，1605，1496，1455，1068. 分析，對C37H33O6F 計算值C，74.98;H，5.61; 實測值C，75.21;H，5.72。
實施例77 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯乙酸
A.制備2-(3-羥基-2-丙基苯氧基)苯乙酸甲酯。
按上述制備實施例61(A)方法，將1，3-二羥基-2-丙基苯(6.07g，39.9mmol)用2-碘代苯乙酸甲酯進行Ullmann偶合，粗產物用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到1.27g(11%)黃色油狀標題產物NMR (CDCl3)7.34(d，J＝9 Hz，1H)，7.23(t，J＝8 Hz，1H)，7.08(t，J＝8 Hz，1H)，6.97(t，J＝8 Hz，1H)，6.77(d，J＝8 Hz，1H)，6.58(d，J＝8 Hz，1H)，3.68(d，J＝9 Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.66(s，3H)，2.63(t，J＝6 Hz，2H)，1.61(六重峰，J＝6 Hz，2H)，0.97(t，J＝7 Hz，3H);MS-FD m/e 300(p);IR(CHCl3， cm-1)3350(b)，3020，2962，1736，1455，1236，1107，982. B.制備2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯乙酸甲酯。
按上述制備實施例66(A)方法，將2-(3-羥基-2-丙基苯氧基)苯乙酸甲酯(750mg，2.51mmol)用2-芐氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化，用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到750mg(45%)無色油狀標題中間產物NMR(CDCl3)7.53(m，2H)，7.25-7.40(m，6H)，7.19(t，J＝8 Hz，2H)，7.04-7.17(m，4H)，6.72(d，J＝8.7 Hz，1H)，6.69(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.45(d，J＝8.2 Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.22(m，4H)，3.75(s，2H)，3.66(s，3H)，2.65(m，4H)，2.34(五重峰，J＝6.0 Hz，2H)，1.54(六重峰，J＝7.4 Hz，2H)，1.21(t，J＝7.5 Hz，3H)，0.93(t，J＝7.3 Hz，3H);MS-FD m/e 663(p+1，57)，662(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2975，1750，1602，1496，1454，1231，1116. 分析，對C42H43O6F 計算值C，76.11;H，6.54; 實測值C，76.36;H，6.71。
C.制備2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯乙酸。
按上述制備實施例60方法，將2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯乙酸甲酯(630mg，1.10mmol)進行脫芐化處理并進行水解。用硅膠色譜提純，得到320mg(60%)玻璃狀標題產物 NMR(CDCl3)7.48(m，2H)，7.33 (d，J＝7.4 Hz，1H)，7.00-7.30(m，6H)，6.76(d，J＝7.8 Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1 Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.52(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.25(m，4H)，3.82(s，2H)，2.78(m，4H)，2.38(quintet，J＝5.9 Hz，2H)，1.60(hextet，J＝7.5 Hz，2H)，1.25(t，J＝7.5 Hz，3H)，0.95(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FD m/e 559(p+1，65)，558(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3570，2966，2934，2873，1714，1582，1496，1463，1230，1116. 分析，對C34H35O6F 計算值C，73.10;H，6.31; 實測值C，73.24;H，6.41。
實施例78 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸
A.制備2-[3-(烯丙氧基)苯甲?；鵠苯甲酸。
在-70℃，向3-(烯丙氧基)溴苯(15.0g，70.5mmol)在四氫呋喃(750ml)中的溶液中加入1.6M正丁基鋰(44.1ml，70.5mmol)，攪拌1小時后，在1小時內，加鄰苯二甲酸酐(11.4g，77.0mmol)在四氫呋喃(100ml)中的溶液(預先已冷卻到-70℃)。讓該混合物升溫到室溫并攪拌3小時。用飽和氯化銨溶液稀釋該混合物，并用二乙醚萃取。將有機層用1N氫氧化鈉溶液洗滌三次，合并的含水層用新鮮的一份乙醚反萃取。用鹽酸水溶液調節(jié)含水層的pH到3，并用新鮮乙醚萃取三次。合并的有機層用水洗滌一次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到一種灰白色固體，用乙醚/己烷重結晶，得到10.3g(52%)白色結晶標題中間產物 mp 109℃;NMR(CDCl3)8.20(d，J＝8 Hz，1H)，7.65(t，J＝8 Hz，1H)，7.60(t，J＝8 Hz，1H)，7.30-7.45(m，3H)，7.28(d，J＝8 Hz，1H)，7.20(d，J＝8 Hz，1H)，6.02(m，1H)，5.35(d，J＝16 Hz，1H)，5.30(d，J＝11 Hz，1H)，4.55(d，J＝6 Hz，2H);MS-FD m/e 283(p+1，27)，282(p，100). 分析，對C17H14O4 計算值C，72.33;H，5.00; 實測值C，72.07;H，5.22。
B.制備2-[3-(烯丙氧基)苯甲酰基]苯甲酸甲酯。
將2-[3-(烯丙氧基)苯甲?；鵠苯甲酸(9.00g，31.9mmol)在甲醇(100ml)中的溶液用氯化氫氣體飽和，在室溫下對生成的溶液攪拌18小時。真空濃縮反應混合物，并用乙醚稀釋。生成的溶液相繼用飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，過濾，真空濃縮。靜置固化生成的淺黃色油，得到9.45g(100%)所需的白色固體標題產物 mp 50-52℃;NMR(CDCl3)8.05 (d，J＝7.8 Hz，1H)，7.65(t，J＝8 Hz，1H)，7.56(t，J＝8 Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.32(t，J＝8 Hz，1H)，7.22(d，J＝8 Hz，1H)，7.14(d，J＝8 Hz，1H)，6.08(m，1H)，5.40(d，J＝16 Hz，1H)，5.30(d，J＝11 Hz，1H)，4.78(d，J＝4 Hz，2H)，3.62(s，3H);MS-FD m/e 297(p+1，40)，296(p，100);IR. 分析，對C18H16O4 計算值C，72.46;H，5.44; 實測值C，72.75;H，5.58。
C.制備2-[3-羥基-2-[3-(1-丙烯基)]苯甲?；鵠苯甲酸甲酯和2-[3-羥基-4-[3-(1-丙烯基)]苯甲?；鵠苯甲酸甲酯。
在175℃，將2-[3-(烯丙氧基)苯甲?；鵠苯甲酸甲酯(6.70g，20.2mmol)凈加熱30小時。將產物混合物冷卻到室溫，用硅膠色譜提純(95∶5二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到3.62g(54%)2-[3-羥基-2-[3-(1-丙烯基)]苯甲酰基]苯甲酸甲酯和1.44g(21%)2-[3-羥基-4-[3-(1-丙烯基)]苯甲?；鵠苯甲酸甲酯(白色固體)。
2-[3-羥基-2-[3-(1-丙烯基)]苯甲?；鵠苯甲酸甲酯 mp 107-109℃;NMR(CDCl3)7.91(dd，J＝7.8，2.2 Hz，1H)，7.43-7.63(m，3H)，7.08(m，1H)，7.02(d，J＝8 Hz，1H)，6.80(dd，J＝8，2 Hz，1H)，6.15(m，1H)，5.42(bs，1H，-OH)，5.23(d，J＝16 Hz，1H)，5.16(d，J＝11 Hz，1H)，3.81(d，J＝6 Hz，2H)，3.68(s，3H);MS-FD m/e 297(p+1，40)，296(p，100)，278(45);IR. 分析，對C18H16O4 計算值C，72.96;H，5.44; 實測值C，73.26;H，5.54。
2-[3-羥基-4-[3-(1-丙烯基)]苯甲?；鵠苯甲酸甲酯 mp 139-140℃;NMR(CDCl3)8.08(dd，J＝7.9，3.1 Hz，1H)，7.63(t，J＝8 Hz，1H)，7.55(t，J＝8 Hz，1H)，7.40(d，J＝8 Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.16(s，2H)，6.00(m，1H)，5.62(bs，1H， -OH)，5.15(m，2H)，3.65(s，3H)，3.47(d，J＝5 Hz，2H);MS-FD m/e 297(p+1，20)，296(p，100);IR. 分析，對C18H16O4 計算值C，72.96;H，5.44; 實測值C，73.11;H，5.50。
D.制備2-[2-[3-(1-丙烯基)]-3-[3-[2-乙基-5-(苯基甲氧基)-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲?；鵠苯甲酸甲酯。
按上述制備實施例66(A)方法，將2-[3-羥基-2-[3-(1-丙烯基)]苯甲酰基]苯甲酸甲酯(520mg，1.75mmol)用2-芐氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化。粗產物用乙醚/己烷重結晶，得到750mg(65%)所需白色固體標題中間產物mp90-91℃;NMR (CDCl3)7.91(m，1H)，7.53(m，4H)，7.45(m，1H)，7.32(m，5H)，7.02-7.22(m，5H)，6.85(d，J＝8 Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.10(m，1H)，5.04(d，J＝16 Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.99(d，J＝11 Hz，1H)，4.23(m，4H)，3.77(d，J＝7 Hz，2H)，3.66(s，3H)，1.64(q，J＝6 Hz，2H)，2.37(五重峰，J＝6 Hz，2H)，1.19(t，J＝8 Hz，3H);MS-FD m/e 659(p+1，44)，658(p，100). 分析，對C42H39O6F 計算值C，76.58;H，5.97; 實測值C，76.79;H，6.09。
E.制備2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲?；鵠苯甲酸。
按上述制備實施例71(C)方法，將2-[2-[3-(1-丙烯基)]-3-[3-[2-乙基-5-(苯基甲氧基)-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲?；鵠苯甲酸甲酯(318mg，0.483mmol)進行加氫處理。按上述制備實施例60方法，將生成的酯水解，用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到150mg(56%)玻璃狀標題產物 NMR(DMSO-d6)10.15(bs，1H，-OH)，7.84(m，1H)，7.49(m，2H)，7.41(m，2H)，6.98-7.23(m，5H)，6.96(s，1H)，6.62(d，J＝7.2 Hz，1H)，6.59(s，1H)，4.18(t，J＝5.3 Hz，2H)，4.06(t，J＝5.8 Hz，2H)，2.85(m，2H)，2.49(m，2H)，2.20(五重峰，J＝5.2 Hz，2H)，1.57(六重峰，J＝5 Hz，2H)，1.08(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.90(t，J＝7.2 Hz，3H);IR，MS. 分析，對C34H33O6F 計算值C，73.36;H，5.98; 實測值C，69.71;H，5.90。
實施例79 2-[[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯基]甲基]苯甲酸
A.制備2-[(3-羥基-2-丙基苯基)-甲基]苯甲酸甲酯。
將2-[3-羥基-2-[3-(1-丙烯基)]苯甲?；鵠苯甲酸甲酯(3.00g，10.1mmol)、濃硫酸(1ml)和5%鈀/碳(1.5g)在甲醇(95ml)中的混合物在4個大氣壓下加氫18小時。將該混合物真空濃縮到體積大約30ml，過濾，并用氯化氫氣體飽和。將生成的混合物攪拌18小時，然后真空濃縮。將殘余物溶于乙醚，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。含水層用一份新鮮乙醚反萃取。將合并的有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，過濾，真空濃縮，得到2.60g(90%)橙色油狀標題中間產物NMR (CDCl3)7.97(d，J＝7 Hz，1H)，7.38(t，J＝7 Hz，1H)，7.28(t，J＝7 Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.70(d，J＝7 Hz，1H)，6.54(d，J＝7 Hz，1H)，5.20(bs，1H，-OH)，4.45(s，2H)，3.89(s，3H)，2.58(t，J＝7 Hz，2H)，1.52(六重峰，J＝7 Hz，2H)，0.92(t，J＝7 Hz，3H);MS-FD m/e 285(p+1，23)，284(100);IR. B.制備2-[[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-(苯基甲氧基)-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯基]甲基]苯甲酸甲酯。
按上述制備實施例66(A)方法，將2-[(3-羥基-2-丙基苯基)甲基]苯甲酸甲酯(2.00g，4.68mmol)用2-芐氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化，粗產物用己烷重結晶，得到1.72g(38%)白色固體標題中間產物mp 83-84℃;NMR(CDCl3) 7.94(d，J＝8 Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.25-7.40(m，7H)，7.05-7.15(m，4H)，7.00(d，J＝7 Hz，1H)，7.81(d，J＝7 Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.58(d，J＝7 Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.42(s，2H)，4.21(m，4H)，3.88(s，3H)，2.54-2.68(m，4H)，2.32(五重峰，J＝6 Hz，2H)，1.50(六重峰，J＝6 Hz，2H)，1.21(t，J＝8 Hz，3H)，0.96(t，J＝8 Hz，3H);MS-FD m/e 648(p+1，40)，647(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2964，1718，1603，1497，1459，1143. 分析，對C42H43O5F 計算值C，77.99;H，6.70; 實測值C，79.47;H，6.76。
C.制備2-[[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯基]甲基]苯甲酸。
按上述制備實施例71(C)方法，將2-[[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-(苯基甲氧基)-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯基]甲基]苯甲酸甲酯(1.5mg，2.32mmol)進行脫芐化處理。按上述制備實施例60方法，將生成的酯水解，接著粗產物從乙醚/己烷中重結晶，得到860mg(68%)所需白色固體標題產物mp 150-151℃;NMR(CDCl3)8.11 (dd，J＝7.3，0.8 Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.30(t，J＝7 Hz，1H)，6.95-7.25(m，5H)，6.81(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.58(d，J＝7.4 Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.50(s，2H)，4.21(m，4H)，2.62(m，4H)，2.35(五重峰，J＝6.0 Hz，2H)，1.46(六重峰，J＝7.6 Hz，2H)，1.18(t，J＝7.5 Hz，3H)，0.93(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FD m/e 543(p+1，40)，542(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3400(b)，2966，1696，1603，1496，1459，1238，1146，1111. 分析，對C34H35O5F 計算值C，75.26;H，6.50; 實測值C，75.26;H，6.62。
實施例80 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯硫氧基]苯甲酸
A.制備2-溴苯基二硫化物。
向2-溴苯硫酚(20.0g，106mmol)和2N氫氧化鈉溶液(100ml)在乙醚(400ml)中的混合物中一次加入固體碘(13.4g，53.0mmol)。在室溫攪拌該混合物1小時，在該段時間醚層分離。用一份新鮮乙醚萃取含水層，合并的醚層用水洗滌一次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到17.2g(43%)白色固體中間產物 mp 95-97℃;NMR(CDCl3)7.52(m，4H)，7.25(t，J＝9.7 Hz，2H)，7.06(t，J＝9.7 Hz，2H);MS-FD m/e 380(p+4，20)，379(p+3，30)，378(p+2，85)，376(p，100)，374(p-2，75);IR. 分析，對C12H8Br2S2 計算值C，38.32;H，2.14; 實測值C，38.61;H，2.13。
B.制備2-[3-(烯丙氧基)硫苯氧基]溴苯。
在-74℃，向3-(烯丙氧基)溴苯(8.20g，38.7mmol)在四氫呋喃(600ml)中的溶液中加入1.6M正丁基鋰(24.2ml，38.7mmol)。在-74℃攪拌30分鐘后，將該溶液用套管加入到2-溴苯基-二硫化物(16.0g，42.5mmol)在四氫呋喃(160ml)中的溶液中。讓生成的混合物升溫到室溫，然后用飽和氯化銨溶液稀釋并過濾。用乙醚萃取含水層三次，合并的有機層用水洗滌一次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮，得到一種黃色油。用硅膠色譜提純，得到9.40g(76%)淺黃色油狀標題中間產物 NMR(CDCl3)7.58(d，J＝7 Hz，1H)，7.27(t，J＝7 Hz，1H)，7.17(t，J＝7 Hz，1H)，6.85-7.15(m，5H)，6.04(m，1H)，5.41(d，J＝14 Hz，1H)，5.30(d，J＝10 Hz，1H)，4.52(d，J＝4 Hz，2H);MS-FD m/e 322(p，100)，320(p，75);IR(KBr，cm-1)3223(b)，1688，1345，1161，1013，678. 分析，對C15H13OBrS 計算值C，56.09;H，4.08; 實測值C，56.31;H，4.22。
C.制備2-[3-(烯丙氧基)硫苯氧基]苯甲酸甲酯。
在-78℃，向2-[3-(烯丙氧基)硫苯氧基]溴苯(9.00g，28.0mmol)在四氫呋喃(175ml)中的溶液中滴加1.6M正丁基鋰(19.2ml，30.8mmol)。攪拌15分鐘后，將該溶液用二氧化碳氣體飽和，形成一種濃凝膠。加四氫呋喃(50ml)，把形成的混合物升至室溫，用飽和氯化銨溶液稀釋該混合物。含水層用乙醚萃取一次，真空濃縮混合的有機層。將殘余物溶于一份新的乙醚中，并用1N氫氧化鈉水溶液萃取。含水層用新鮮乙醚洗滌，用鹽酸水溶液酸化，用新鮮乙醚萃取形成的含水層，。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。將該粗酸溶于甲醇(125ml)，用氯化氫氣體飽和生成的溶液。攪拌18小時后，真空濃縮反應混合物，將殘余物溶于乙醚，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌生成的溶液。含水層用新鮮的乙醚反萃取，合并的有機層用水洗滌一次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到4.80g(68%)所需的淺黃色油狀標題中間產物 NMR(CDCl3)7.99(dd，J＝7.8，1.4 Hz，1H)，7.33(t，J＝7 Hz，1H)，7.25(t，J＝7 Hz，1H)，7.15(m，3H)，7.00(dd，J＝8.7，2.8 Hz，1H)，6.88(d，J＝8 Hz，1H)，6.04(m，1H)，5.42(d，J＝14 Hz，1H)，5.30(d，J＝11 Hz，1H)，4.53(d，J＝3.9 Hz，2H)，3.97(s，3H);MS-FD m/e 301(p+1，25)，300(p，100);IR(CHCl3，(cm-1)3025，1712，1590，1463，1437，1254，1060. 分析，對C17H16O3S 計算值C，67.98;H，5.37; 實測值C，67.86;H，5.29。
D.制備2-[3-羥基-2-[3-(1-丙烯基)]硫苯氧基]苯甲酸甲酯和2-[3-羥基-4-[3-(1-丙烯基)]硫苯氧基]苯甲酸甲酯。
在175℃，將2-[3-(烯丙氧基)硫苯氧基]苯甲酸甲酯(5.40g，15.0mmol)凈加熱29小時。將產物混合物冷卻到室溫，用硅膠色譜(二氯甲烷)提純，得到2.22g(41%)2-[3-羥基-2-[3-(1-丙烯基)]硫苯氧基]苯甲酸甲酯和1.46g(27%)2-[3-羥基-4-[3-(1-丙烯基)]硫苯氧基]苯甲酸甲酯(白色固體)。
2-[3-羥基-2-[3-(1-丙烯基)]硫苯氧基]苯甲酸甲酯 mp 72-74℃;NMR(DMSO-d6)9.79(s，1H，-OH)，7.89(d，J＝8 Hz，1H)，7.33(t，J＝7 Hz，1H)，7.09-7.23(m，2H)，6.94(m，2H)，6.62(dd，J＝7，1 Hz，1H)，5.78(m，1H)，4.70-4.83(m，2H)，3.86(s，3H)，3.37(d，J＝5 Hz，2H);MS-FD m/e 301(p+1，21)，300(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3595，3350(b)，3029，3010，2954，1711，1420，1436，1273，1146，1060. 分析，對C17H16O3S 計算值C，67.98;H，5.37; 實測值C，68.28;H，5.41。
2-[3-羥基-4-[3-(1-丙烯基)]硫苯氧基]苯甲酸甲酯 mp 96-97℃;NMR(DMSO-d6)9.78(s，1H， -OH)，7.89(d，J＝8 Hz，1H)，7.40(t，J＝7 Hz，1H)，7.12-7.25(m，2H)，6.93(s，1H)，6.91(d，J＝8 Hz，1H)，6.81(d，J＝8 Hz，1H)，5.87(m，1H)，5.00-5.12(m，2H)，3.85(s，3H)，3.30(d，J＝4 Hz，2H);MS-FD m/e 301(p+1，45)，300(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3595，3300(b)，3029，3010，2954，1711，1436，1310，1255，942. 分析，對C17H16O3S 計算值C，67.98;H，5.37; 實測值C，68.04;H，5.47。
E.制備2-[2-[3-(1-丙烯基)]3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]硫苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制備實施例66(A)方法，將2-[3-羥基-2-[3-(1-丙烯基)]硫苯氧基]苯甲酸甲酯(2.00g，6.66mmol)用2-芐氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯烷基化。用硅膠色譜(己烷/二乙醚)提純，得到2.90g(66%)所需的白色固體中間產物 mp 76-77℃;NMR(CDCl3)8.03(dd，J＝7.6，1.2 Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.17-7.40(m，8H)，6.98-7.18(m，5H)，6.71(d，J＝7.9 Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.87(m，1H)，5.03(s，2H)，4.83-4.95(m，2H)，4.26(t，J＝7 Hz，2H)，4.21(t，J＝7 Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.62(d，J＝6.3 Hz，2H)，2.64(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.33(quintet，J＝5.8 Hz，2H)，1.22(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 664(p+2，40)，663(p+1，70)，662(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3011，2970，2940，2890，1712，1497，1452，1298，1255，1145，1060. 分析，對C41H39O5FS 計算值C，74.30;H，5.93; 實測值C，74.46;H，6.13。
F.制備2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]硫苯氧基]苯甲酸甲酯。
按上述制備實施例71(C)方法，將2-[2-[3-(1-丙烯基)]-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(苯基甲氧基)苯氧基]丙氧基]硫苯氧基]苯甲酸甲酯(2.70g，4.07mmol)加氫，得到一種油(～2g)。在-78℃，將該物質(1.39g)的二氯甲烷(25ml)溶液用1M三溴化硼(3.61ml，3.61mmol)處理，并攪拌1小時。用水稀釋反應混合物，用二氯甲烷萃取，用水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到一種黃色油。用硅膠色譜提純，得到770mg(47%)白色固體標題中間產物 mp 105-106℃;NMR(CDCl3)8.02(dd，J＝7.6，1.2 Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.07-7.30(m，8H)，6.98(m，2H)，6.71(d，J＝7.9 Hz，1H)，6.57(s，1H)，5.10(bs，1H，-OH)，4.24(m，2H)，3.98(s，3H)，2.83(t，J＝7 Hz，2H)，2.65(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.36(五重峰，J＝5 Hz，2H)，1.52(六重峰，J＝6 Hz，2H)，1.21(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.90(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 575(p+1，20)，574(p，100);IR. G.制備2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)5-羥基苯氧基]丙氧基]硫苯氧基]苯甲酸。
按上述制備實施例60，將2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]硫苯氧基]苯甲酸甲酯(700mg，1.22mmol)水解，得到689mg(100%)所需的白色固體標題產物mp. 153-155℃;NMR(CDCl3)8.13(dd，J＝8.2，0.9 Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.10-7.33(6H)，6.99(m，2H)，6.72(d，J＝7.9 Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.90(bs，1H，-OH)，4.24(m，4H)，2.82(t，J＝6 Hz，2H)，2.63(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.34(五重峰，J＝6 Hz，2H)，1.51(六重峰，J＝7.5 Hz，2H)，1.18(t，J＝7.5 Hz，3H)，0.90(t，J＝7.5 Hz，3H);MS-FD m/e 561(p+1，20)，560(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2967，1700，1603，1497，1451，1147，1043. 分析，對C33H33O5FS 計算值C，70.69;H，5.93; 實測值C，70.43;H，5.97。
實施例81 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯亞磺?；鵠苯甲酸
在-78℃，向2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]硫苯氧基]苯甲酸(450mg，0.803mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加85%間氯過氧苯甲酸(138mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。攪拌40分鐘后，真空濃縮混合物，用硅膠色譜(95%氯仿/4.5%甲醇/0.5%乙酸)提純，得到380mg(80%)灰白色固體標題產物 mp＞100℃(dec);NMR(CDCl3)8.53(d，J＝8 Hz，1H)，8.14(d，J＝8 Hz，1H)，7.93(t，J＝8 Hz，1H)，7.63(t，J＝8 Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.13(m，2H)，6.94-7.06(m，2H)，6.88(d，J＝8 Hz，1H)，6.50(d，J＝8 Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.38(bs，1H，-OH)，4.15(m，4H)，3.32(m，1H)，3.08(m，1H)，2.57(q，J＝7.5 Hz，2H)，2.29(五重峰，J＝6 Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.17(t，J＝7.5 Hz，3H)，1.05(t，J＝7.3 Hz，3H);MS(高分辨)計算值577.202642(MH+)，實測值577.203800;IR(CHCl3，cm-1)2969，1708，1497，1455，1266，1146，1018。
分析，對C33H33O6FS 計算值C，68.73;H，5.77; 實測值C，67.54;H，5.69。
實施例82 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯磺?；鵠苯甲酸水合物
在0℃，向2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯亞磺酰基]苯甲酸(150mg，0.260mmol)在二氯甲烷(3.0ml)中的溶液中加入85%間氯過氧苯甲酸(53mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。1小時后，將混合物升到4℃，并攪拌18小時，真空濃縮該混合物，殘余物用硅膠色譜(90%氯仿/9.5%甲醇/0.5%乙酸)提純，得到90mg(58%)白色固體標題化合物mp80-90℃;NMR(DMSO-d6)7.88(m，2H)，7.55-7.78(m，3H)，7.50(m，2H)，7.33(m，2H)，7.04(m，2H)，6.95(s，1H)，6.51(s，1H)，4.19(t，J＝4.8 Hz，2H)，4.05(t，J＝5.8 Hz，2H)，2.69(m，2H)，2.44(q，J＝5.8 Hz，2H)，2.19(m，2H)，0.90-1.10(m，5H)，0.71(t，J＝4.5 Hz，3H);MS-FD m/e 595(p+2，30)，594(p+1，40)，593(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2966，1730，1603，1497，1299，1146. 分析，對C33H33O7FS·H2O 計算值C，64.90;H，5.78; 實測值C，64.89;H，5.67。
實施例83 5-[3-[2-(1-羧基)乙基-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸二鈉鹽0.4水合物
A.制備3-(2-羥基-5-碘苯基)丙酸乙酯。
按上述制備實施例59(A)方法，將4-碘苯酚(6.00g，27.3mmol)用原丙烯酸三乙酯處理。將粗產物溶于THF(50ml)中，并在室溫用1N鹽酸水溶液(0.3ml)處理1小時。用水稀釋該混合物，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥有機層，過濾，真空濃縮，得到一種油。用硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)提純，得到1.64g(19%)無色油狀標題中間產物NMR(CDCl3)7.60(bs， 1H，-OH)，7.40(m，2H)，6.68(d，J＝9.0 Hz，1H)，4.17(q，J＝7.1 Hz，2H)，2.85(m，2H)，2.74(m，2H)，1.26(t，J＝7.1 Hz，3H). B.制備3-[2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷氧基]-5-碘苯基]丙酸乙酯。
將3-(2-羥基-5-碘苯基)丙酸乙酯(1.64g，5.13mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(772mg，5.13mmol)和咪唑(700mg，10.3mmol)在四氫呋喃(30ml)中的混合物回流18小時。混合物冷至室溫，用乙醚稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機相，過濾，真空下濃縮得到2.02g(91%)油狀的標題中間產物 NMR(CDCl3)7.46(d，J＝2.3 Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，2.3 Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5 Hz，1H)，4.15(q，J＝7.2 Hz，2H)，2.86(t，J＝7.5 Hz，2H)，2.56(t，J＝8.3 Hz，2H)，1.26(t，J＝7.1 Hz，3H)，1.02(s，9H)，0.24(s，6H);MS-FD m/e 434(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2933，1727，1483，1258，1183，1118，1044，918，843. C.制備5-[3-[2-(1-乙氧羰基)乙基]-4-[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅氧基]苯基]-4-戊炔酸甲酯。
將二乙胺(20ml)中3-[2-[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅氧基]-5-碘苯基]丙酸乙酯(1.60g，3.68mmol)、4-戊炔酸甲酯(412mg，3.68mmol)、碘化亞銅(25mg，0.13mmol)和氯化雙(三苯基膦)鈀(Ⅱ)(20mg，0.028mmol)的混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物經過濾和在真空下濃縮呈深色油狀，通過硅膠色譜純化得到870mg(58%)油狀的標題中間產物 NMR(CDCl3)7.21(d，J＝2.1 Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.3，2.1 Hz，1H)，6.69(d，J＝8.3 Hz，1H)，4.14(q，J＝7.1 Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.87(t，J＝7.4 Hz，2H)，2.72(m，2H)，2.50-2.68(m，4H)，1.25(t，J＝7.0 Hz，3H)，1.01(s，9H)，0.24(s，6H);MS-FD m/e 419(p+1，26)，418(p，100);IR(CHCl3，cm-1)3450(b)，3023，1730，1603，1497，1278，1043，842. 對C23H34O5Si的分析 計算值C，65.99;H，8.19; 實測值C，66.18;H，8.01。
D.制備5-[3-[2-(1-乙氧羰基)乙基]-4-羥基苯基]-4-戊炔酸甲酯。
將在四氫呋喃(20ml)中的5-[3-[2-(1-乙氧羰基)乙基]-4-[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅氧基]苯基]-4-戊炔酸甲酯(3.70g，8.85mmol)和氟化四正丁基銨(2.50g，9.58mmol)的混合物在室溫下攪拌2小時?；旌衔镉靡颐严♂?，并用水洗滌兩次。有機相用硫酸鈉干燥，過濾，在真空下濃縮得到棕色油狀物。經硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)純化得到1.10g(41%)無色油狀的標題中間產物NMR(CDCl3)7.62(s，1H， -OH)，7.16(m，2H)，6.80(d，J＝8 Hz，1H)，4.15(q，J＝7 Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.85(t，J＝7 Hz，2H)，2.55-2.77(m，6H)，1.24(t，J＝7 Hz，3H);MS-FD m/e 305(p+1，18)，304(100);IR(CHCl3，cm-1)3325(b)，3028，1733，1500，1379，1233，1167. 對C17H20O5的分析 計算值C，67.09;H，6.62; 實測值C，66.83;H，6.71。
E.制備5-[3-[2-(1-乙氧羰基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-[2-(三甲基硅基)乙氧基-甲氧基]苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸甲酯。
按上述制備實施例66(A)的方法，用2-[(2-三甲基硅基)乙氧基]甲氧基-1-(4-氟苯基)-5-乙基-4-(3-氯-1-丙氧基)苯使5-[3-[2-(1-乙氧羰基)乙基]-4-羥基苯基]-4-戊炔酸甲酯(500mg，0.942mmol)烷基化。經硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)純化得到320mg(49%)無色油狀的標題中間產物NMR(CDCl3)7.47(m， 2H)，7.27(m，2H)，7.10(m，3H)，6.83(s，1H)，6.80(d，J＝8.3 Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.23(m，4H)，4.13(q，J＝7.2 Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.65(t，J＝8.3 Hz，2H)，2.93(t，J＝7.4 Hz，2H)，2.75(m，2H)，2.58-2.68(m，6H)，2.35(五重峰，J＝5.9 Hz，2H)，1.24(t，J＝7.1 Hz，3H)，1.20(t，J＝7.4 Hz，3H)，0.00(s，9H);MS-FD m/e 637(p，100);IR(CHCl3，cm-1)2972，1731，1605，1498，1234，1058，839. 對C40H51O8Si的分析 計算值C，67.96;H，7.27; 實測值C，68.19;H，7.28。
F.制備5-[3-[2-(1-羧基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸二鈉鹽·0.4結晶水。
將四氫呋喃(20ml)中5-[3-[2-(1-乙氧羰基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-[2-(三甲基硅基)乙氧基甲氧基]苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸甲酯(300mg，0.434mmol)和氟化四正丁基銨(465mg，1.78mmol)的混合物在40℃下攪拌48小時。反應物冷至室溫，用乙醚稀釋，并用水洗滌。有機相在真空下濃縮得到油狀物。按上述制備實施例59(D)的方法水解、成鹽和純化得到112mg(45%)灰白色固體狀的標題產物mp.73-76℃;NMR (DMSO-d6)7.54(m，2H)，7.04-7.21(m，4H)，6.91(s，1H)，6.84(m，2H)，4.21(t，J＝7.2 Hz，2H)，4.05(t，J＝3.6 Hz，2H)，2.71(t，J＝6.0 Hz，2H)，2.48(m，4H)，2.13(m，6H)，1.08(t，J＝7.4 Hz，3H);MS-FAB m/e 580(p+1，6)，579(p，23);IR(多重峰，cm-1)2925，1565，1502，1464，1377，1241，1148，839. 對C31H29O7Na2·0.4H2O的分析 計算值C，63.56;H，5.13; 實測值C，63.68;H，4.96。
實施例84 1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷
A.制備7-氯-2-苯基庚腈。
在氮氣氛下，通過將己烷中的正丁基鋰(0.1mol)加到溶于甲苯并冷至-78℃的二異丙胺(10.1g，0.1mol)中而制備二異丙氨基鋰(0.1mol)。向該溶液加入芐基氰(11.7g，0.1mol)。溶液在-78℃下攪拌60分鐘，而后加入5-氯-1-溴戊烷，在2小時內使溶液慢慢升溫至室溫。在室溫下再攪拌該不透明的溶液達3小時。然后，用氯化銨水溶液(250mL)洗滌甲苯溶液，分出甲苯層，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)甲苯溶液得油狀物，該油狀物在10mmHg壓力高達120℃的爐溫下經逐泡式蒸餾除去未反應的原料。剩余的油狀物就是標題化合物(16.8g，76%)，NMR顯示該化合物含有少量百分數(shù)的相應溴化物，但還算是純的，不經處理即可使用。NMR。
B.制備2-苯基-7-(2-乙?；?5-芐氧基苯氧基)庚腈。
將2-羥基-5-芐氧基苯乙酮(2.42g，0.01mol)溶于甲乙酮(100ml)中，加入7-氯-2-苯基庚腈(2.21g，0.01mol)，接著加入分得很細的碳酸鉀(5g)和碘化鉀(1g)。該攪拌的懸浮液在氮氣氛下回流20小時。然后對溶液過濾，蒸發(fā)得油狀物，該油狀物在硅膠柱上色譜分離，以1∶1乙醚/己烷洗脫得到2.8g(65.5%)無色油狀的標題化合物。NMR。
C.制備2-苯基-7-(2-乙基-5-芐氧基苯氧基)庚腈。
將2-苯基-7-(2-乙?；?5-芐氧基苯氧基)庚腈(1.40g，3.28mmol)溶于四氯化碳(100ml)中，加入三氟乙酸(10ml)，接著再加入三乙基甲硅烷(10ml)。該溶液在室溫下放置6小時。在此時間里，反應混合物的NMR譜顯示反應未進行完全，再加入三氟乙酸(10ml)和三乙基甲硅烷(5ml)，溶液放置過夜。蒸發(fā)溶液至干，剩余物在硅膠柱上進行色譜分離，以乙醚/己烷(1∶1)洗脫，得到油狀的標題化合物，產量1.21g(89%)。NMR。
D.制備2-苯基-7-(2-乙基-4-溴-5-芐氧基苯氧基)庚腈。
將2-苯基-7-(2-乙基-5-芐氧基苯氧基)庚腈(1.23g，3mmol)溶于四氯化碳(50ml)，加入N-溴代丁二酰亞胺(534mg，3mmol)。在室溫下攪拌該溶液，約40分鐘后，溶液中出現(xiàn)沉淀，由TLC判斷1小時后反應進行完全。懸浮液經過濾蒸發(fā)得到油狀物，該油狀物在硅膠柱上進行色譜分離，以乙醚/己烷(1∶1)洗脫得到1.21g(82%)無色油狀的標題中間產物。NMR。
E。制備2-苯基-7-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基]庚腈。
將2-苯基-7-(2-乙基-4-溴-5-芐氧基苯氧基)庚腈(1.21g，2.46mmol)溶于苯(45ml)，加入四(三苯基膦)鈀(0)(284.3mg，0.246mmol)，接著加入4-氟苯基硼酸(516mg，3.69mmol)的乙醇(15ml)溶液。加入2M碳酸鈉水溶液(15ml)，得到的橘黃色溶液在氮氣氛下回流17小時。然后，將該近乎黑色的懸浮液冷卻，并加到10%的氨水溶液(100ml)中，用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得油狀物，該油狀物在硅膠柱上進行色譜分離，以己烷/乙醚(1∶1)洗脫除去三苯基膦，得到油狀的標題化合物，產率57.5%(720mg)。NMR。
F.制備1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-[2-乙基-4(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基]己烷 將2-苯基-7-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基]庚腈(700mg，1.38mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，加入疊氮化鈉(0.6g)和三乙胺鹽酸化物(1.2g)，攪拌的懸浮液在110℃下加熱3天。然后將懸浮液加到1M鹽酸(100ml)中，該溶液用氯仿萃取4次。合并的氯仿萃取液用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶液得到680mg(72%)原油狀的標題化合物，該產物接著直接進行脫保護基作用。
G.制備1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]己烷 將未經處理的1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基]己烷(150mg，0.27mmol)溶于乙醇(100ml)中，在二氧化碳氣氛下向該溶液加入5%碳載鈀(0.5g)。然后懸浮液在50psi下氫化3小時。濾除催化劑并蒸去乙醇得到油狀物，該油狀物在C18柱上通過反相色譜純化，以甲醇/水(9∶1)作洗脫劑。標題化合物是第二個洗脫組分，蒸發(fā)溶劑后得到產率為88.5%(110mg)的無色油狀物。NMR，MS。
對C27H29N4O2的分析 計算值C，70.41;H，6.35;N，12.16; 實側值C，70.41;H，6.46;N，12.16。
極性更大的第一個洗脫組分經NMR證明是1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-5-羥基苯氧基)己烷，產量15mg。
實施例85 1-[4-(羧基甲氧基)苯基]-1-(1H-四唑-5-基)-6-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]己烷
A.制備7-氯-2-(4-甲氧苯基)庚腈。
采用實施例84(A)描述的方法，只是由于鋰鹽的較大溶解度而以THF代替甲苯，從4-甲氧基芐基腈和5-氯-1-溴戊烷制備7-氯-2-(4-甲氧基苯基)庚腈，淺黃色油狀物，產率為71%。NMR。
B.制備7-氯-2-(4-羥基苯基)庚腈。
將7-氯-2-(4-甲氧苯基)庚腈(4.0g，16.7mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，并將該攪拌的溶液冷卻至0℃。向溶液中加入過量的三溴化硼(5ml)，使反應混合物升溫至室溫，并攪拌過夜。然后將溶液慢慢加到飽和的碳酸氫鈉水溶液(500ml)中，該混合物用二氯甲烷萃取3次。干燥合并的二氯甲烷萃取液，蒸發(fā)溶劑得到淺黃色油狀物(產量3.15g，83.6%)，該油狀物可不經純化直接用于下步反應。NMR。
C.制備7-氯-2-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)庚腈。
將7-氯-2-(4-羥基苯基)庚腈(1g，4.2mmol)溶于甲乙酮(100ml)中，加入新研磨的碳酸鉀(5g)得到漿液。加入過量的溴代乙酸乙酯(1.4g，8.3mmol)，攪拌下將懸浮液回流3小時。然后將漿液傾入水(200ml)中，并用二氯甲烷萃取3次。用硫酸鎂干燥合并的二氯甲烷萃取液，蒸發(fā)溶劑得到油狀物，接著通過與甲苯共沸除去過量的溴代酯，得到產率為98%(1.38g)的標題中間產物，淺黃色油狀物，該油狀物通過NMR譜鑒定基本上是純的，并可直接用于下步反應。NMR。
D.制備1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙?；?5-芐氧基苯氧基)己烷。
將2-羥基-4-芐氧基苯乙酮(1.04g，4.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(50ml)中，并加入7-氯-2-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)庚腈(1.4g，4.3mmol)。接著加入碘化鉀(1.5g)，在室溫下攪拌該懸浮2小時。加入碳酸鉀(3g)，在氮氣下將攪拌的懸浮液加熱至110℃，保持16小時。然后將懸浮液加到水(150ml)中，用氯仿萃取3次。用硫酸鎂干燥合并的氯仿萃取液，蒸發(fā)溶劑得到棕色油狀物;該油狀物在硅膠柱上以乙醚/己烷(1∶1)作洗脫劑進行色譜分離。從己烷/乙醚中分離出混合物的主要組分，淺黃色結晶(產量270mg，14%)，mp102-4℃。NMR。最終又從母液中分離出180mg含油結晶。
E.制備7-碘-2-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)庚腈。
將7-氯-2-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)庚腈(3.34g，10mmol)溶于甲乙酮(100ml)中，加入碘化鈉(3g)，然后在攪拌下使懸浮液回流過夜。溶液經冷卻、過濾和蒸發(fā)得到油狀固體。將該油狀物溶于乙醚，濾去固體碘化鈉。蒸去乙醚得到黃色油狀的標題化合物，產量4.25g(100%)。該不純的碘化物直接用于下面的反應。
F.制備1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙?；?5-芐氧基苯氧基)己烷。
將2-羥基-4-芐氧基苯乙酮(2.42g，10mmol)溶于二甲基甲酰胺(50ml)中，加入7-碘-2-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)庚腈(4.3g，10mmol)，接著再加入碳酸鉀(10g)，攪拌的懸浮液在110℃下加熱24小時。然后對反應混合物進行實施例85(D)那樣的操作，得到4.5g(90%)標題化合物，mp102-4℃。NMR。MS。
對C32H35NO6分析 計算值C，72.57;H，6.66;N，2.65; 實測值C，72.84;H，6.65;N，2.48。
G.制備1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙基-5-芐氧基苯氧基)己烷。
采用實施例84(C)描述的方法將1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙?；?5-芐氧基)苯氧基己烷轉化為標題化合物，產率86%。
H.制備1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙基-4-溴-5-芐氧基苯氧基)己烷。
采用實施例84(D)描述的方法將1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙基-5-芐氧基苯氧基)己烷(900mg，1.8mmol)溴化，但要使用二氯甲烷作溶劑，并且產物用乙醚/己烷(3∶1)進行色譜分離。經色譜分離后的產量為887mg(83%)。NMR。
I.制備1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)己烷。
采用實施例84(E)的方法從1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙基-4-溴-5-芐氧基苯氧基)己烷(800mg，1.34mmol)制備標題化合物，得到672mg(82%)無色油狀物。NMR。
J.制備1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)己烷。
將1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-氰基-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)己烷(670mg，1.09mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，加入三乙胺鹽酸化物(1.3g)和疊氮化鈉(0.6g)，攪拌下在117℃加熱懸浮液24小時。再加入三乙胺鹽酸化物(1.3g)和疊氮化鈉(0.6g)，混合物在117℃下又加熱16小時。然后采用實施例84(F)的方法操作反應物，得到690mg(97%)油狀的標題中間產物。NMR。
K.制備1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷。
采用實施例84(G)的方法從粗的1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)己烷(680mg，1.04mmol)制備標題化合物，得到540mg(92%)無色油狀的標題中間產物，該中間產物含有一些溶劑化的乙醇。NMR。
L.制備1-(4-(羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷。
將粗的1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷(50mg)溶于乙醇(20ml)中，加入1M碳酸鈉水溶液，得到的溶液在室溫下攪拌3小時。然后用1M鹽酸將溶液的pH調至2，并用氯仿萃取溶液5次。合并的氯仿萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得到油狀物。以甲醇/水(85∶15)和0.1%乙酸洗脫，用反相HPLC C18柱純化該油狀物。除去溶劑得到9.7mg無色油狀的標題化合物。MS，NMR。
實施例86 1-(4-(二甲氨基羰基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷
將1-(4-(乙氧羰基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷(100mg，0.18mmol)溶于乙醇(25ml中)，加入溶于乙醇中的二甲胺33%(25ml)，在室溫下使溶液在密封的燒瓶中放置25天。然后蒸發(fā)溶劑，標題化合物慢慢地從醚中結晶出來，mp115-120℃，產量36.6mg(36%)。NMR，MS。
對C31H36N5O4分析 計算值C，66.29;H，6.46;N，12.47; 實測值C，66.26;H，6.61;N，12.29。
實施例87 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸
A.制備2-(2-羥基苯基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷 將2-羥基苯甲醛(12.2g，0.1mol)溶于甲苯(125ml)中，加入乙二醇(12.4g，0.2mol)。再接著加入30mg作為催化劑的對甲苯磺酸。得到的溶液在Dean-Stark分水器中回流。2小時后再加入10ml乙二醇，該混合物繼續(xù)回流2小時。然后從紅色樹脂中潷出甲苯，用碳酸氫鈉水溶液洗滌。甲苯層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得到淺黃色油狀物。該油狀物從乙醚/己烷中結晶得到標題中間產物，白色晶體，mp68-69℃，產量10.1g(61%)。NMR。
B.制備3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙基氯。
3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙基氯(0.5g，1.25mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)，在二氧化碳惰性氣氛中加入10%碳載鈀催化劑。懸浮液在室溫和30psi下氫化2小時。濾出催化劑，蒸發(fā)濾液至干得到油狀物，該油狀物慢慢結晶，即為標題中間產物，mp55-56℃，產量380mg(98%)。NMR。
C.制備3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙基氯。
3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙基氯(360mg，1.16mmol)溶于二氯甲烷，向該攪拌的溶液加入乙酸酐(85μl，1.16mmol)和三乙胺(117mg，1.16mmol)。2小時后，再加入相當于10%上述量的乙酸酐和三乙胺，溶液在室溫下再攪拌2小時。然后，二氯甲烷溶液依次用碳酸氫鈉水溶液和1M鹽酸洗滌。二氯甲烷溶液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得到油狀物，給出400mg(99%)標題中間產物。NMR。
D.制備3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙基碘。
3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙基氯(400mg，1.14mmol)溶于甲乙酮(50ml)中，加入碘化鈉(2.5g)。然后使攪拌的懸浮液回流16小時。過濾冷卻后的溶液，蒸去甲乙酮剩下的殘渣溶于乙醚。過濾乙醚溶液，蒸發(fā)溶劑得到淺黃色油狀物。NMR譜顯示該粗產物主要是所需要的產物和少量雜質。由于該物質的不穩(wěn)定性質，它直接用于下面的反應中。
E.制備2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙氧基)苯基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷。
用己烷洗滌在油中的60%氫化鈉，并在攪拌和氮氣氛下將其懸浮于干燥的DMSO(50ml)中。將2-(2-羥基苯基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(166mg，1mmol)溶于干燥THF(10ml)，并加到DMSO溶液中，得到淺黃色溶液。20分鐘后，在室溫下加入3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙基碘(442mg，1mmol)在干燥THF(10ml)中的溶液。在室溫下再過2小時，將反應混合物傾入pH7.0的磷酸鹽緩沖液中，混合物用乙醚萃取5次。合并的乙醚萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑得到油狀物。該油狀物以乙醚/己烷(1∶1)洗脫在硅膠柱上進行色譜分離。分離出油狀的標題化合物，NMR譜證明該產物被原料苯酚和副產物所污染，該副產物由原料碘化物失去乙?；屯榛玫?。在該階段，這些雜質不能被方便地分離;這些未完全純化的物質用于下面的步驟中。
F.制備2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙氧基)苯甲醛。
2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙氧基)苯基)-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(300mg，0.65mmol)溶于THF(50ml)中，加入1M鹽酸(10ml)，得到的無色溶液在室溫下放置3小時。溶液傾入碳酸氫鈉溶液中，用乙醚萃取3次。合并的乙醚萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)后得到270mg油狀物。該油狀物含有一些2-羥基苯甲醛，將油狀物通過一個短的硅膠柱以乙醚/己烷(1∶1)洗脫可除去2-羥基苯甲醛。所得的物質仍含有在前面步驟中形成的過度烷基化產物的醛，該醛也不能被輕易地除去，但可明顯地存在于NMR譜中。該粗物質接著用于下面的反應中。
G.制備3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸。
2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙氧基)苯甲醛(210mg，0.5mmol)溶于甲苯(25ml)和吡啶(1ml)，加入鹽酸哌啶(100mg)和丙二酸(1g)，接著回流溶液3小時。此時加入另外的丙二酸(0.5g)，溶液再回流1小時。冷卻的溶液用1M鹽酸萃取。水相用乙醚萃取3次，合并的甲苯和乙醚萃取液用水洗滌一次，以硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶液得到油狀物，該油狀物是具有相似Rf值的兩種化合物的混合物。這些化合物在硅膠柱上分離，以含1.0%乙酸的1∶1乙醚/己烷洗脫。標題化合物是極性較大的化合物，玻璃狀物質(產量107mg，46%);NMR。極性較小的化合物通過MS和NMR鑒定為3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基苯氧基)丙氧基)苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸(產量91mg，油狀物)。
H.制備3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-乙酰氧基)苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸(90mg，0.2mmol)溶于甲醇(10ml)，加入0.1M碳酸鉀水溶液，該溶液在氮氣氛下攪拌過夜。薄層色譜顯示出與原料具有相同Rf值的單個位移點。因此再加入1.0M碳酸鉀溶液，該溶液繼續(xù)攪拌4小時。反應混合物傾入1M鹽酸(50ml)中，并用氯仿萃取混合物3次。合并的氯仿萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到63mg油狀的標題中間產物，該油狀物固化為玻璃狀物質。MS，NMR。
實施例88 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)-2-甲基-E-丙烯酸
A.制備3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-(三甲基甲硅基)乙氧基甲氧基苯氧基)丙基氯。
3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙基氯(400mg，1.29mmol)溶于二氯甲烷(25ml)，該溶液在氮氣氛下冷卻至0℃。加入N，N-二異丙基乙胺(832.0mg，6.45mmol)，然后加入2-(三甲基甲硅基)乙氧基甲基氯(645mg，3.87mmol)，使混合物在1小時內升溫至室溫。然后反應混合物傾入1M鹽酸中，用二氯甲烷萃取3次。合并的二氯甲烷萃取液用硫酸鎂干燥，蒸去二氯甲烷得到油狀物。然后在室溫下將該油狀物置于高真空中達48小時，以除去揮發(fā)性雜質。剩余的油狀物即為標題化合物，產量490mg(86%)。NMR。
B.制備3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲氧基苯氧基)丙基碘。
采用實施例87(D)描述的方法從相應的氯化物制備標題化合物。該不穩(wěn)定的碘化物以NMR鑒定，并直接用于下面的反應中。
C.制備2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷。
按實施例87(E)描述的一般方法制備標題化合物，經色譜分離后油狀物的產率為86%。NMR， D.制備2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲氧基苯氧基)丙氧基)苯甲醛。
采用實施例87(F)描述的一般方法，從2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷制備標題化合物，油狀物，產率82%。NMR。
E.制備3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基)-2-甲基-E-丙烯酸。
采用實施例87(G)描述的一般方法制備標題化合物，只是使用甲基丙二酸代替丙二酸。發(fā)現(xiàn)粗產物是標題化合物與5-羥基類似物的混合物，該5-羥基類似物是通過部分失去SEM保護基而形成的。因此，粗產物在下步反應中完全脫去保護基，而無須進一步純化。NMR。
F.制備3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)-2-甲基-E-丙烯酸。
將含一些標題化合物的粗3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(2-(三甲基硅基)乙氧基甲氧基苯氧基)丙氧基)苯基)-2-甲基-E-丙烯酸(300mg)溶于THF(50ml)中，以溶液形式加入也是在THF(20ml)中的氟化四丁基銨-水合物(2g)。得到的黃色溶液在室溫下放置16小時。反應混合物傾入1M鹽酸中，用乙醚萃取3次。合并的乙醚萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干剩下油狀物。該油狀物在硅膠柱上進行色譜分離，以含1%乙酸的1∶1乙醚/己烷作洗脫劑。主要成分是含少量雜質的標題化合物。該油狀物在C18反相HPLC柱上進一步純化，以含0.1%乙酸的甲醇/水(90∶10)作洗脫劑。主要成分被分離出來，并慢慢地從乙醚/己烷中結晶，得到110mg所需的標題化合物，mp112-114℃。2D-NOE光譜證實該分離出的異構體是E異構體。NMR，MS。
對C27H27O5F的分析 計算值C，71.98;H，6.04; 實測值C，72.06;H，6.21。
實施例89 5-(2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)乙基)-1H-四唑
A.制備3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙腈。
3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙基氯(199mg，0.5mmol)溶于甲乙酮(50ml)中，加入碘化鈉(0.5g)，得到的懸浮液在室溫下攪拌3小時。加入3-(2-羥基苯基)丙腈(73.5mg，0.5mmol)，然后加入碳酸鉀(1g)。得到的懸浮液在氮氣下回流28小時。然后將反應混合物傾入水(50ml)中，用氯仿萃取混合物3次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)油狀物，該油狀物在硅膠柱上以1∶1乙醚/己烷洗脫進行色譜分離，得到了無色油狀的標題化合物，產量131mg(51%)。NMR。
B.制備5-(2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)乙基)-1H-四唑。
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)丙腈(120mg，0.24mmol)溶于DMF(20ml)中，加入疊氮化鈉(0.6g，1.0mmol)和氯化三乙銨(1.37g，1.0mmol)，在氮氣下將該攪拌的混合物加熱至125℃，保持該溫度24小時。然后再加入1mmol的疊氮化鈉和氯化三乙銨。繼續(xù)加熱24小時后，加入另一等份的疊氮化物和鹽酸鹽，混合物再最后加熱6小時。然后反應混合物傾入1M鹽酸(100ml)中，用氯仿萃取該混合物3次。合并的萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到油狀物，該油狀物慢慢地變成蠟狀固體，并沒有確定的熔點。該物質被確定是標題化合物的DMF溶劑化物。NMR。
C.制備5-(2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)乙基)-1H-四唑。
5-(2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)苯基)乙基)-1H-四唑(90mg，0.16mmol)溶于乙醇中，在二氧化碳氣氛下加入10%碳載鈀催化劑。然后混合物在室溫和30psi下氫化1小時。濾去催化劑，溶液蒸發(fā)至干得到油狀物。該油狀物在C18柱上用反相HPLC純化，洗脫劑為含0.01%乙酸的甲醇/水(90∶10)。分離出含0.3當量乙酸的標題化合物，一種油狀物(產量41mg，產率55%)。NMR，MS。
實施例90 3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸
按實施例5描述的同樣方法，使3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-芐氧基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸脫去芐基得到標題化合物，產率20%。NMR。
對C31H35FO8的分析 計算值C，67.14;H，6.36; 實測值C，67.40;H，6.45。
實施例91 5-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-酮
當3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-羥基苯基)丙酸甲酯(實施例12)在制備例26的條件下水解時，除了所需產物3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-羥基苯基)丙酸(實施例13)外，通過制備反相HPLC還分離出了標題產物，產率10%。NMR，MS。
對C26H25FO5的分析 計算值C，76.55;H，5.77; 實測值C，76.39;H，5.92。
實施例92-96 按照制備例26的方法，使用甲醇代替乙醇。從其相應的乙酯制備了下列化合物。
92.3-(3-(3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基｝苯基)丙酸，產率10%，mp113-115℃。
對C26H27FO5的分析 計算值C，71.22;H，6.21; 實測值C，70.95;H，6.24。

93.3-(3-｛3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基｝-4-丙基苯基)丙酸鈉鹽，產率23%。
對C29H32FNaO5的分析 計算值C，69.31;H，6.42; 實測值C，69.35;H，6.83。

94.3-(4-｛3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基｝-3-丙基苯基)丙酸，產率69%，mp118-120℃。
對C29H33FO5的分析 計算值C，72.48;H，6.92; 實測值C，72.20;H，7.00。

95.3-(3-｛3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基｝-2-丙基苯基)丙酸，產率56%， mp125-127℃。
對C29H33FO5的分析 計算值C，72.48;H，6.92; 實測值C，72.67;H，7.05。

96.3-｛3-[3-(2-乙基-5-羥基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯基｝丙酸二鈉鹽，產率18%。
對C29H32Na2O5的分析 計算值C，68.76;H，6.37; 實測值C，68.00;H，6.46。

實施例97 2-[3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸二鈉鹽半水合物
按照上述實施例60的方法，水解400mg相應的甲酯可制得標題化合物。如上面制備實施例59(D)所述，將酸轉化為二鈉鹽并純化，得到170mg(42%)標題產物，松散白色固體。
NMR(DMSO-d6)11.85(s，1H，-OH)，7.82(d，J＝7.7 Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.28-7.42(m，4H)，7.11(m，4H)，6.99(d，J＝8.3 Hz，1H)，6.87(m，2H)，3.99(t，J＝4.9 Hz，2H)，3.84(t，J＝3.9 Hz，2H)，2.42(q，J＝7.4 Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.06(t，J＝7.2 Hz，3H);MS-FAB m/e 559(p+Na，100)，537(p);IR(CHCl3，cm-1)3450(br)，3021，1601，1370，1226，1048. 對C31H26O6FNa2·0.5H2O的分析 計算值C，65.60;H，4.80; 實測值C，65.45;H，4.76。
結構式Ⅰ的化合物應當能夠用于治療以白三烯B4過量釋放為特征的各種疾病，包括臨床疾病。這些疾病包括速發(fā)性超敏反應，如哮喘病。白三烯B4的“過量釋放”是指白三烯的量足以導致與該量有關的特有疾病。判斷白三烯過度的量取決于多種因素，包括導致具體疾病所需的白三烯量以及涉及到的哺乳動物種類。本領域的技術人員將會認識到，.所謂用結構式Ⅰ的化合物成功治療遭受以白三烯過量釋放為特征的疾病或受該疾病感染的哺乳動物，是指疾病癥狀的消失或抑制。結構式Ⅰ的化合物抑制氚標記的LTB4與豚鼠肺膜結合的作用確定如下。
在豚鼠肺膜中[3H]-LTB4 放射配體結合評價 [3H]-LTB4(196-200Ci/mmole)購自New England Nuclear(Boston，MA)。所有其他的物質購自Sigma(St.Louis，MO)。30℃下，在聚丙烯小試管中孵化培養(yǎng)液(555ml)45分鐘，培養(yǎng)液含有存在于緩沖溶液中的25mg豚鼠肺膜蛋白(Saussy等人，Mol.Pharmacol.，39，72(1991))，該緩沖溶液含有25mM MOPS，10mM MgCl2，10mM CaCl2，pH6.5，約140pM[3H]-LTB4，以及在適當?shù)臅r候可以替換配體或媒介物(最終濃度為0.1%DMSO，在1mM碳酸鈉中)。通過加入1ml冰冷的洗滌緩沖液(25mM Tris-HCl，pH7.5)，接著立即在Whatman GF/C玻璃纖維濾器上進行真空過濾而中止結合反應，過濾時使用Brandel(Gaithersburg，MD)48收集器。濾液用1ml洗滌緩沖液洗滌3次。使用Ready Protein Plus Cocktail(Beckman，F(xiàn)ullerton，CA)在50%計數(shù)效率下，通過液體閃爍粒計數(shù)確定獲得的放射活性。非置換結合在1mM LTB4存在下確定，通常非置換結合低于總結合數(shù)的10%。數(shù)據(jù)分析采用線性回歸法，分析控制結合介于10%和90%間數(shù)據(jù)的對數(shù)值一對數(shù)坐標曲線，從而計算出IC50和斜率因子(類-Hill 因數(shù))。對如此獲得的IC50數(shù)值進行放射配體濃度校正(Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.，22，3099(1973))計算出Ki值。下面報導的數(shù)據(jù)是n次實驗的平均-logKi值，也即所謂的PKi值。
實施例編號 pKi n 1 8.52 7 2 8.33 7 3 8.08 3 4 8.44 7 5 9.26 6 6 8.30 4 7 8.87 3 9 8.29 3 9(順式) 8.44 3 9(反式) 8.41 3 10 8.05 6 11 7.67 3 13 9.01 7 14 7.52 3 15 8.23 3 16 7.76 3 17 7.27 2 18 6.61 3 19 8.82 3 20 8.64 3 21 7.32 3 23 8.43 3 25 9.86 3 26 7.86 3 27 8.64 1 28 8.57 1 29 8.71 3 30 6.73 3 31 7.09 3 33 9.59 3 42 8.59 10 43 7.47 5 44 7.41 3 45 7.23 7 46 7.42 7 47 7.79 7 48 7.18 6 49 7.20 6 50 9.07 3 51 9.66 5 52 9.58 5 53 8.81 4 54 8.92 4 55 8.53 3 56 8.03 5 57 7.69 3 58 7.58 2 59 7.29 5 60 10.19 7 61 7.85 3 62 7.24 5 63 7.94 5 64 7.85 2 65 7.91 5 66 8.25 32 67 10.62 1 68 8.46 4 69 7.89 3 70 8.09 3 71 7.77 3 72 8.18 3 73 7.75 3 74 7.86 2 75 7.79 3 76 7.27 3 77 8.09 3 78 8.02 3 79 7.98 3 80 7.95 3 81 8.87 2 82 7.99 2 83 10.18 3 84 8.20 2 85 9.61 3 86 8.42 4 87 8.02 3 88 8.30 3 89 7.85 3 90 7.68 3 91 9.28 3 92 8.08 6 93 6.99 3 94 7.68 4 95 8.26 3 96 7.60 3 97 7.67 2 此外，本發(fā)明的某些化合物，即實施例42、55和56的那些化合物，已被證明是人體滑液和胞液磷脂A2(PLA2)的體內抑制劑。因此，本發(fā)明的化合物，尤其是實施例55或56中那些具有R4基團的化合物，可用于治療與各種eiconsanoids的過量生成有關疾病，如關節(jié)炎、牛皮癬和哮喘;而eiconsanoids是通過PLA2作用于膜磷脂如各種白三烯、前列腺素、脂黃素、羥基二十烷四酸和凝血噁烷而生成的。
本發(fā)明的化合物或制劑可通過口腔和腸道、表皮、非腸道給藥，如通過注射以及連續(xù)或非連續(xù)的動脈內注入。給藥形式可以是，例如，片劑、錠劑、舌下片劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、膠凍、懸浮液、氣霧劑、軟膏劑，如在適宜的載體上可以含有1-10%wt的活性化合物，還可以是軟和硬膠囊、栓劑、注射溶液和懸浮液，在這些劑型中，活性化合物存在于生理上可接受的介質之中;以及吸附在支持材料上用于制備注射液的無菌包裝粉末。為了便于給藥，組合物最好以劑量單位形式提供，每個劑量單位優(yōu)選地含約5至約500mg(在非腸道或吸入給藥時約5至50mg，在口腔或腸道給藥時約25-500mg)的結構式Ⅰ化合物。給藥劑量可以是每天約0.5至約300mg/kg、優(yōu)選0.5至20mg/Kg活性組分;但人們容易理解，實際的結構式Ⅰ化合物的給藥量將取決于醫(yī)生，醫(yī)生在用藥時會考慮到所有相關的因素，包括待治療的疾病、給藥時選擇的化合物以及選擇的給藥途徑。因此，上述優(yōu)選的劑量無論如何不能限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明的制劑通常由至少一種結構式Ⅰ的化合物組成，該化合物與載體混合、被載體稀釋、或被可食用載體所包圍，包圍的形式可以是膠囊、小藥囊、扁囊、紙包或其他容器，或通過隨意使用的容器，如安瓿。載體或稀釋劑可以是固體、半固體或液體物質，它們用作活性治療物質的媒介物、賦形劑或介質?？捎糜诒景l(fā)明藥物組合物中的稀釋劑或載體的一些實例有乳糖、葡萄糖、庶糖、山梨糖醇、甘露糖醇、丙二醇、液體石蠟、白色軟蠟、高嶺土、霧化二氧化硅、微晶纖維素、硅酸鈣、硅石、聚乙烯基吡咯烷酮、鯨蠟硬脂醇、淀粉、改性淀粉、金合歡膠、磷酸鈣、可可脂、乙氧基化酯、可可油、花生油、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、月桂酸乙酯、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯和油醇，以及推進劑，如三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷。在片劑的情況下，為防止粉末狀組分在制片機的壓出板和沖壓器上粘接和結合，要混入潤滑劑。為此目的，可使用(例如)硬脂酸鋁、鎂或鈣、滑石或礦物油。
本發(fā)明優(yōu)選的藥劑是膠囊、片劑、栓劑、注射液、乳膏和軟膏。特別優(yōu)選的藥劑是用于吸入給藥的制劑，如氣霧劑，以及用于口腔攝入的制劑。
盡管上述的所有化合物在體內均具有LTB4抑制活性，但我們還發(fā)現(xiàn)帶有單個酸基(R6)的化合物與那些帶有兩個這種酸基的化合物相比，當用藥于哺乳動物時更具有顯著的生物活性性(口腔給藥)。因此，當將結構式Ⅰ的化合物經口腔用藥于哺乳動物時，一個優(yōu)選的實施方案是使用帶有單個R6酸基功能團的化合物。
下列的制劑實施例可使用本發(fā)明的任何化合物作為活性化合物。這些實施例僅是用來說明問題，而無意限制本發(fā)明的范圍。
制劑實施例1 使用下列成分制備硬明膠膠囊 用量(mg/膠囊) 3-(2-(3-(2-乙基-4- (4-氟苯基)-5-羥基苯氧基) 丙氧基)-6-(4-羥基苯氧基) 苯基)丙酸 250 淀粉 200 硬脂酸鎂 10 將上述組分混合，以460mg的量裝入硬明膠膠囊中。
制劑實施例2 使用下列組分制備片劑 用量(mg/片) 1-(4-(羧甲氧基)苯基)-1-(1H- 四唑-5-基)-6-(2-乙基-4- (4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷 250 纖維素，微晶 400 二氧化硅，霧化 10 硬脂酸鎂 5 將上述成分混合壓片，每片重665mg。
制劑實施例3 制備含下列成分的氣霧劑溶液 重量% 3-[4-[7-羧基-9-氧代-3- [3-[2-乙基-4-(4-氟苯基) -5-羥基苯氧基]丙氧基]-9H- 呫噸]]丙酸 0.25 乙醇 30.00 推進劑11(三氯氟甲烷) 10.25 推進劑12(二氯二氟甲烷) 29.75 推進劑114(二氯四氟乙烷) 29.75 將活性化合物溶于乙醇，該溶液加到推進劑11中，冷卻至-30℃，并轉移到填充裝置上。然后將所需要的量裝入容器，并借助冷裝法或壓充法再將預先混合好的推進劑12和114裝入。然后將閥裝置固定到容器上。
制劑實施例4 每片含60mg活性成分的片劑制備如下 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5- 羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯 氧基]苯甲酸鈉鹽 60mg 淀粉 45mg 微晶纖維素 35mg 聚乙烯吡咯烷酮(水中的10%溶液) 4mg 羧甲基淀粉鈉 4.5mg 硬脂酸鎂 0.5mg 滑石 1mg 總量 150mg 使活性成分、淀粉和纖維素通過美國45號篩，并徹底混合。聚乙烯基吡咯烷酮溶液與得到的粉相混合，然后令其通過美國14號篩。這樣制得的顆粒在50-60℃干燥，并通過美國18號篩。然后將預先通過美國60號篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石加到顆粒中。混合物在制片機上壓片，得到每片重150mg的片劑。
制劑實施例5 每只膠囊含80mg藥物的膠囊劑制備如下 5-[3-[2-(1-羧基)乙基]-4- [3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5- 羥基苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸 80mg 淀粉 59mg 微晶纖維素 59mg 硬脂酸鎂 2mg 總量 200mg 將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過美國45號篩，以200mg的量填入硬明膠膠囊中。
制劑實施例6 每只含225mg活性成分的栓劑制備如下 3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5 -羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧 甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H) -酮)丙酸 225mg 不飽和或飽和脂肪酸甘油酯 至2，000mg 活性組分通過美國60號篩，懸浮于預先使用必要的少許熱量熔化的脂肪酸甘油酯中。然后將該混合物倒入標有2g容量的栓劑模具中，使其冷卻。
制劑實施例7 每5ml劑量含50mg藥物的懸浮液制備如下 2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基- 4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙 氧基]苯氧基]苯甲酸 50mg 羧甲基纖維素鈉 50mg 糖 1g 對羥基苯甲酸甲酯(Methyl paraben) 0.05mg 對羥基苯甲酸丙酯(Propyl Paraben) 0.03mg 香料 q.v. 著色劑 q.v. 加純化水至 5ml 將藥物通過美國45號篩，并與羧甲基纖維素鈉、糖、及部分水混合形成懸浮液。將對羥基苯甲酸酯、香料和著色劑溶于水中，加一些水稀釋，并在攪拌下加到懸浮液中。然后加入足夠的水制得所需要的體積。
下列實施例描述本說明書第23頁以及后面各頁所述的制備中間產物的方法。
實施例98 制備2-(3-甲氧基苯氧基)芐腈 將0.975g2-氟芐腈、1.00g 3-甲氧基苯酚、0.259g溴化四丁基銨、2.6g氟化鉀/氧化鋁和20ml乙腈的混合物加熱至90℃，保持該溫度約24小時。過濾反應混合物，并用二氯甲烷洗滌。減壓下除去有機溶劑，剩余物溶于乙酸乙酯。有機溶液通過硅酸鎂載體過濾，而后進行閃蒸色譜分離，依次用己烷、含1%乙酸乙酯的己烷及含2%乙酸乙酯的己烷的梯度溶劑洗脫。獲得的標題產物的產率為55%。
實施例99 制備4-(3-甲氧基苯氧基)芐腈 按照實施例98的方法，將5.00g3-甲氧基苯酚、5.12g 4-氟芐腈、1.33g溴化四丁基銨、13.0g氟化鉀/氧化鋁和50ml乙腈加熱至90-95℃，保持該溫度過夜。有機相真空蒸發(fā)，剩余物溶于四氫呋喃。加入3ml 5N氫氧化鈉，混合物用乙酸乙酯萃取。對有機相進行閃式色譜分離，用梯度溶劑己烷、含3%乙酸乙酯的己烷及含4%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到產率53.8%的標題產物。
實施例100 制備2-(3-甲氧基苯氧基)芐腈 使用5.12g苯酚、5.0g芐腈、5g氟化鉀/氧化鋁、1.33g溴化四丁基銨和25ml乙腈重復實施例98的反應，使反應進行2.5天。然后過濾反應混合物，濾液用甲醇徹底洗滌。真空下濃縮有機相，對得到的10g粗產物進行閃式色譜分離得到8.82g(產率94.9%)黃色油狀的標題產物，該產物放置后結晶，m.p.54-55℃。
實施例101 制備2-(3-甲氧基苯氧基)芐腈 在不用溴化四丁基銨的情況下重復實施例100的反應。對粗產物混合物用NMR譜評價顯示，所需產物與原料酚的比例為2∶1。
實施例102 制備2-(3-甲氧基苯氧基)芐腈 按照實施例98的方法，將0.15g芐腈、0.15g苯酚、0.15g氟化鉀/氧化鋁、0.4g溴化四丁基銨和4ml乙腈加熱過夜。然后對反應物用NMR分析，表示反應已進行完全。
實施例103 制備2-苯氧基芐腈 將3.00g苯酚、3.86g 2-氟芐腈、3.86g氟化鉀/氧化鋁、1.0g溴化四丁基銨和25ml乙腈在90℃下加熱7天。處理反應混合物，并用含2%乙酸乙酯的己烷進行閃式色譜分離，得到5.87g(94.3%)所需的標題產物。
實施例104 制備4-苯氧基芐腈 用4-氟芐腈并加熱9天重復實施例103的反應。用閃式色譜處理反應物，以含1%乙酸乙酯的己烷和含3%乙酸乙酯的己烷洗脫得5.6g(90%)所需的標題產物。
實施例105 制備2-(4-溴苯氧基)芐腈 3.22g 4-溴苯酚、2.25g 2-氟芐腈、2.25g氟化鉀/氧化鋁、0.6g溴化四丁基銨和25ml乙腈的混合物在90℃加熱8天。經常規(guī)處理，再用含1%至3%乙酸乙酯的己烷進行閃式色譜分離，得到4.8g(94.1%)所需的標題產物，黃色結晶，m.p.66-68℃。
實施例106 制備2-(3-甲氧基-2-丙基苯氧基)芐腈 0.9g 3-甲氧基-2-丙基苯酚、0.266g 2-氟芐腈、0.9g氟化鉀/氧化鋁、0.174g溴化四丁基銨和10ml乙腈的混合物在90℃加熱2天。經常規(guī)處理，用含10-15%二氯甲烷的己烷進行閃式色譜分離，得到產率為67%的所需標題產物。
實施例107 制備2-(3-甲氧基苯氧基)芐腈 2.50g 3-甲氧基苯酚、2.45g 2-氟芐腈、0.5g 18-冠醚-6、2.5g氟化鉀/氧化鋁和35ml乙腈的混合物在90℃加熱3天。反應混合物經過濾，用飽和氯化鉀溶液洗滌、乙酸乙酯萃取以及如以前那樣的處理，得到4.47g(98.6%)的所需標題產物。
實施例108 制備4-(3-甲氧基苯氧基)芐腈 用4-氟芐腈重復實施例107，得到4.9g(99.1%)的標題產物。
實施例109 制備2-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲氧基芐腈 2.5g 3-甲氧基苯酚、3.0g 2-氟-6-甲氧基芐腈、2.5g 氟化鉀/氧化鋁、0.65g溴化四丁基銨和35ml乙腈的混合物在90℃下加熱3天?；旌衔锝涍^濾、水洗和用乙醚萃取得到4.10g(99.2%)所需的標題產物。用己烷/乙酸乙酯結晶得到熔點為94-95℃的產物。
實施例110 制備2-(3-甲氧基苯氧基)-6-甲氧基芐腈 使用2.0g 3-甲氧基苯酚、2.43g 2-氟-6-甲氧基芐腈、2.0g 氟化鉀/氧化鋁、0.4g 18-冠醚-6和25ml乙腈重復實施例109。在90℃加熱1.5天后，過濾反應物，用水和飽和氯化鉀溶液洗滌，并用乙酸乙酯萃取得到4.9g(99.5%)標題產物，m.p.93-95℃。
實施例111 制備2-(3-甲氧基苯氧基)-4-硝基芐腈 2.14g 2-氟-4-硝基芐腈、1.6g 3-甲氧基苯酚、1.6g 氟化鉀/氧化鋁、0.34g 18-冠醚-6和35ml乙腈的混合物在90℃加熱過夜。反應混合物經過濾、飽和氯化鉀溶液洗滌和乙酸乙酯萃取，得到3.36g(96.5%)所需的標題產物，黃色固體，m.p.90-92℃。
實施例112 制備2-(3-甲氧基苯氧基)-6-(4-甲基苯硫基)芐腈 1.20g 3-甲氧基苯酚、2.35g 2-氟-6-(4-甲基苯硫基)芐腈、1.20g氟化鉀/氧化鋁、0.255g 18-冠醚-6和30ml乙腈的混合物在90℃加熱過夜。經常規(guī)處理后得到3.32g(98.9%)標題產物。用己烷/乙酸乙酯結晶得到淺棕色/黃色晶體，m.p.107-109℃。
實施例113 制備N-甲基-N-苯基-2-氰基-5-硝基苯胺 0.8gN-甲基苯胺、1.24g 2-氟-4-硝基芐腈、0.8g氟化鉀/氧化鋁、0.197g 18-冠醚-6和15ml乙腈的混合物在90℃下加熱過夜。經常規(guī)處理后得到1.85g標題產物，該產物用己烷/乙酸乙酯重結晶，得到總量為1.35g的亮黃色晶體(71.4%)，m.p.98-99℃。
實施例114 制備2-(3-甲氧基苯氧基)-3-氯芐腈 1.2g 3-甲氧基苯酚、1.5g 2-氟-3-氯芐腈、0.255g 18-冠醚-6、1.2g氟化鉀/氧化鋁和20ml乙腈的混合物在90℃下加熱過夜。經常規(guī)處理得到2.47g(98.4%)棕色油狀的標題化合物。
實施例115 制備N-苯基-2-氰基苯胺 2.67g 2-氟芐腈、2.05g苯胺、2.05g氟化鉀/氧化鋁、0.581g 18-冠醚-6和40ml乙腈的混合物在90℃下加熱4天。雖然得到了4.03g的粗產物，但用己烷/乙酸乙酯重結晶后僅回收到0.30g的所需標題產物，余下的是起始原料。
用2.31苯胺、2.99g氟芐腈、2.31g氟化鉀/氧化鋁、0.650g 18-冠醚-6和40ml乙腈重復該反應，在90℃加熱5天后沒有分離出產物。
實施例116 制備2-(3-甲氧基苯硫基)芐腈 2.31g 3-甲氧基苯硫酚、2.00g 2-氟芐腈、4.62g氟化鉀/氧化鋁、0.434g 18-冠醚-6和40ml乙腈的混合物在90℃下加熱過夜。對反應物處理后得到3.96g(99.7%)標題產物，黃色蠟狀固體。用己烷/乙酸乙酯重結晶得到m.p.77-78℃的淺黃色晶體。
實施例117 制備2-(3-甲氧基-2-丙基苯氧基)芐腈 1.00g 3-甲氧基-2-丙基苯酚、0.728g 2-氟芐腈、0.16g 18-冠醚-6、1.0g氟化鉀/氧化鋁和25ml乙腈的混合物在90℃下加熱3天。經常規(guī)處理后得到1.58g(98.7%)的所需標題產物。
實施例118 制備2-(3-甲氧基苯硫基)-6-(4-甲基苯硫基)芐腈 2.5g 3-甲氧基苯硫酚、2.6g 2-氟-6-(4-甲基苯硫基)芐腈、1.5g氟化鉀/氧化鋁、0.283g 18-冠醚-6和35ml乙腈的混合物在90℃下加熱過夜。常規(guī)處理后得到3.8g(97.7%)標題產物，棕色粉末，m.p.112-114℃。
實施例119 制備2-(3-甲氧基苯氧基)-6-(1-吡咯烷基)芐腈 1.5g 2-氟-6-(1-吡咯烷基)芐腈、1.0g 3-甲氧基苯酚、1.0g氟化鉀/氧化鋁、0.129g 18-冠醚-6和25ml乙腈在90℃加熱。常規(guī)處理后回收到2.29g(98.2%)標題產物，m.p.115-116℃。
實施例120 制備N-甲基-N-苯基-2-氰基苯胺 2.0g N-甲基苯胺、2.26g 2-氟芐腈、2.0g氟化鉀/氧化鋁、0.491g 18-冠醚-6和40ml乙腈的混合物在90℃加熱2天。沒有分離出產物。
實施例121 制備4-(4-甲氧基苯硫基)芐腈 1.50g 3-甲氧基苯硫酚、1.295g 4-氟芐腈、1.5g氟化鉀/氧化鋁、0.28g 18-冠醚-6和35ml乙腈的混合物在90℃加熱過夜。反應混合物經過過濾、氯化鉀洗滌以及乙醚萃取得到2.45g(95%)的標題產物，黃色晶體，m.p.86-87℃。
實施例122 制備4-(3-甲氧基苯氧基)芐腈 反應物1.5g 3-甲氧基苯酚、1.46g 4-氟芐腈、0.319g 18-冠醚-6、1.5g氟化鉀/氧化鋁和25ml乙腈在90℃加熱4天后，得到2.69g(98.9%)所需的標題產物。
實施例123 制備2-(3-甲氧基-2-丙基苯氧基)芐腈 12.23g 3-甲氧基-2-丙基苯酚、8.91g 2-氟芐腈、12.23g氟化鉀/氧化鋁、1.94g 18-冠醚-6和150ml乙腈在90℃下加熱2天。反應混合物用水和飽和氯化鉀溶液洗滌，以乙醚萃取，蒸發(fā)得到粗產物。用色譜純化20g粗產物，用含2%至15%乙酸乙酯的己烷洗脫，由此回收到14g(71.2%)所需的標題產物。
實施例124 當3.0g N-甲基苯胺、3.4g 2-氟芐腈、3.0g氟化鉀/氧化鋁、0.9g溴化四丁基銨和35ml乙腈在90℃下加熱5天后。只回收到起始原料。
實施例125 當以二甲基甲酰胺代替乙腈重復實施例98時，只回收到起始原料。
實施例126 制備4-(2-氰基苯氧基)苯甲酸甲酯 2.00g 4-羥基苯甲酸甲酯、1.59g 2-氟芐腈、2.00g氟化鉀/氧化鋁、0.347g 18-冠醚-6和40ml乙腈的混合物在90℃下加熱8天。過濾反應混合物，濾器用甲醇徹底洗滌。濾液依次用氯化鉀溶液和1N氫氧化鈉洗滌，并用乙醚萃取。真空下使醚揮發(fā)，3.4g剩余物通過閃式色譜純化，以含2-3.5%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到產率為83%的標題產物。
實施例127 用2.50g苯酚、2.50g氟化鉀/氧化鋁、1.99g腈、0.515g溴化四丁基銨和40ml乙腈進行實施例126的反應，在90℃下加熱7天后，只回收到起始原料。
權利要求
1、下式的化合物
或其藥物可接受的堿加合鹽，其中
R1是C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)硫代、鹵素或R2取代的苯基，
每個R2和R3各自獨立地是氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-S(O)q-，三氟甲基或二(C1-C3烷基)氨基；
X是-O-、-S-、-(C=O)-或-CH2-；
Y是-O-或-CH2-；
或當連接在一起時，-X-Y-是-CH=CH-或-C≡C-；
Z是鍵或直鏈或支鏈C1-C10亞烷基；
A是鍵、-O-、-S-、-CH=CH-或-CRaRb-，其中Ra和Rb各自獨立地為氫、C1-C5烷基或R7取代的苯基，或它們和與它們相連的碳原子連接在一起形成C4-C8環(huán)烷基環(huán)；
R4為R6，
其中
每個R5任意地是氫或C1-C4烷基；
每個R6任意地是-COOH、5-四唑基、-CON(R9)2或-CONHSO2R10；
每個R7是氫、C1-C4烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、芐基、甲氧基、-W-R6、-T-G-R6、(C1-C4，烷基)-T-(C1-C4亞烷基)-O-或羥基；
R8是氫或鹵素；
每個R9任意地是氫、苯基或C1-C4烷基，或它們與氮原子連接在一起形成嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基或吡咯烷基；
R10是C1-C4烷基或苯基；
R11是R2、-W-R6或-T-G-R6；
每個W是鍵或1至8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基；
每個G是1至8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基；
每個T是鍵、-CH2-、-O-、-NH-、-NHCO-、-C(=O)-或-S(O)q-；
K是-C(=O)-或-CH(OH)-；
每個q任意地是0、1或2；
P是0或1；和
t是0或1；
假如X是-O-或-S-，則Y不能是-O-；
假如Y是-O-、則Z和A不能同時是鍵；
假如A是-O-或-S-，則R4不能是R6；
假如A是-O-或-S-和Z是鍵，則Y不能是-O-；
假如Y是-O-，則Z不能是鍵；和
假如P是O，則W不能是鍵。
2、下式的權利要求1的化合物
和其藥物可接受的堿加合鹽。
3、權利要求2的化合物，其是2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸或其藥物可接受的堿加合鹽。
4、權利要求2的化合物，其是3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸或其藥物可接受的堿加合鹽。
5、權利要求2的化合物，其是1-(4-(羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷或其藥物可接受的堿加合鹽。
6、權利要求2的化合物，其是3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-9H-呫噸]]丙酸或其藥物可接受的堿加合鹽。
7、權利要求2的化合物，其是5-[3-[2-(1-羧基)-乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸或其藥物可接受的堿加合鹽。
8、權利要求2的化合物，其是3-(5-(6-(4-(4-氟代苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧基甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)丙酸或其藥物可接受的堿加合鹽。
9、一種藥物制劑，其包括權利要求1的化合物或其藥物可接受的堿加合鹽和藥物可接受的載體結合。
10、下式的化合物
其中
R1是C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)硫代、鹵素或R2取代的苯基;
每個R2和R3任意地是氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-S(O)q-、三氟甲基或二(C1-C3烷基)氨基;
X是-O-、-S-、-C(＝0)-或-CH2-;
Y是-O-或-CH2-;
或它們連接在一起，-X-Y-是-CH＝CH-或-C≡C-;
Z是鍵或直鏈或支鏈C1-C10亞烷基;
A是鍵、-O-、-S-、-CH＝CH-或-CRaRb-，其中Ra和Rb每個任意地是氫、C1-C5烷基或R7取代的苯基，或當它們和與它們相連的碳原子連接在一起時形成C4-C8環(huán)烷基環(huán);
R4′為R6′，
其中每個R5任意地是氫或C1-C4烷基;
每個R6′任意地是-COOH、5-四唑基、-CON(R9)2、-CONHSO2R10、-COOR或-CN;
每個R7是氫、C1-C4烷基、C2-C5烷基、C2-C5炔基、芐基、甲氧基、-W-R6′、-T-G-R6′、(C1-C4烷基)-T-(C1-C4亞烷基)-O-或羥基;
R8是氫或鹵素;
每個R9任意地是氫、苯基或C1-C4烷基，或當它們與氮原子連接在一起形成嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基或吡咯烷基;
R10是C1-C4烷基或苯基;
R11是R2、-W-R6′或-T-G-R6′;
R是C1-C6烷基;
每個W是鍵或1至8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基;
每個G是1至8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基;
每個T是鍵、-CH2-、-O-、-NH-、-NHCO-、-C(＝O)-或-S(O)q-;
k是-C(＝O)-或-CH(OH)-;
每個q任意地是0、1或2;
p是0或1;和
t是0或1;
假如X是-O-或-S-，則Y不能是-O-;
假如Y是-O-，則Z和A不能同時是鍵;
假如A是-O-或-S-，則R4′不能是R6′;
假如A是-O-或-S-和Z是鍵，則Y不能是-O-;
假如p是O，則W不能是鍵;和
其前提是至少一個R6′必須是-COOR或-CN。
11、下式的權利要求10的化合物
12、權利要求11的化合物，其是2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸的C1-C6烷基酯。
13、權利要求12的化合物，其是2-〔2-丙基-3-〔3-〔2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基〕丙氧基〕苯氧基〕苯甲酸甲酯。
14、權利要求11的化合物，其是3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸的C1-C6烷基酯。
15、權利要求11的化合物，其是1-(4-(羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷的C1-C6烷基酯。
16、權利要求1的化合物用于治療由以白三烯的釋放為特征的任何癥狀所引起的哺乳動物的痛苦。
17、制備下式Ⅺ化合物的方法
其中
R21是氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基、-COOR25或鹵素;
R22是氫、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基或鹵素;
R23是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、三氟甲基、任意取代的苯氧基、任意取代的苯基硫代或吡咯烷基;和
T是-O-、-S-或-NR20-，其中R20是氫或C1-C3烷基，R25是C1-C4烷基;
其前提是相對于T的連接點氰基在苯環(huán)的2-或4-位上;
其包括使如下式Ⅻ的苯酚、苯硫酚或苯胺衍生物
其中T、R21和R22與如上述定義相同，在非質子傳遞溶劑中在強堿存在下與如下式ⅩⅢ的氟代苯甲腈衍生物反應
其中R23與上述定義相同，相對于氟代基團，氰基是在苯環(huán)的2-或4-位上。
18、權利要求17的方法，其中堿是氟化鉀/氧化鋁。
全文摘要
具有取代的苯基苯酚或取代的苯酚的聯(lián)苯結構和其各種衍生物的拮抗劑是特殊的白三烯拮抗劑。公開了它們的結構、應用和合成。此外還公開了用于治療以過量釋放白三烯B4(花生四烯酸的代謝物之一)為特征的疾病或癥狀的藥物制劑。 主要的LTB4拮抗劑結構表示如下其中R1、R2、R3、R4、X、Y、Z和A在本申請中詳細描述。 本發(fā)明還提供了制備如上式XI的中間體化合物的方法。 其中R21、R22、R23和T如本申請中詳細描述的那樣。
文檔編號C07D311/86GK1088906SQ9310010
公開日1994年7月6日 申請日期1993年1月2日 優(yōu)先權日1993年1月2日
發(fā)明者S·R·貝克, R·D·迪拉德, P·E·弗羅里安西格, J·S·肖耶, M·J·索菲亞, E·A·施米特林 申請人:伊萊利利公司