專利名稱：制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無(wú)毒性鹽的方法
6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物為具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物
在其氮原子上的酸式氫與堿作用，結(jié)果此化合物可形成鹽。所形成的無(wú)毒性鹽，如Na、K和Ca鹽、因其具有甜味，又在某些情況下甜度尤其大，故在食品部門(mén)將其用作甜味劑，其K鹽(“Acesulfamek”或簡(jiǎn)稱“Acesulfame”)尤為重要。
已知有許多不同的方法制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無(wú)毒性鹽;參見(jiàn)Angewandte Chemie 85，Issue 22(1973)PP.965-73，相當(dāng)國(guó)際版本12卷，11期(1973)，869-876頁(yè)。實(shí)際上所有這些都是以氯-或氟磺酸酰基異氰酸(XSO NCO;X＝Cl或F)作為原料。以氯-或氟磺酰基異氰酸與單甲基乙炔、丙酮、乙酰乙酸、叔丁基乙酰乙酸或芐基丙烯基醚反應(yīng)(通常為多步驟反應(yīng))，以得到乙酰乙酰胺-N-磺酰氯或氟，后在堿(如象甲醇的KOH溶液)的作用下被環(huán)化，并得到相應(yīng)6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的鹽。如需要時(shí)，可以通常的方法(用酸)，由其鹽制得游離的噁噻嗪酮。
制備噁噻嗪中間產(chǎn)物乙酰乙酰胺-N-磺酰氟的另一種方法，是以氨磺酰氟H2NSO2F為原料，此化合物為氟磺?；惽杷岬牟糠炙猱a(chǎn)物(西德專利2，453，063號(hào))。此氨磺酰之氟化物H2NSO2F，在一種惰性有機(jī)溶劑中，胺的存在下，大約-30至100℃之間，與差不多等摩爾量的乙酰乙酰化試劑雙烯酮反應(yīng)，反應(yīng)按下列平衡式進(jìn)行(其中之胺為三乙胺)
乙酰乙酰胺-N-磺酰氟之后用通用方法，利用堿，例如甲醇之KOH溶液，將乙酰乙酰胺-N-磺酰氟環(huán)化成甜味劑
雖然某些已知的制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無(wú)毒性的方法，可得到令人滿意的產(chǎn)率(基于從氨磺酰鹵化物開(kāi)始，可達(dá)理論值的約85%)，但尤其從工業(yè)生產(chǎn)之目的考慮，因?yàn)橹苽渲兴仨毜穆纫换蚍酋；惽杷?，作為原料不容易得到，故迄今仍須進(jìn)一步提高產(chǎn)率。制備氯-或氟磺酰基異氰酸時(shí)，因其所用原料(HCN，CL2，SO3和HF)中有的相當(dāng)不好處理，而必須特別小心地測(cè)定和注意安全設(shè)施。氯一和氟磺酰基異氰酸之制備系基于下列反應(yīng)式
在依據(jù)于上述西德4，453，063號(hào)專利的方法中，從顯然是更易得到的(例如由NH3+SO3)氨基磺酸H2NSO3H或其鹽代替胺磺酰氟，似乎很難令人樂(lè)觀，這是因?yàn)镠2NSO3Na同雙烯酮在堿的)水溶液中反應(yīng)，并不能得到任何能被分離純化的反應(yīng)產(chǎn)物。當(dāng)然，反應(yīng)可能得到1∶1的加成物，此加成物大概至少是部分地在這個(gè)反應(yīng)中形成的，且只是以同4-硝基苯偶氮氯化物形成之偶合產(chǎn)物的形式存在的一種淡黃色染料;參見(jiàn)Ber.83(1950)，551-558頁(yè)，特別是555頁(yè)，敘述實(shí)驗(yàn)前的最后一段以及558頁(yè)上最后一段
此外，據(jù)認(rèn)為乙酰乙酰胺-N-磺酸本身只是(或也是)在其水溶液中煮沸期間，6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物分解的一種中間產(chǎn)物;參見(jiàn)引言中列舉的文獻(xiàn)，Angew.Chemie(1973)Loc.cit
因此，鑒于用于制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無(wú)毒性鹽的工藝方法的現(xiàn)狀，特別是鑒于尚不能完全滿足工業(yè)生產(chǎn)的要求，以及現(xiàn)有方法又必須使用并不太容易制得的原料等情況，目前有必要適當(dāng)改進(jìn)現(xiàn)有方法，或者建一種的方法。這一目的已基于本發(fā)明而達(dá)到，即改進(jìn)西德2453063號(hào)專利的技術(shù)(主要是以氨基磺酸的鹽代替通常方法中所用的胺磺酰氟)，之后再用SO3將所得到的乙酰乙?；漠a(chǎn)物環(huán)化。
因此，本發(fā)明是涉及到以下述之方法制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無(wú)毒性鹽的。
a)在惰性有機(jī)溶劑中，最好在胺或膦催化劑存在下，以氨基磺酸衍生物和至少近于等摩爾數(shù)的乙酰乙酰化試劑反應(yīng)，得到乙酰乙酰胺衍生物;
b)將乙酰乙酰胺衍生物環(huán)閉合;該方法包括使用如步驟a)所用的胺磺酸鹽衍生物，此衍生物至少部分溶于所用的惰性有機(jī)溶劑中，由第一步驟中所形成的乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽或游離乙酰乙酰胺-N-磺酸，在步驟b)中的環(huán)閉合是經(jīng)至少為近似等摩爾量的SO3的作用，最好是在一種惰性無(wú)機(jī)或有機(jī)溶劑中進(jìn)行，以形成6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的環(huán)，之后在一附加的步驟c)中，用一種堿中和由這個(gè)反應(yīng)所得的酸式產(chǎn)物。
此方法所依據(jù)的反應(yīng)方程式如下(以雙烯酮作為乙酰乙?；噭?
此方法由易于獲得的、低的成本的原料開(kāi)始，而且很容易進(jìn)行。在步驟a)中，產(chǎn)率大約為理論值的90至100%(以反應(yīng)開(kāi)始的氨基磺酸鹽計(jì));步驟b)中，約為理論值的70%至95%(以乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽計(jì));步驟c)中，約為理論值的100%(以酸式噻嗪計(jì))，故整個(gè)過(guò)程的產(chǎn)率為大約65至95%。同現(xiàn)有工藝方法比較，本發(fā)明具有明顯的進(jìn)步。
令人極為驚異的是通過(guò)步驟a)，磺酸鹽和乙酰乙酰化試劑之間的反應(yīng)進(jìn)引得很順利，有很好的產(chǎn)率，和1∶1的反應(yīng)產(chǎn)物，而所得反應(yīng)產(chǎn)物也很容易被純化分離，而這對(duì)于氨基磺酸或其鹽與乙酰乙酰化試劑間的反應(yīng)來(lái)說(shuō)，是很難想象的。反之，按照參考文獻(xiàn)Ber.83(1950)Loc.cit中所述，氨基磺酸鈉與雙烯酮在堿性水溶液中進(jìn)行反應(yīng)，顯然地是很有問(wèn)題的。
同樣令人驚異的是本方法之步驟b)中用SO3使乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽或游離的氨基磺酸環(huán)化，其反應(yīng)也能很好地進(jìn)行，這是因?yàn)樵摬襟E中隨環(huán)閉合反應(yīng)并不伴有脫水和除堿(MOH)，而倘若用其它脫水或堿的試劑，如P2O5、醋酸酐、三氟醋酸酐及磺酰氟等，則實(shí)際均不能產(chǎn)生環(huán)閉合反應(yīng)。
依據(jù)于本發(fā)明的方法，詳述如下步驟a)可用于乙酰乙酰化的乙酰乙?；噭┯幸阴Ｒ阴Ｂ群碗p烯酮等，尤雙烯酮為優(yōu)選。所使用的乙酰乙酰化試劑的量，至少要差不多與反應(yīng)物氨基磺酸鹽等摩爾數(shù)。以過(guò)量不到大約30摩爾%為宜，特別是以過(guò)量不多于約10摩爾%為更佳。過(guò)量多于30摩爾%亦可，但并無(wú)優(yōu)點(diǎn)。
適宜的惰性有機(jī)溶劑是所有不與原料和終產(chǎn)物發(fā)生不需要的反應(yīng)的有機(jī)溶劑，當(dāng)反應(yīng)中有適宜的催化劑時(shí)，其也應(yīng)能至少是部分地溶解氨基磺酸的鹽類。據(jù)此，下面所提到的有機(jī)溶劑是適用的和較好的經(jīng)鹵化的脂族烴、以具有不多于4個(gè)碳原子為好，二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、三氯氟乙烯等;
脂族酮，以具有了至6個(gè)碳原子為佳，如丙酮、甲基·乙基酮等;
脂族醚，以具有4或5個(gè)碳原子的環(huán)脂醚為好，如四氫呋喃、二噁烷等;
低碳脂族羧酸，以具有2至6個(gè)碳原子為佳，例如乙酸、丙酸等;
脂族腈以乙腈為佳;
碳酸和低碳脂族羧酸的N-烷基取代的酰胺，以具有不多于5個(gè)碳原子的酰胺為佳，如四甲基尿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯酮等;
脂族亞砜，以二甲基亞砜為佳，以及脂族砜，以四氫噻吩砜為佳
上面所列的溶劑中更好的是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷、丙酮、冰醋酸及二甲基甲酰胺，特別是二氯甲烷。
這些溶劑可單獨(dú)使用，或可混合使用。
反應(yīng)原料對(duì)溶劑的用量比可有很大的可變范圍;一般其重量比為1∶(2-10)但也可用其它的比例。
原則上催化雙烯酮加成反應(yīng)所用的胺和膦催化劑是所有已知可以作為催化劑的胺和膦，其主要是具有親核性質(zhì)的叔胺和膦。
在本方法中，較佳的叔胺和膦是每個(gè)N和P原子上有不多于20個(gè)(尤其是不多于10個(gè))碳原子的。這類叔胺例如有三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正丁胺、三異丁胺、三環(huán)己胺、乙二異丙胺、乙二環(huán)己胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、芐基二甲胺、吡啶、經(jīng)取代的吡啶，如甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、或甲基乙基吡啶、N-甲基六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基六氫吡嗪1，5-二氮雜環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、以及四甲基亞己基二胺、四甲基亞乙基二胺、四甲基亞丙基二胺、四甲基亞丁基二胺、及1，2-二嗎啉基乙烷、五甲基二亞乙基三胺、五乙基二亞乙基三胺、五甲基二亞丙基三胺、四甲基二氨基甲烷、四丙基二氨基甲烷、六甲基三亞乙基四胺、六甲基三亞丙基四胺、二異亞丁基三胺或三異亞丙基四胺。
特別優(yōu)選的胺是三乙胺。
叔膦的實(shí)例是甲基二苯膦、三苯膦、三丁膦等。
催化劑用量一般每摩爾氨基磺酸不超過(guò)大約0.1摩爾，較多的量亦可，但幾乎沒(méi)有任何好處。原則上，本發(fā)明的方法也可在沒(méi)有催化劑條件下進(jìn)行，但催化劑可加速反應(yīng)進(jìn)程，故有其優(yōu)點(diǎn)。
方法中所用的氨基磺酸鹽，必須至少部分的的地溶于惰性有機(jī)溶劑，為適應(yīng)這一要求，最好使用氨基磺酸的鋰、NH4和伯、仲、叔和季銨鹽而優(yōu)選的銨鹽為其銨離子應(yīng)是含不超過(guò)20個(gè)，尤其是不超過(guò)10個(gè)碳原子的。例如，氨基磺酸的銨鹽可具有下列的銨離子
NH4，H
3N(C2H5)，H
2N(n-C3H7)2，H
2N(i-C3H7)2，H
N(CH3)3，H
N(C2H5)3，H
N(n-C3H7)3，H
N(n-C4H9)3，H
N(CH3)2CH2C6H5，H
N(CH3)2(C6H5)，
(CH3)4，
(C2H5)4，
N(CH3)3C6H5等。
一種特別優(yōu)選的氨基磺酸鹽是三乙基銨鹽。
這類鹽通常是以已知的方法，用LiOH、NH3、適當(dāng)?shù)陌坊蚣句@氫氧化物的溶液中和，之后除去水而得到的。所用的堿按所加氨基磺酸量計(jì)算，超過(guò)的量最好不多于大約30摩爾%，特別是不多于15摩爾%。此外，銨離子中的有機(jī)部分最好是相同于胺催化劑中的有機(jī)部分(例如，用氨基磺酸三乙基銨作為氨基磺酸的鹽時(shí)，則以三乙胺作為催化劑)。在鹽類有NH3和伯和仲時(shí)，則使用化學(xué)計(jì)算量的胺成份為好，而所加之催化劑應(yīng)為弱堿性叔胺，如吡啶。
通常所選的反應(yīng)溫度為大約-30到+50℃，最好是大約0到25℃。
反應(yīng)通常在大氣壓下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間可有較大變動(dòng)范圍，約為0.5到12小時(shí)。反應(yīng)可先導(dǎo)入氨基磺酸鹽并量入雙烯酮，或者先導(dǎo)入雙烯酮并量入基磺酸鹽，或者先導(dǎo)入雙烯酮和氨基磺酸并量入堿，或者將兩種反應(yīng)同時(shí)量入反應(yīng)室內(nèi)，惰性有機(jī)溶劑可先導(dǎo)入亦可與反應(yīng)物一起量入。
反應(yīng)完成后，用蒸餾法去除溶劑，分離反應(yīng)產(chǎn)物，并由適當(dāng)?shù)娜軇┤绫⒁宜峒柞セ蛞掖贾袑埓嫖?主要是乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽)重結(jié)晶出來(lái)。產(chǎn)率大約為理論值90到100%。
乙酰乙酰胺-N-磺酸鋰或銨鹽為新的化合物，其結(jié)構(gòu)式為
其中M
＝Li
或N
R1R2R3R4其中R1、R2、R3和R4分別為H或有機(jī)基，最好是H或C1-C8烷基，C6-C10環(huán)烷基，芳香基和/或芳烷基。
銨鹽中銨離子的碳原子總數(shù)最好不多于大約20個(gè)，尤其最好不多于大約10個(gè)。
必要時(shí)，可由乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽，用一般習(xí)用方法制得游離的乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽。
步驟b)將步驟a)中得到的乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽(或其游離酸)，在適當(dāng)?shù)亩栊詿o(wú)機(jī)或有機(jī)溶劑中，以至少近似等摩爾量的SO3使其環(huán)化。SO3的用量以乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽(或游離酸)計(jì)，一般高達(dá)大約20倍，以大約3至10倍為佳，最好約為4至7倍。可以固體或液體形式，或者凝結(jié)成SO3蒸汽加于反應(yīng)混合物中，但通常是使用在濃硫酸中，液體SO或某種惰性有機(jī)溶劑中的SO3的溶液。也可使用去除SO3的化合物。
雖然原則上反應(yīng)可在沒(méi)有溶劑時(shí)進(jìn)行，但最好還是在一種惰性無(wú)機(jī)或有機(jī)溶劑中完成。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)或有機(jī)溶劑是不能以一種不需要的方式同SO3或反應(yīng)的原料或終產(chǎn)物反應(yīng)的液體。因?yàn)镾O3有特別強(qiáng)的反應(yīng)活性，所以只有較少數(shù)的溶劑能適于這一要求。較好的溶劑是無(wú)機(jī)溶劑液體SO2;
有機(jī)溶劑鹵化的脂族烴，最好是有不多于4個(gè)碳原子的，如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、三氯氟乙烯等。
有低碳脂族醇(最好是甲醇或乙醇)的碳酸的酯。
硝基烷類，最好是有不過(guò)4個(gè)碳原子的，特別是以硝基甲烷為好。
烷基取代的吡啶，最好是三甲基吡啶;以及脂族砜類，其中以四氫噻吩砜為好。
有機(jī)溶劑可單獨(dú)或混合使用。
特別優(yōu)選的溶劑是液體SO2和二氯甲烷。
惰性溶劑的用量并不嚴(yán)格。當(dāng)使用溶劑時(shí)，只需確保形成反應(yīng)的足夠溶液，溶劑用量的上限是由經(jīng)濟(jì)上的考慮來(lái)確定的。
本發(fā)明之方法的一個(gè)較佳的實(shí)施例是在步驟a)和b)中使用同樣的溶劑，最好是用鹵化的脂族烴，特別是二氯甲烷。這是因?yàn)樵诖饲闆r下，不必由步驟a)中得到的溶液分離乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽，而直接將溶液用于步驟b)。
步驟b)中的反應(yīng)溫度一般是大約-70至+175℃，最好是大約-40至+10℃。
步驟b)相似于步驟a)，通常也是在大氣壓條件下進(jìn)行的。
反應(yīng)時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)大約10小時(shí)。
反應(yīng)進(jìn)行的方式可以是先導(dǎo)入乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽(或游離酸)的適當(dāng)?shù)娜芤?，再量入溶解形式的SO3，或?qū)煞N反應(yīng)物同時(shí)輸入反應(yīng)室中，或者先引入SO3再加入乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽(或游離酸)。
以先導(dǎo)入部分的溶液形式的SO3，之后再連續(xù)地或分次地量入乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽(或游離酸)和溶解形式的SO3這種方式為好。
操作是以慣用的方式實(shí)施的。在優(yōu)選的實(shí)施例中，是以二氯甲烷作為反應(yīng)介質(zhì)，此時(shí)可按下列方式進(jìn)行操作向含有SO3的溶液中加入大約10倍摩爾量(按SO3的量計(jì)算)的冰或水。如此導(dǎo)致相分離已生成的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物主要存在于有機(jī)相中，仍然存在于水相中的部分，可用二氯甲烷或有機(jī)酯等有機(jī)溶劑萃取而得到。
此外，在加入水后，用蒸硫餾方法將反應(yīng)溶劑除去，而仍殘存于酸中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物，則用更為適宜的溶劑萃取得到。適當(dāng)?shù)娜軇┦菍?duì)硫酸穩(wěn)定，且有足夠的溶解能力的溶劑。另外，反應(yīng)產(chǎn)物在溶劑系統(tǒng)中，應(yīng)具有利于分離的分配系數(shù)。適當(dāng)?shù)娜軇┎粌H有鹵化烴，而且還有碳酸的酯，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和碳酸亞乙酯，或有機(jī)單羧酸的酯，如甲酸異丙酯、甲酸異丁酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯和乙酸新戊酯，或二羧酸或與水互溶的胺的酯，和四丁基尿素。其中以乙酸異丙酯和乙酸異丁酯為最好。
可以Na2SO4干燥集中的有機(jī)相，并蒸發(fā)干燥之。萃取時(shí)所帶出來(lái)的少量硫酸，可因在有機(jī)相內(nèi)加入適當(dāng)?shù)膲A溶液而除去。為此目的，向有機(jī)相內(nèi)加入稀釋的堿溶液，直到水相的PH達(dá)到使純6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物在萃取試劑和水這兩個(gè)相體系中有相同的濃度為止。如想得到游離的化合物，須以通常所用的方法將其進(jìn)一步純化(最好用重結(jié)晶法)。以乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽(或其游離酸)計(jì)，其產(chǎn)率為大約70%到95%。
但如要得到6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的無(wú)毒鹽，還須進(jìn)行步驟c)的中和反應(yīng)。
為此目的，可依一般方法，用適當(dāng)堿中和步驟b)中所得到的酸式的噁噻嗪酮化合物。為此，例如可將步驟b)中所得到的已集中，干燥和蒸發(fā)的有機(jī)相溶于如乙醇、丙酮、酯或醚等有機(jī)溶劑中，或者溶于水中，用適當(dāng)?shù)膲A，最好是鉀堿，如KOH、KHCO3、K2CO3、鉀的醇化物等中和之。另外，亦可用鉀堿水溶液，直接由純化的有機(jī)萃取相(步驟b)中和并萃取噁噻嗪酮化合物。經(jīng)蒸發(fā)溶液之后，以結(jié)晶的形式沉淀出噁噻嗪酮鹽。也可再結(jié)晶以純化之。
中和步驟的產(chǎn)率，實(shí)際上為100%。
包括步驟a)、b)和c)的本發(fā)明之整個(gè)方法，以及步驟a)和b)的個(gè)別方法均為新穎而且有顯著進(jìn)步的。
下列實(shí)施例用以進(jìn)一步闡述本發(fā)明。在列舉了涉及步驟a)、b)和c)的本發(fā)明若干實(shí)施例之后，舉出一比較例，以顯示用SO3以外的其它脫水或脫堿試劑，如P2O5，便無(wú)法使乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽環(huán)化。
A)實(shí)施步驟a)的實(shí)施例例1
于12毫升溶于100毫升冰醋酸的三甲胺溶液(0.125摩爾)中，加入9.7克(0.1摩爾)氨基磺酸，攪拌該混合物，直到完全溶解。之后逐滴加入8毫升(0.104摩爾)雙烯酮，條件為25-30℃冷卻。16小時(shí)后，緩慢加入乙醚，使反應(yīng)產(chǎn)物沉淀，并抽氣過(guò)濾之。
22克(92%)，熔點(diǎn)101℃
80克(1.096摩爾)二甲基乙酰胺冷卻，并逐滴加入懸浮于500毫升冰醋酸的80克(0.825摩爾)氨基磺酸中。完全溶解后，于25-35℃冷卻加入80毫升(1.038摩爾)雙烯酮。16小時(shí)后，將混合物蒸發(fā)，殘存物中加丙酮攪拌，從而產(chǎn)生結(jié)晶。
110克(43%)，熔點(diǎn)73-75℃殘存的反應(yīng)產(chǎn)物128克(50%)，是作為漿液從母液得到的。
以9.7克(0.1摩爾)溶于100毫升二氯甲烷的氨基磺酸，與16毫升(0.12摩爾)三乙胺混溶。然后于0℃逐滴加入8毫升(0.104摩爾)雙烯酮于0℃連續(xù)攪拌2小時(shí)，再于室溫下攪拌2小時(shí)。之后加入己烷沉淀反應(yīng)產(chǎn)物，并用更多己烷洗滌殘存的漿狀物。于真空干燥后剩余27-28克(95.7-99%)，經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間靜置后，漿狀物即開(kāi)始結(jié)晶。
核磁共振(CDCL3)δ1.33(-CH3)，2.2(
),3.2(N-CH2)
紅外(純)1040，1230，1450，1650，1670厘米-1下列例4-7是以相似于例3的方法進(jìn)行的，結(jié)果例4
產(chǎn)率91-96%核磁共振(CDCL3)
紅外(CH2CL2)1040，1250，1420，1700，1740厘米-1例6
乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基芐基銨產(chǎn)率92-97%核磁共振CDCL√2.2(COCH3，2.75(N⊕—CH3)
紅外(CH2CL2)1040，1260，1270，1430，1470，1700，1740厘米-1例7
產(chǎn)率91-95%核磁共振
和1.4(-CH3)，2.2(COCH3)，3.5(CH2-CO)紅外(CH2CL2)1040，1210，1250，-1420，1700，1740厘米-1
例8
將9.7克(0.1摩爾)氨基磺酸懸浮于100毫升丙酮中，并加入16毫升(0.12摩爾)三乙胺。差不多完全溶解時(shí)，于0℃逐滴加入8毫升(0.104摩爾量)雙烯酮。之后于室溫下攪拌，此期間所加各組分均被溶解，反應(yīng)濺趨完成。16小時(shí)后，用己烷將反應(yīng)產(chǎn)物呈漿狀物沉淀出來(lái)，并同己烷一起攪拌以進(jìn)一步純化之。真空干燥后，留有27-28克(95.7-99%)漿狀
紅外(純)1040，1230，1450，1670厘米-1例9
將105毫升(0.16摩爾)40%氫氧化四丁基銨的濃水溶液加入15.5克(0.16摩爾)溶于10毫升甲醇和50毫升水的氨基磺酸溶液中。之后將此混合物蒸發(fā)干燥。所得殘存物溶于100毫升二氯甲烷中，并用三乙胺將PH調(diào)到9-10，然后逐滴加入10毫升雙烯酮。12小時(shí)后，再將PH調(diào)到9-10，并再重復(fù)加入雙烯酮。16小時(shí)后，將混合物蒸干，殘存物即結(jié)晶。抽氣過(guò)濾結(jié)晶漿料，并用乙酸乙酯和乙醚洗滌之。
紅外，(CH2CL2)890，1040，1255，1410厘米-1例10
先于0℃導(dǎo)入19.4克(0.2摩爾)氨基磺酸和溶于200毫升二氯甲烷的15.4毫升(0.2摩爾)雙烯酮。于冷卻和攪拌同時(shí)，于45分鐘內(nèi)逐滴加入29毫升(0.21摩爾)三乙胺。之后將反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘，于室溫下靜置過(guò)夜。蒸掉溶劑并于真空干燥，得到漿狀產(chǎn)物。使其從丙酮中結(jié)晶出來(lái)。
紅外(純)1040，1230，1450，1670厘米-1例11
先于0℃導(dǎo)入19.4克(0.2摩爾)氨基磺酸，15.4毫升(0.2摩爾)雙烯酮和1.14毫升(0.02摩爾)溶于100毫升二氯甲烷的冰醋酸溶液。在冷卻和攪拌的同時(shí)，于45分鐘之內(nèi)逐滴加入29毫升(0.21摩爾)的三乙胺。之后于0℃將此反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，于室溫下靜置過(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)掉后用乙醚洗殘存物并于真空中干燥，以丙酮結(jié)晶之。
紅外(純)1040，1230，1450，1670厘米-1例12
將15.1毫升(120毫摩爾)N，N-二甲基苯胺加入溶于100毫升冰醋酸的9.7克(100毫摩爾)氨基磺酸溶液中，攪拌此混合物，直到完全溶解。之后加入8毫升(104毫摩爾)雙烯酮。16小時(shí)后，再向溶液內(nèi)加入2毫升雙烯酮。當(dāng)雙烯酮消失后，將混合物蒸發(fā)，加乙醚攪拌使產(chǎn)物沉淀。
紅外(CH2CL2)1040，1250，1430，1700，1740厘米-1例13
劇烈攪拌下，向懸浮于100毫升冰醋酸的11.4克(100毫摩爾)磺酸銨懸浮液中，加入10毫升雙烯酮和1毫升吡啶。17小時(shí)后，抽氣過(guò)濾得到終產(chǎn)物。17克＝86%，高于大約125℃時(shí)分解。
例14
用28毫升(0.2摩爾)二異丙胺中和19.4克(0.2摩爾)溶于200毫升CH2CL2的氨基磺酸溶液。加入0.81毫升(10毫摩爾)吡啶后，于0℃下逐滴加入15.4毫升(0.2摩爾)雙烯酮。于0℃將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，之后于室溫下靜置過(guò)夜。蒸掉溶劑并真空干燥后，得到漿狀反應(yīng)產(chǎn)物。
45-48克＝80-85%紅外(純)1040，1280，1450，1670厘米-1例15
用21毫升(0.2摩爾)叔丁胺中和溶于100毫升DMF的19.4克(0.2摩爾)氨基磺酸溶液。加入0.81毫升(10毫摩爾)吡啶后，于15℃逐滴加入15.4毫升(0.2摩爾)雙烯酮。之后于室溫將此混合物攪拌3小時(shí)。用500毫升二乙醚使產(chǎn)物沉淀，加丙酮攪拌漿狀物以純化之。
產(chǎn)率42g＝83%
紅外(純)1035，1230，1450，1670厘米-1B)進(jìn)行步驟b)和c)的實(shí)施例例1于-30℃，劇烈攪拌下，于60分鐘內(nèi)將溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩爾)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基銨溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的8毫升(200毫摩爾)液態(tài)SO3溶液中。30分鐘后，向溶液內(nèi)加入50毫升乙酸乙酯和50克冰。分離出有機(jī)相，并用乙酸乙酯提取水相兩次以上。用Na2SO4干燥集中的有機(jī)相，蒸發(fā)之，并將殘存物溶解于甲醇中。用甲醇的KOH溶液中和此溶液，沉淀出6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的鉀鹽。
7.3克＝73%例2于-30℃，在60分鐘內(nèi)將溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩爾量)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基銨溶液，逐滴加入溶于50毫升SO2的8毫升(200毫摩爾)液態(tài)SO3液體中，并劇烈攪拌之。30分鐘后，蒸調(diào)SO2，向該溶液中加入50毫升乙酸乙酯和50克冰。分離出有機(jī)相，用乙酸乙酯提取水相兩次以上。用硫酸鈉干燥收集的有機(jī)相，蒸發(fā)，并將殘存物溶于甲醇，以甲醇的KOH溶液中和該溶液，沉淀出6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的鉀鹽。
8.3克＝83%例3于-30℃，劇列攪拌下，在60分鐘內(nèi)將溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩爾)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基銨溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的12毫升(300毫摩爾)液態(tài)SO3溶液中。30分鐘后，向該溶液中加入50毫升乙酸乙酯和50克冰。分離出有機(jī)相，用乙酸乙酯提取水相兩次以上。用硫酸鈉干燥收集的有機(jī)相，蒸發(fā)，并將殘存物溶于甲醇，以甲醇的KOH溶液中和該溶液，沉淀出6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的鉀鹽。
7.6克＝76%例4于-30℃，劇烈攪拌下，在20分鐘內(nèi)將溶于35毫升二氯甲烷的4.24克(16.7毫摩爾)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基銨溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的4毫升(100毫摩爾)液態(tài)SO3之溶液中。向該溶液內(nèi)加入4毫升(100毫摩爾)SO3，再逐滴加入另一份溶于35毫升二氯甲烷的4.24克(16.7毫摩爾)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基銨之溶液。重復(fù)加入4毫升(100毫摩爾)的SO3。之后于-30℃，劇烈攪拌下，在20分鐘內(nèi)再逐滴加入溶于35毫升二氯甲烷的4.24克(16.6毫摩爾)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基銨之溶液。20分鐘后，將此混合物按例1方法處理。
8.7克＝87%例5于-25℃，劇烈攪拌下，在60分鐘內(nèi)將溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩爾)乙酰乙酰胺-N-二甲基銨之溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的2.4毫升(60毫摩爾)SO3溶液中。分別于12、24、36和48分鐘后，各加入2.4毫升(60毫摩爾)SO3。20分鐘后，將此混合物按例1方法處理。
8.8克＝88%例6按實(shí)施例5的方法進(jìn)行反應(yīng)，但最初導(dǎo)入的為溶于50毫升SO2的2.4毫升(60毫摩爾)SO3之溶液。
8.8克＝88%例712.8克(160毫摩爾)固態(tài)SO3溶于150毫升二氯甲烷中。將此溶液冷卻至-45--55℃后，于60分鐘內(nèi)逐滴加入25毫升含8.4克(26毫摩爾)乙酰乙酰氨-N-磺酸三丙氨的二氯甲烷溶液。于-45--55℃放置4小時(shí)后，例1方法操作之。2.8克二54%
實(shí)施例8-12中，直接使用由雙烯酮、氨基磺酸和三乙胺反應(yīng)所得到的反應(yīng)溶液。
例8于-30℃，將125毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙氨溶液(0.1摩爾，二氯甲烷)，在60分鐘內(nèi)逐滴加入溶于500毫升二氯甲烷的含20毫升液態(tài)SO的溶液中，同時(shí)劇烈攪拌。于-30℃放置60分鐘后，按例1方法進(jìn)行。
17.1克二85%例9于-30℃，先將125毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺溶液(0.1摩爾，二氯甲烷)導(dǎo)入250毫升二氯甲烷中，于60分鐘內(nèi)，加入溶于250毫升二氯甲烷的20毫升(500毫摩爾)液態(tài)SO3溶液。于-30℃放置60分鐘后，按例1進(jìn)行操作。14.9克二74%例10于-25℃，60分鐘內(nèi)將125毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙氨溶液(0.1摩爾，二氯甲烷)，逐滴加于含4.8毫升(120毫摩爾)液態(tài)SO3的500毫升二氯甲烷溶液中。每隔12分鐘加入4.8毫升(120毫摩爾)液態(tài)SO3，不少于5次。于-25℃放置60分鐘后，按例1方法進(jìn)行以下操作。18.3克＝91%例11于-30℃，先導(dǎo)入50毫升二氯甲烷。于冷卻和充分?jǐn)嚢柰瑫r(shí)，于30分鐘內(nèi)，同時(shí)并穩(wěn)定地逐滴加入溶于50毫升二氯甲烷的28.1克(0.1摩爾)乙酰乙酰氨-N-磺酸的溶液，及溶液50毫升二氯甲烷的24毫升液態(tài)SO3的溶液。于-25℃至-30℃，又30分鐘后，在同樣的溫度下小心地逐滴加入110毫升水。之后蒸餾以去除CH2CL2，用80毫升乙酸異丁酯提取反應(yīng)產(chǎn)物。再向有機(jī)相內(nèi)加入20毫升水，同時(shí)劇烈攪拌，用4N KOH將PH調(diào)到0.84-0.87(PH值，玻璃電極Ingold405-60-S7)。分離并用20毫升乙酸異丁酯提取水相后，向集中的乙酸異丁酯相中加入15毫升水，并于攪拌下用4N KOH將PH調(diào)到5-7，抽氣過(guò)濾部分沉淀的K鹽，之后，與濾出液的水相相結(jié)合。真空蒸發(fā)掉水份，得到18.1克＝90%的甜味劑。
例12于-30℃，先導(dǎo)入50毫升CH2CL2，于強(qiáng)冷卻(異丙醇/干冰)下，同時(shí)并穩(wěn)定地加入含28.1克(0.1摩爾)乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙氨的50毫升CH2CL2溶液和含24毫升液態(tài)SO3的50毫升CH2CL2的溶液。立即按例11方法處理(抽提液乙酸異丙酯)，得到17.9克＝89%的甜味劑。
例13于-25℃，先將12.4毫升的60%發(fā)煙硫酸(200毫摩爾SO3)導(dǎo)入200毫升CH2CL2中，于30分鐘內(nèi)逐滴加入62.5毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙銨(50毫升摩爾，CH2CL2)溶液。于-25℃放置60分鐘后，按例1方法處理該混合物。4.7克＝47%例14于-30℃，小心地將8毫升(200毫摩爾)液態(tài)SO3加入200毫升三甲基吡啶內(nèi)。然后加入16.2克(50毫摩爾)乙酰乙酰胺-N-磺酸三丙銨，將此反應(yīng)混合物加熱到100℃，維持2小時(shí)。之后真空蒸餾去除大部分三甲基吡啶，并用乙酸乙酯溶解殘存物。用硫酸酸化后，用乙酸乙酯徹底抽提水相。用Na2SO4干燥有機(jī)相，并真空蒸發(fā)之。抽氣過(guò)濾沉淀的甜味劑并干燥之。2.2克＝22%比較例先將35.42克(250毫摩爾)P2O5導(dǎo)入250毫升CH2CL2中。于-25℃，在60分鐘內(nèi)逐滴加入62.5毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙銨的CH2CL2溶液(磺酸鹽的含量為0.05摩爾)。于-25℃放置60分鐘后，按例B-1方法處理該混合物。用薄層層析法，在反應(yīng)產(chǎn)物中沒(méi)有檢測(cè)到6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物或其鉀鹽。
權(quán)利要求
1.一種使乙酰乙酰胺衍生物閉環(huán)，以制備6-甲基-3，4一二氫-1，2，3一噁噻嗪-4-酮2，2一二氧化物及其無(wú)毒性鹽的方法，包括以作為乙酰乙酰胺衍生物的乙酰乙酰胺-N-磺酸或其鹽，最好在一種惰性有機(jī)或有機(jī)溶劑中，經(jīng)至少是接近等摩爾量的SO3的作用，完成環(huán)閉合反應(yīng)，之后可用一種堿中和這個(gè)反應(yīng)中所產(chǎn)生的酸式的6-甲基-3，4一二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2一二氧化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中SO3的用量相對(duì)于乙酰乙酰胺-N-磺酸(鹽)，過(guò)量不多于約4至7倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所用的惰性無(wú)機(jī)溶劑為液態(tài)SO2。而所用的惰性有機(jī)溶劑至少是下列溶劑之一鹵代的脂族烴，最好是具有不多于4個(gè)碳原子的;三甲基吡啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)閉合反應(yīng)的溫度為大約-40℃至40℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-酮2，2-二氧化物，是以酸的形成產(chǎn)生的，是使用鹵化的溶劑，或碳酸或有機(jī)羧酸的酯，從硫酸反應(yīng)介質(zhì)中萃取的，而且已被帶過(guò)來(lái)的硫酸最好是用一種堿中和。
全文摘要
一種使乙酰乙酰胺衍生物閉環(huán)，以制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無(wú)毒性鹽的方法，包括以作為乙酰乙酰胺衍生物的乙酰乙酰胺-N-磺酸或其鹽，最好在一種惰性無(wú)機(jī)或有機(jī)溶劑中，經(jīng)至少是接近等摩爾量的SO
文檔編號(hào)C07C307/02GK1049845SQ90107999
公開(kāi)日1991年3月13日 申請(qǐng)日期1985年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1985年6月5日
發(fā)明者卡爾·克勞布, 阿道夫·林基斯, 迪特爾·羅伊斯米林格 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司