一種2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基-2-(4-羥基苯基)乙酸甲酯的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基-2-（4-羥基苯基）乙酸甲酯的制備方法，首先二甲胺和氯乙酰氯反應(yīng)生成N,N-二甲基-2-氯乙酰胺，N,N-二甲基-2-氯乙酰胺再與對(duì)羥基苯乙酸生成2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基-2-（4-羥基苯基）乙酸甲酯粗品，粗品精制得2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基-2-（4-羥基苯基）乙酸甲酯精品。本發(fā)明制備的2-（二甲基氨基）-2-氧代乙基-2-（4-羥基苯基）乙酸甲酯質(zhì)量好，純度高，制備方法簡(jiǎn)單，能耗少，成本低。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羥基苯基）乙 酸甲酯的制備方法
[0001]

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及藥品制造領(lǐng)域，具體是一種2-(二甲基氨基)-2_氧代乙基-2- (4-羥 基苯基）乙酸甲酯的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 2-(二甲基氨基）-2_氧代乙基-2- (4-羥基苯基）乙酸甲酯，是合成非肽類(lèi)蛋白 酶抑制劑甲磺酸卡莫司他（Camostat mesilate)的關(guān)鍵中間體。甲磺酸卡莫司他，化學(xué)名 稱(chēng)為4-(4-胍基苯酰氧基）苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯甲磺酸鹽，是日本小野藥品 株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的非肽類(lèi)蛋白酶抑制劑，1985年1月首先在日本以商品名Foipan上市。藥 理實(shí)驗(yàn)表明：甲磺酸卡莫司他對(duì)胰蛋白酶、激肽釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶、補(bǔ)體第一成 分酯酶有很強(qiáng)的抑制作用，口服后迅速作用于機(jī)體的激肽生成系統(tǒng)、纖維蛋白溶解系統(tǒng)、凝 血系統(tǒng)及補(bǔ)體系統(tǒng)，抑制這些體系的酶活性的異?？哼M(jìn)，從而控制慢性胰腺炎的癥狀，緩解 疼痛，降低淀粉酶值，臨床用于慢性胰腺炎急性癥狀的緩解。此外，本品還用于治療彌漫性 血管凝血癥。藥理實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，甲磺酸卡莫司他還具有抗癌、抗病毒等功效，并能有效降低 蛋白尿，起到初步調(diào)理的作用，進(jìn)一步的研究尚在進(jìn)行中。目前本品尚未在中國(guó)上市，亦無(wú) 研制成功的報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羥 基苯基）乙酸甲酯的制備方法，其制備方法簡(jiǎn)單，收率高。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案為： 一種2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羥基苯基）乙酸甲酯的制備方法，包括如 下步驟： (1) 、首先將二氯甲烷加入到反應(yīng)容器中攪拌，冷卻到-10 - (TC開(kāi)始滴加二甲胺，同時(shí) 滴加氯乙醜氯；滴加過(guò)程控制溫度_1〇-5°C，體系pH控制在4一7,滴完后在-10-5°C °〇下 反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程控制PH 5- 7,反應(yīng)結(jié)束后靜置、分液，水層萃取，有機(jī)層減壓濃縮、減 壓蒸餾，得到N，N-二甲基-2-氯乙酰胺蒸餾品； (2) 、將步驟（1)制得的N，N-二甲基-2-氯乙酰胺連同三乙胺加入到反應(yīng)容器中低速 攪拌，然后繼續(xù)將亞硫酸氫鈉和對(duì)羥基苯乙酸加入其中，繼續(xù)低速攪拌，最后再滴加三乙胺 攪拌，滴加溫度40- 95°C，滴完后保持80- 95°C反應(yīng)3小時(shí)，再添加亞硫酸氫鈉溶液，冷卻 析晶、過(guò)濾，濾餅洗滌、抽干后得到粗2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羥基苯基）乙 酸甲酯濕品； (3) 、將亞硫酸氫鈉溶液加入到反應(yīng)容器中，然后加入步驟（2)制得的粗2-(二甲基氨 基）-2-氧代乙基-2- (4-羥基苯基）乙酸甲酯濕品和乙酸乙酯，加熱溶解，溶解完后，降 溫析晶、抽濾，濾餅洗滌、抽干、減壓干燥，最后將干燥后的濾餅加入到乙腈中攪拌，加熱溶 解，溶解結(jié)束后，降溫析晶、抽濾，濾餅洗滌、抽干、減壓干燥得2-(二甲基氨基）-2-氧代乙 基-2- (4-輕基苯基）乙酸甲酯精品。
[0006] 所述的步驟（1)中的二甲胺選用質(zhì)量百分比為50%的二甲胺溶液，步驟（1)中二氯 甲燒、50%二甲胺溶液和氯乙醜氯的質(zhì)量比為5. 3 -5. 4 ： 1. 6一 1.8:1。
[0007] 所述的步驟（2)中N，N-二甲基-2-氯乙酰胺和對(duì)羥基苯乙酸的質(zhì)量比為I :1. 2- 1. 4。
[0008] 所述的步驟（2 )中冷卻析晶的溫度為0- 5 °C，析晶時(shí)間2小時(shí)。
[0009] 所述的步驟（3 )中降溫析晶的溫度均為0- 5 °C，析晶時(shí)間1小時(shí)。
[0010] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)： 本發(fā)明合成的2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羥基苯基）乙酸甲酯質(zhì)量好，純 度高，制備方法簡(jiǎn)單，能耗少，成本低。

【具體實(shí)施方式】
[0011] 一種2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羥基苯基）乙酸甲酯的制備方法，包 括如下步驟： (1) 、首先將160g二氯甲烷加入到反應(yīng)容器中攪拌，冷卻到-10 - (TC開(kāi)始滴加51g質(zhì) 量百分比為50%的二甲胺溶液，同時(shí)滴加30g氯乙酰氯；滴加過(guò)程控制溫度-10 - 5°C，體系 pH控制在4一7,滴完后在-10 - 5°C°C下反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程控制pH 5-7,反應(yīng)結(jié)束后 靜置20min，分液，有機(jī)層在下層，放出待用，水層以54g二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，減壓濃 縮，濃縮溫度80°C以下，濃縮結(jié)束后，130°C以?xún)?nèi)減壓蒸饋，得到N，N-二甲基-2-氯乙酰胺蒸 饋品； c

【權(quán)利要求】
1. 一種2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基-2- (4-羥基苯基）乙酸甲酯的制備方法，其特 征在于：包括如下步驟： (1) 、首先將二氯甲烷加入到反應(yīng)容器中攪拌，冷卻到-10 - 〇°C開(kāi)始滴加二甲胺，同時(shí) 滴加氯乙醜氯；滴加過(guò)程控制溫度_1〇-5°C，體系pH控制在4一7,滴完后在-10-5°C °C下 反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程控制pH 5- 7,反應(yīng)結(jié)束后靜置、分液，水層萃取，有機(jī)層減壓濃縮、減 壓蒸餾，得到N，N-二甲基-2-氯乙酰胺蒸餾品； (2) 、將步驟（1)制得的N，N-二甲基-2-氯乙酰胺連同三乙胺加入到反應(yīng)容器中低速 攪拌，然后繼續(xù)將亞硫酸氫鈉和對(duì)羥基苯乙酸加入其中，繼續(xù)低速攪拌，最后再滴加三乙胺 攪拌，滴加溫度40- 95°C，滴完后保持80- 95°C反應(yīng)3小時(shí)，再添加亞硫酸氫鈉溶液，冷卻 析晶、過(guò)濾，濾餅洗滌、抽干后得到粗2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羥基苯基）乙 酸甲酯濕品； (3) 、將亞硫酸氫鈉溶液加入到反應(yīng)容器中，然后加入步驟（2)制得的粗2-(二甲基氨 基）-2-氧代乙基-2- (4-羥基苯基）乙酸甲酯濕品和乙酸乙酯，加熱溶解，溶解完后，降 溫析晶、抽濾，濾餅洗滌、抽干、減壓干燥，最后將干燥后的濾餅加入到乙腈中攪拌，加熱溶 解，溶解結(jié)束后，降溫析晶、抽濾，濾餅洗滌、抽干、減壓干燥得2-(二甲基氨基）-2-氧代乙 基-2- (4-輕基苯基）乙酸甲酯精品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羥基苯基）乙 酸甲酯的制備方法，其特征在于：所述的步驟（1)中的二甲胺選用質(zhì)量百分比為50%的二甲 胺溶液，步驟（1)中二氯甲烷、50%二甲胺溶液和氯乙酰氯的質(zhì)量比為5. 3 - 5. 4 :1. 6 -1.8 :1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羥基苯基）乙 酸甲酯的制備方法，其特征在于：所述的步驟（2)中N，N-二甲基-2-氯乙酰胺和對(duì)羥基苯 乙酸的質(zhì)量比為1 :1. 2 - 1. 4。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羥基苯基）乙 酸甲酯的制備方法，其特征在于：所述的步驟（2)中冷卻析晶的溫度為0 - 5°C，析晶時(shí)間2 小時(shí)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(二甲基氨基）-2-氧代乙基-2- (4-羥基苯基）乙 酸甲酯的制備方法，其特征在于：所述的步驟（3)中降溫析晶的溫度均為0 - 5°C，析晶時(shí)間 1小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07C231/12GK104402757SQ201410713644
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月2日
【發(fā)明者】楊會(huì)來(lái), 毛杰, 孫學(xué)喜 申請(qǐng)人:千輝藥業(yè)（安徽）有限責(zé)任公司