一種新型c8-雜環(huán)烷基化嘌呤核苷類似物及其合成方法
【專利摘要】一種新型C8-雜環(huán)烷基化嘌呤核苷類似物及其合成方法，本發(fā)明提供了一種原料便宜易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)步驟少、高效C-H活化合成C8位雜環(huán)烷基化核苷類似物的方法，立足于解決此類化合物合成過程中原料昂貴、過程復(fù)雜、反應(yīng)條件苛刻的問題，為核苷類藥物的合成及應(yīng)用提供參考價(jià)值，為新型抗病毒及抗腫瘤藥物的研究提供原料。同時(shí)為其他核苷及其類似物的雜烷基化提供有效方法，并具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。
【專利說明】一種新型C8-雜環(huán)烷基化嘌昤核苷類似物及其合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)與醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種新型C8-雜環(huán)烷基化嘌呤核苷類 似物及其合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 嘌呤核苷類化合物具有良好的抗病毒和抗腫瘤活性，因而引起了人們的廣泛關(guān) 注。C8位烷基化的嘌呤類化合物具有特殊的生理活性：如8-甲基腺嘌呤核苷對(duì)牛痘病毒具 有很好的抑制作用，8-乙基腺嘌呤核苷可用于治療由于呼吸道合胞病毒引起的感染，8-乙 烯基嘌呤腺苷對(duì)單純皰瘆病毒具有良好的療效。當(dāng)嘌呤的8位引入環(huán)戊基胺時(shí)，可以得到 一系列的對(duì)核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有很好抑制作用的NBTI類似物。氨基酰tRNA合成酶普遍用于催 化核糖體蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化過程及其幾乎同類型的反應(yīng)，在其C-8位引入烷基鏈對(duì)氨基酰tRNA合 成酶沒有抑制作用而對(duì)氨基酸酰胺化作用有抑制作用，具有優(yōu)異的選擇性。隨著新型病毒 的出現(xiàn)以及原有病毒耐藥性的增加，迫切需要開發(fā)新型的抗病毒藥物，因此合成C-8位烷 基取代的嘌呤化合物是尋找有效的抗病毒、抗腫瘤藥物的一條重要途徑。
[0003] 目前，合成C-8取代嘌呤及其核苷類似物的主要方法有：1、傳統(tǒng)的過渡金屬催化 的交叉偶聯(lián)反應(yīng)；2、通過C-H硼化、Suzuki偶聯(lián)兩步反應(yīng)。傳統(tǒng)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)和硼化反應(yīng) 有很多的不利因素：第一，需要貴金屬鈀等催化，或者鈀/銅聯(lián)合催化，有時(shí)也需要磷配體； 第二，要實(shí)現(xiàn)其反應(yīng)必須對(duì)兩反應(yīng)物之一進(jìn)行預(yù)活化處理，一般比較困難；第三，反應(yīng)有機(jī) 金屬催化體系對(duì)水、空氣都比較敏感，反應(yīng)條件比較苛刻。
[0004] 隨著國(guó)際上研宄和生產(chǎn)核苷類新藥的快速發(fā)展，對(duì)C8位烷基化核苷的需求量越 來越大，因此尋求一種原料便宜易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)步驟少、高效合成C8位雜環(huán)烷基 化核苷類似物，立足于解決此類化合物合成過程中原料昂貴、過程復(fù)雜、反應(yīng)條件苛刻的問 題，并合成新的具有潛在藥理活性的C8位烷基化的核苷類似物迫在眉睫，刻不容緩，并具 有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種原料便宜易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng) 步驟少、高效C-H活化合成C8位雜環(huán)烷基化核苷類似物的方法，立足于解決此類化合物合 成過程中原料昂貴、過程復(fù)雜、反應(yīng)條件苛刻的問題，為核苷類藥物的合成及應(yīng)用提供參考 價(jià)值，為新型抗病毒及抗腫瘤藥物的研宄提供原料。同時(shí)為其他核苷及其類似物的雜烷基 化提供有效方法，并具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種新型C8-雜環(huán)烷基化嘌呤核苷類似物，此類化合物有 以下特征：
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種新型C8-雜環(huán)烷基化嘌呤核苷類似物，其特征在于，此類化合物有以下特征：
其中：R1代表下列基團(tuán)中的一種：H，C1，甲氧基； R2代表下列基團(tuán)中的一種：甲基，甲氧基，正丁基，正戊基，烯丙基，環(huán)戊基或芐基； R3代表下列基團(tuán)中的一種：C1、甲氧基； R4代表下列基團(tuán)中的一種：H，甲氧基。
2. -種如權(quán)利要求1所述新型C8-雜環(huán)烷基化嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征 在于，該方法以嘌呤類化合物和四氫呋喃類化合物為原料，且四氫呋喃類化合物過量，在過 渡金屬催化下，加入適量添加劑，反應(yīng)混合液在氧氣保護(hù)下將反應(yīng)管置于50-90°C反應(yīng)1-3 天，分離得到新型C8-雜環(huán)烷基化的嘌呤核苷類似物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的新型C8-雜環(huán)烷基化嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在 于，所用催化劑是鈷化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的新型C8-雜環(huán)烷基化嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在 于，鈷催化劑的用量為嘌呤類似物的10?30mol%，添加劑的用量為3?6當(dāng)量，四氫呋喃 類化合物既做反應(yīng)溶劑，又做反應(yīng)試劑，在通入氧氣的條件下，于50?90°C反應(yīng)1?3天， 通過C-H活化反應(yīng)構(gòu)建系列8-雜環(huán)烷基化的嘌呤核苷類似物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的新型C8-雜環(huán)烷基化嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在 于，所述的鈷化合物是CoCl2 ? 6H20、Co(N03) 2 ? 6H20 或Co(acac) 2. 6H20。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的新型C8-雜環(huán)烷基化嘌呤核苷類似物的合成方法，其特 征在于，所用的添加劑是Mg2S04。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的新型C8-雜環(huán)烷基化嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在 于，所用的烷基化試劑為呋喃類化合物。
【文檔編號(hào)】C07D473/04GK104478883SQ201410662313
【公開日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年11月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月19日
【發(fā)明者】牛紅英, 蘇凌云, 李建平, 郭海明, 王東超, 謝明勝, 渠桂榮 申請(qǐng)人:河南科技學(xué)院