一種具有抗腫瘤作用的化合物、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有抗腫瘤作用的化合物、其制備方法及應(yīng)用。所述化合物為1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼和具有抗腫瘤作用的蒽環(huán)類化合物通過(guò)酰腙鍵相連。其制備方法包括以下步驟：(1)將1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼、蒽環(huán)類抗腫瘤化合物和催化劑共溶于有機(jī)溶劑中；(2)室溫下反應(yīng)8至24小時(shí)；(3)減壓濃縮至原體積的1/5至1/20，采用重結(jié)晶法純化，干燥。本發(fā)明提供的化合物，經(jīng)細(xì)胞代謝成阿杜丁和蒽環(huán)類抗腫瘤化合物，實(shí)現(xiàn)共同轉(zhuǎn)運(yùn)，IC50值顯著低于游離的蒽環(huán)類抗腫瘤化合物，具有較好的協(xié)同抗癌作用，尤其是對(duì)于具有耐藥性的腫瘤有良好的抗腫瘤活性，且制備方式簡(jiǎn)單，純度、產(chǎn)率較高。
【專利說(shuō)明】一種具有抗腫瘤作用的化合物、其制備方法及應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種具有抗癌作用的化合物、其制備方 法及應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 蒽環(huán)類抗腫瘤藥物是臨床上最常用的抗腫瘤藥物之一。從抗腫瘤機(jī)理而言，此類 藥物能夠嵌入DNA雙鏈的堿基之間并與DNA形成穩(wěn)定復(fù)合物，抑制DNA的復(fù)制與相關(guān)RNA 的合成，從而阻礙腫瘤細(xì)胞的快速增殖。目前，已商品化的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物包括阿霉素、 表阿霉素、柔紅霉素、伊達(dá)比星等，它們?cè)谌橄侔?、前列腺癌、肺癌等多種癌癥中取得了良好 療效。然而，由于腫瘤存在復(fù)雜的生物學(xué)性質(zhì)，其能夠通過(guò)特定機(jī)制獲得多藥耐藥性（MDR)， 顯著減弱藥物的治療效果。一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的統(tǒng)計(jì)表明，大約1/3以上的該類患者 將對(duì)蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生耐受,且最終死亡率高達(dá)90%。
[0003] 當(dāng)前較為有效的治療耐藥腫瘤策略之一是在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用能夠增 強(qiáng)耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感性的MDR抑制劑。較為普遍的MDR抑制劑包括P-糖蛋白抑制 齊U、耐藥相關(guān)基因或蛋白調(diào)節(jié)劑等。近年來(lái)，許多具備特異性作用于腫瘤細(xì)胞線粒體功能 的試劑被證明是高效的MDR抑制劑。其不僅能夠損傷腫瘤細(xì)胞的能量代謝促進(jìn)其凋亡，還 能夠顯著降低MDR相關(guān)蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)耐藥腫瘤對(duì)常規(guī)化療藥物的敏感性。氯尼達(dá)明 是臨床常用的一種線粒體抑制劑，其能夠特異性作用于線粒體內(nèi)膜中的腺嘌呤核酸移位 酶，改變其滲透性并激活線粒體凋亡通路。有研究表明聯(lián)合使用氯尼達(dá)明和蒽環(huán)類藥物表 阿霉素能夠有效地治療實(shí)體瘤患者。阿杜?。ˋDD)是一種新型的氯尼達(dá)明同系物，其具 有類似于氯尼達(dá)明的藥物毒理作用以及更有效的線粒體抑制功能（Xie et al. Biochem. Pharmacol.，（2013)，85)。
[0004] 目前聯(lián)合給藥的方式主要是通過(guò)靜脈注射，同時(shí)注射兩種藥物。鑒于阿杜丁和蒽 環(huán)類藥物在理化性質(zhì)（如水溶性）和藥代動(dòng)力學(xué)上存在較大差異，通過(guò)靜脈注射的直接給 藥方式難以確保二者發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，所以需要借助新的給藥策略實(shí)現(xiàn)二者的共同轉(zhuǎn) 運(yùn)并發(fā)揮藥效。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的以上缺陷或改進(jìn)需求，本發(fā)明提供了一種具有抗癌作用的化合 物、其制備方法及應(yīng)用，其目的在于通過(guò)將阿杜丁和蒽環(huán)抗腫瘤藥物可生物降解的整合在 一起，使其輸送到靶標(biāo)細(xì)胞內(nèi)，并在靶標(biāo)細(xì)胞內(nèi)代謝為阿杜丁和蒽環(huán)抗腫瘤藥物，實(shí)現(xiàn)兩者 共同轉(zhuǎn)運(yùn)，由此解決現(xiàn)有的藥物共給藥抗腫瘤效果不佳的技術(shù)問(wèn)題。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種化合物，所述化合物為 1-(2, 4-二氯芐基）-IH吲唑-3-碳酰肼和具有抗癌作用的蒽環(huán)類化合物通過(guò)酰腙鍵相連。
[0007] 優(yōu)選的，所述化合物，其所述蒽環(huán)類化合物為阿霉素、柔紅霉素、伊達(dá)比星或表阿 霉素。
[0008] 優(yōu)選地，所述化合物，具有式（I)的結(jié)構(gòu)：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其特征在于，所述化合物為I-(2, 4-二氯芐基）-IH吲唑-3-碳酰肼和 具有抗癌作用的蒽環(huán)類化合物通過(guò)酰腙鍵相連。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述蒽環(huán)類化合物為阿霉素、柔紅霉素、 伊達(dá)比星或表阿霉素。
3. 如權(quán)利要求1所述的化合物，具有式（I)的結(jié)構(gòu)：
其中：R1為H或OH，R2為H或OH，R3為H或OCH3, R4為H或0H。
4. 如權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)所述的化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將1-(2, 4-二氯芐基）-IH吲唑-3-碳酰肼、具有抗癌作用的蒽環(huán)類化合物和催 化劑共溶于有機(jī)溶劑中，制得原料混合液；使得原料混合液中1-(2, 4-二氯芐基）-IH吲 唑-3-碳酰肼和蒽環(huán)類化合物的摩爾比在1. 5:1至5:1之間，優(yōu)選3:1 ;蒽環(huán)類化合物濃度 在 0. 5mg/mL 至 5mg/mL 之間； (2) 將步驟（1)中制得的原料混合液在室溫下反應(yīng)8小時(shí)至24小時(shí)，制得反應(yīng)初產(chǎn)物； (3) 將步驟（2)中獲得的反應(yīng)初產(chǎn)物減壓濃縮至原體積的1/5至1/20,采用重結(jié)晶法 純化，干燥得到紅色粉末，即為如權(quán)利要求1或2所述的化合物。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟⑴所述的催化劑為有機(jī)酸，占反 應(yīng)溶劑的體積分?jǐn)?shù)為〇. 2%至2%。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)酸為三氟乙酸、二氯乙酸或乙 酸。
7. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟⑴所述的有機(jī)溶劑為單元醇或多 元醇，所述單元醇優(yōu)選甲醇、乙醇或丙醇，所述多元醇優(yōu)選乙二醇或丙三醇。
8. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)采用的重結(jié)晶法，每次結(jié)晶時(shí) 加入濃縮后反應(yīng)溶液體積3至20倍的乙酸乙酯。
9. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)采用的重結(jié)晶法，結(jié)晶3至5 次。
10. 如權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)所述的化合物應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物。
【文檔編號(hào)】C07H15/252GK104356183SQ201410621102
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年11月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月6日
【發(fā)明者】張志平, 李旭, 高翠霞, 吳玉佩, 鄭全仁, 夏偉梁 申請(qǐng)人:華中科技大學(xué)