高品質(zhì)2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3–羥甲基丁基)嘌呤的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種高品質(zhì)2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3–羥甲基丁基)嘌呤的制備方法，包括以下步驟：制備2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3–羥甲基丁基)嘌呤的堿性水溶液；用鹽酸將水層的pH值調(diào)至8.0～10.0，過濾掉體系中的固體,濾液繼續(xù)用鹽酸調(diào)至中性,然后減壓濃縮除去甲醇及水，濃縮殘留物中加入丙酮，攪拌析晶，過濾，烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3–羥甲基丁基)嘌呤。本發(fā)明的有益效果是：制備得到的2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3–羥甲基丁基)嘌呤質(zhì)量好，HPLC純度在99.5％以上，熾灼殘渣小于3.0％，具有操作較為簡單、能耗低的特點，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，為中間體生產(chǎn)泛昔洛韋和噴昔洛韋，可確保產(chǎn)品質(zhì)量符合歐美藥典標(biāo)準(zhǔn)要求。
【專利說明】局品質(zhì)氨基氯(4-輕基輕甲基丁基）嘌昤 的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種高品質(zhì)2-氨基-6-氯-9-(4-羥 基-3 -羥甲基丁基）嘌呤的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 噴昔洛韋和泛昔洛韋是目前市場上廣泛應(yīng)用的抗病毒藥物，主要通過抑制病毒 DNA復(fù)制發(fā)揮抗病毒作用，適用于嚴(yán)重帶狀皰瘆患者和原發(fā)性生殖器皰瘆等病毒感染的治 療。泛昔洛韋是第一個在美國獲準(zhǔn)用于唇皰瘆和生殖器皰瘆的口服藥品，也是減少帶狀皰 瘆后神經(jīng)痛的惟一抗病毒藥物，進(jìn)一步研宄發(fā)現(xiàn)，泛昔洛韋具有廣譜抗病毒作用，對皰瘆病 毒、乙肝病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等均有活性。因噴昔洛韋是泛昔洛韋在人體內(nèi)的活性代 謝產(chǎn)物，其適應(yīng)癥與泛昔洛韋相同。
[0003] 在目前廣泛采用的泛昔洛韋和噴昔洛韋制備方法中，都要先制備得到2-氨 基-6-氯-9-(4-羥基-3-羥甲基丁基）嘌呤這一關(guān)鍵中間體，由2-氨基-6-氯-9-(4-羥 基-3-羥甲基丁基）嘌呤制備泛昔洛韋還需兩步反應(yīng)，制備噴昔洛韋只需一步反應(yīng)，因此 2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3-羥甲基丁基）嘌呤的品質(zhì)對泛昔洛韋和噴昔洛韋的質(zhì)量有 比較大的影響。
[0004] 目前2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3-羥甲基丁基）嘌呤的制備方法：以2-氨 基-6-氯-9-(3-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基）嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸 乙酯-4-基）嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸甲酯-4-基）嘌呤或者它們的混 合物為起始原料，經(jīng)硼氫化鈉還原，然后加入配量的水淬滅反應(yīng)，分出水層，用鹽酸將水層 調(diào)至中性，然后減壓濃縮掉甲醇和絕大部分水，接著冷凍結(jié)晶析出固體，經(jīng)過濾得到2-氨 基-6-氯-9-(4-羥基-3 -羥甲基丁基）嘌呤?；瘜W(xué)反應(yīng)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種高品質(zhì)2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3 -羥甲基丁基）嘌呤的制備方法，其特征 是：包括以下步驟： (1) 將2-氨基-6-氯-9-(3-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基）嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲 氧羰基丁酸乙酯-4-基）嘌呤或2-氨基-6-氯-9-(3-甲氧羰基丁酸甲酯-4-基）嘌呤投 入反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷和硼氫化鈉，室溫下慢慢加入甲醇，攪拌反應(yīng)4?6小時，加入 水，攪拌15?20分鐘，分出水層，得到2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3 -羥甲基丁基）嘌呤 的堿性水溶液； (2) 用鹽酸將水層的pH值調(diào)至8. 0?10. 0,攪拌30?60分鐘，過濾，濾餅棄去，用鹽 酸將濾液調(diào)至中性，減壓濃縮除去甲醇及水； (3) 向步驟⑵的濃縮殘留物中加入丙酮，0?10°C攪拌析晶3?5小時； (4) 過濾，烘干，得2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3-羥甲基丁基）嘌呤，HPLC純度大于 99. 5 %，熾灼殘渣小于3. 0 %。
2. 如權(quán)利要求1所述的高品質(zhì)2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3 -羥甲基丁基）嘌呤的 制備方法，其特征是：所述的步驟（2)中用鹽酸將水層的pH值調(diào)至8. 5?9. 5,攪拌45? 50分鐘。
3. 如權(quán)利要求1所述的高品質(zhì)2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3 -羥甲基丁基）嘌呤的 制備方法，其特征是：所述的步驟（3)中的丙酮的用量為濃縮殘留物重量的7?9倍，析晶 時間為4小時。
【文檔編號】C07D473/40GK104496991SQ201410615872
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月4日
【發(fā)明者】陳敖, 鄒向陽, 陳小琴, 李鳴海, 陳靜玉, 馬立新 申請人:常州康麗制藥有限公司