一種3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法，包括以下步驟：以3-氨基-6-氯噠嗪和液溴為原料，于10-100℃反應(yīng)，經(jīng)提純后得純品3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪。反應(yīng)原料比較易得，價格合理，反應(yīng)條件溫和，易于操作，易于控制，后處理簡單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
【專利說明】—種3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法
[0001](一)

【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明涉及一種噠嗪衍生物，具體涉及一種3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法。
[0002](二)

【背景技術(shù)】
噠嗪衍生物因其特有的降壓、強心、抗病毒、抗癌等生理活性在醫(yī)藥、農(nóng)藥方面有廣泛的應(yīng)用，例如，作為第四代注射用頭孢菌素類抗生素的鹽酸頭孢唑蘭能阻礙細菌細胞壁的生成，強效阻斷細胞壁肽葡聚糖的架橋作用，與青霉素結(jié)合蛋白有很強的親和力，對β -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌都有較好的抗菌活性，廣泛應(yīng)用于各種感染癥治療。3-氨基-6-氯噠嗪是合成頭孢唑蘭的重要中間體，以馬來酸酐為起始原料，經(jīng)肼解、鹵代、氨解合成3-氨基-6-氯噠嗪。為了提高生物活性及選擇性，對其結(jié)構(gòu)的衍生和修飾研究一直沒有間斷過。
[0003]現(xiàn)有的噠嗪衍生物的制造方法，多以3，6_ 二氯噠嗪為原料，主要如下:
(I)以3，6- 二氯噠嗪為原料，與酚類反應(yīng)，經(jīng)水解，制備噠嗪衍生物。
[0004](2)利用氧化劑，以3，6-二氯噠嗪為原料，利用磷酰氯進行氯化，再經(jīng)水解，制備噠嗪衍生物。
[0005](3)以3，6-二氯噠嗪為原料，與酚類反應(yīng)，得到3-氯-6-苯氧基噠嗪衍生物，然后，利用氧化劑氧化，接著，經(jīng)磷酰氯進行氯化、水解，得到噠嗪衍生物的。
[0006](4)以3，6-二氯噠嗪為原料，在80?160°C，通入氯氣，得到3，4，6-三氯噠嗪白色粉末，然后與NaOH溶液反應(yīng)，再加入氫氧化鈉和5%或10%的鈀炭催化劑，密封，通入氫氣，最后加入三溴氧磷制備噠嗪衍生物。
[0007]上述反應(yīng)步驟至少要經(jīng)3個反應(yīng)步驟，而且氯化的選擇性也低，收率不高于40%，作為制造方法，不能令人滿意，需要改進。
[0008]噠嗪衍生物3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪作為多種藥物的重要中間體，其合成困難，市場價格昂貴，極缺少文獻以及相關(guān)專利的報道。
[0009](三)


【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明需要解決的問題是針對現(xiàn)有技術(shù)，提供一種工藝簡單合理、成本低，產(chǎn)品純度高，適于工業(yè)化的3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法。
[0010]本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
一種3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法，其特殊之處在于:包括以下步驟:
以3_氛基_6_氣咕嚷和液漠為原料，于10-100 °C反應(yīng)，經(jīng)提純后得純品3_氛基_4_溴-6-氯咕嗪。
[0011]本發(fā)明的3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法，3-氨基-6-氯噠嗪和液溴的物質(zhì)的量之比為1:0.5-4.0。
[0012]本發(fā)明的3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法，反應(yīng)物與溶劑的投料量為:3_氨基-6-氯噠嗪:溶劑=1:1.0 -25，以上為重量比。
[0013]本發(fā)明的3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法，反應(yīng)時間為2-40小時。
[0014]本發(fā)明的3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法，所述溶劑為二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、DMF、甲醇和異丙醇中的一種。
[0015]本發(fā)明的3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法，所述步驟中提純步驟為蒸發(fā)濃縮，重結(jié)晶，硅膠柱層析分離。
[0016]本發(fā)明的有益效果:反應(yīng)原料比較易得，價格合理，反應(yīng)條件溫和，易于操作，易于控制，后處理簡單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
[0017](四)【具體實施方式】實施例1:
在50mL單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯咕嗪(2.59g, 20mmol),液溴(3.52g,22mmol), 二氯甲烷20ml。反應(yīng)瓶中的混合物在40°C下攪拌反應(yīng)10小時。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪，干燥后，計算收率62.38%，純度96.42%(GC)，熔點168°C _171°C。核磁共振分析:1H NMR (氣代氯仿):7.54 ppm(s, 1H)，5.50 ppm(s, 2H)
實施例2:
在50mL單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯咕嗪(2.59g, 20mmol),液溴(3.58g,22.4mmol),乙酸乙酯35ml。反應(yīng)瓶中的混合物在30°C下攪拌反應(yīng)12小時。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪，干燥后，計算收率58.60%,純度99.01% (GC)，熔點168°C -171 °C。
[0018]實施例3:
在5OOmL單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯咕嗪(12.96g, 10mmol),液溴(33.56g,210mmol),乙醇300ml。反應(yīng)瓶中的混合物在25°C下攪拌反應(yīng)15小時。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品3-氨基_4_溴-6-氯咕嗪，干燥后，計算收率72.35%。
[0019]實施例4:
在5OOmL單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯咕嗪(12.96g, 10mmol),液溴(33.56g,210mmol),甲醇300ml。反應(yīng)瓶中的混合物在20°C下攪拌反應(yīng)20小時。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪，干燥后，計算收率67.97%。
[0020]實施例5:
在100mL單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪(28.50g, 220mmol),液溴(52.74g，330mmol),甲醇550ml。反應(yīng)瓶中的混合物在20°C下攪拌反應(yīng)20小時。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪，干燥后，計算收率60.54%。
[0021]實施例6:
在100mL單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯噠嗪(28.50g, 220mmol),液溴(63.28g，396mmol),甲醇和異丙醇共600ml。反應(yīng)瓶中的混合物在20°C下攪拌反應(yīng)20小時。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪，干燥后，計算收率73.56%。
[0022]實施例7:
在50mL單口圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯咕嗪(2.59g, 20mmol),液溴(1.6g,1mmol), 二氯甲烷3ml。反應(yīng)瓶中的混合物在10°C下攪拌反應(yīng)40小時。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪，干燥后，計算收率65.118%，純度96.48% (GC)，熔點168°C -171。。。核磁共振分析:1H NMR (氣代氯仿):7.54 ppm(s, 1H)，5.54 ppm(s, 2H)
實施例8:
在15OmL單P圓底燒瓶中加入3-氨基-6-氯咕嗪(0.72g, 5.6mmol),液溴(3.58g,22.4mmol)，DMFl 13ml。反應(yīng)瓶中的混合物在100°C下攪拌反應(yīng)2小時。TLC和GC確定反應(yīng)完成。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)品，用硅膠柱層析分離得到純產(chǎn)品3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪，干燥后，計算收率59.60%，純度99.21%(GC)，熔點168°C -171。。。
【權(quán)利要求】
1.一種3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法，其特征在于:包括以下步驟: 以3_氛基_6_氣咕嚷和液漠為原料，于10-100 °C反應(yīng)，經(jīng)提純后得純品3_氛基_4_溴-6-氯咕嗪。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法，其特征在于:3_氨基-6-氯噠嗪和液溴的物質(zhì)的量之比為1:0.5-4.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法，其特征在于:反應(yīng)物與溶劑的投料量為:3_氨基-6-氯噠嗪:溶劑=1:1.0 -25，以上為重量比。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法，其特征在于:反應(yīng)時間為2-40小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法，其特征在于:所述溶劑為二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、DMF、甲醇和異丙醇中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的3-氨基-4-溴-6-氯噠嗪的合成方法，其特征在于:所述步驟中提純步驟為蒸發(fā)濃縮，重結(jié)晶，硅膠柱層析分離。
【文檔編號】C07D237/20GK104402828SQ201410615288
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月5日
【發(fā)明者】耿宣平, 韓猛, 來新勝, 崔淑芬, 曹驚濤 申請人:定陶縣友幫化工有限公司