一種二氫嘧啶衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種制備2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2氫)-基)甲基)-4-氟苯腈的方法，屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。所述方法包括4-氟-2-甲基苯腈與溴化試劑經(jīng)過溴代反應(yīng)，得到第一產(chǎn)物；然后第一產(chǎn)物與6-氯-3-甲基尿嘧啶在堿和溶劑中反應(yīng)一定時間，然后加入催化劑，經(jīng)過反應(yīng)和后處理，得到目標(biāo)產(chǎn)物；所述催化劑選自亞磷酸二乙酯，亞磷酸二甲酯，亞磷酸二苯酯中的一種或多種。本發(fā)明提供的方法無需分離提純2-溴甲基-4-氟苯腈，通過加入催化劑，能夠高收率地獲得高純度的產(chǎn)物，成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種二氫嘧啶衍生物的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種二氫嘧啶衍生物的制備方法，具體涉及用于制備曲格列汀的中間 體的制備方法，屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 曲格列汀（Trelagliptin)，是一種每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，能 夠選擇性、持續(xù)性抑制DPP-4,控制血糖水平；其結(jié)構(gòu)如下式（1)所示：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2氫）-基）甲 基）-4-氟苯腈的方法，包括：4_氟-2-甲基苯腈與溴化試劑在三氯甲烷中經(jīng)過溴代反應(yīng)， 得到第一產(chǎn)物；然后第一產(chǎn)物與6-氯-3-甲基尿嘧啶在堿和溶劑存在下反應(yīng)一定時間，然 后加入催化劑，反應(yīng)體系經(jīng)過反應(yīng)和后處理，制得2- ((6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二 氫嘧啶-1 (2氫）-基）甲基）-4-氟苯腈；所述催化劑選自亞磷酸二乙酯，亞磷酸二甲酯，亞 磷酸二苯酯中的一種或多種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述催化劑與4-氟-2-甲基苯腈的投料摩爾比為 0. 1:1-0. 5:1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述后處理包括：在反應(yīng)體系中加入水，再將反應(yīng)體 系降溫至20°C -30°C，攪拌0. 1小時-1小時；再將反應(yīng)體系降溫至-5°C -5°C，攪拌0. 1小 時-1小時；然后進行固液分離，得到2-( (6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫嘧啶-1 (2 氫）_基）甲基）_4_氟苯臆。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述溶劑為二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，甲基吡咯烷 酮，或二甲基亞砜。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述第一產(chǎn)物與6-氯-3-甲基尿嘧啶在堿和溶劑存在 下，在40°C -80°C反應(yīng)0. 1小時-3小時。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，加入催化劑后，反應(yīng)體系在40°C -80°C反應(yīng)1小時-5 小時。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述堿選自三乙胺，二乙胺，甲胺，乙二胺，二異丙基乙 基胺，吡啶，吡咯，N-甲基嗎啉，碳酸鉀，碳酸鈉中的一種或多種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述溴化試劑為液溴，溴化芐，N-溴代丁二酰亞胺，三 溴化磷，或二溴海因。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述溴代反應(yīng)的反應(yīng)溫度為55°C _90°C，溴代反應(yīng)的反 應(yīng)時間為2小時-4小時。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一所述的方法，包括：4_氟-2-甲基苯腈與N-溴代丁二酰亞 胺在三氯甲烷中，在加入偶氮二異丁腈條件下，在60°C -70°C經(jīng)過溴代反應(yīng)2小時-4小時， 有機相濃縮后得到第一產(chǎn)物；然后第一產(chǎn)物與6-氯-3-甲基尿嘧啶在三乙胺存在下，在二 甲基乙酰胺中，在55°C -75°C反應(yīng)0. 5小時-2小時；然后加入亞磷酸二乙酯，在55°C-75°C 反應(yīng)2小時-4小時；然后向反應(yīng)體系中加入水，將所得反應(yīng)體系降溫至20°C -30°C，攪拌 0. 1小時-1小時，再將反應(yīng)體系降溫至-5°C _5°C，攪拌0. 1小時-1小時；然后進行固液分 尚，制得2-((6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫啼陡_1 (2氫）-基）甲基）_4_氟苯 腈；其中，亞磷酸二乙酯與4-氟-2-甲基苯腈的投料摩爾比為0. 1:1-0. 5:1。
【文檔編號】C07D239/553GK104402832SQ201410614604
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月4日
【發(fā)明者】唐冬軍, 李天亮, 韓小東 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司