一種分子探針顯像劑及其制備方法、用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】， 涉及一種分子探針顯像劑及其制備方法、用途。本發(fā)明的分子探針顯像劑化學(xué)結(jié)構(gòu)是如下：，其中M為99mTc，NR1R2為或。所述的制備方法的合成路線如下：。制備得到的分子探針顯像劑在腫瘤鼠體內(nèi)具有優(yōu)良的腫瘤靶向性和信噪比，可發(fā)展成為腫瘤顯像劑。
【專利說明】一種分子探針顯像劑及其制備方法、用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種分子探針顯像劑及 其制備方法、用途，具體是涉及一種用于腫瘤診斷和淋巴結(jié)活檢術(shù)的分子探針顯像劑及其 制備方法、用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 疾病的診斷一般分為體外和體內(nèi)兩種。體外診斷雖然快速方便，但其準(zhǔn)確性較差， 往往還需體內(nèi)診斷來復(fù)查。體內(nèi)診斷又分為侵入式(有痛苦)和非侵入體內(nèi)診斷（無痛苦)。 醫(yī)學(xué)影像學(xué)已經(jīng)進(jìn)入分子影像時(shí)代，分子影像的研究包括成像設(shè)備和分子探針兩個(gè)方面， 而新型分子探針的研制是分子影像發(fā)展的核心。一般的講正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（PET) / 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT)是功能性顯像，不是組織或器官的解剖結(jié)構(gòu)顯像。 PET/SPECT顯像需要使用放射性藥物作為顯像劑，其中最常用的是99mTc和18F及其標(biāo)記 化合物，因此其發(fā)展依賴于新型顯像劑的研制。
[0003] 腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的疾病之一，放射性核素顯像可以反映腫瘤的生理、病 理、代謝和功能的變化，且放射性核素顯像是一種無創(chuàng)性檢測(cè)方法，諸多優(yōu)點(diǎn)使得放射性核 素顯像成為腫瘤診斷的主要方法。如18F標(biāo)記的氟代脫氧葡萄糖是2-脫氧葡萄糖的氟代 衍生物。完整的化學(xué)名稱為2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖，通常簡(jiǎn)稱為18F-FDG，屬于正電子發(fā) 射型（PET)放射性同位素的氟-18。在向病人(患者，病患）體內(nèi)注射FDG之后，PET掃描儀 可以構(gòu)建出反映 FDG體內(nèi)分布情況的圖像，在檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖方面如確定有無淋巴轉(zhuǎn)移 以及癌癥的診斷和分級(jí)方面有獨(dú)特的應(yīng)用前景。但18F-FDG在黑色素瘤的診斷和分級(jí)方面 卻差強(qiáng)人意。并且18F-FDG是正電子示蹤劑，需要加速器產(chǎn)生氟-18價(jià)格昂貴；相比之下， 99mTc具有半衰期短（6. 02小時(shí)）、Y射線能量適宜（140千電子伏特）、可以從鑰锝發(fā)生器 方便獲得、價(jià)格低廉等顯著優(yōu)點(diǎn)，是單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT)顯像使用最普遍 的放射性核素，因此，研制成功SPECT示蹤劑，可以明顯降低檢查費(fèi)用，減輕病人負(fù)擔(dān)，有著 重要的經(jīng)濟(jì)意義和社會(huì)意義。
[0004] 熒光分子斷層成像（FMT)中的熒光劑不僅使科學(xué)家能夠檢測(cè)和監(jiān)控生物，同時(shí)還 能夠以非侵入方式實(shí)時(shí)測(cè)量和準(zhǔn)確定量生物學(xué)機(jī)制和機(jī)體深處的治療反應(yīng)。能生成信息豐 富的3D結(jié)果。
[0005] 目前對(duì)黑色素瘤AB⑶E診斷方法為多數(shù)學(xué)者認(rèn)同，但這種診斷更多的依靠醫(yī)生的 經(jīng)驗(yàn)。診斷的金指標(biāo)是病理組織學(xué)檢查。黑色素瘤對(duì)化療、放療不敏感，外科手術(shù)是主要的 治療手端。淋巴結(jié)活檢術(shù)（SLNB)是目前比較推薦的方法。SLN活檢已越來越多地用于黑色 素瘤的分期和選擇性淋巴結(jié)清掃的指征。早期發(fā)現(xiàn)早期手術(shù)治療大多可取得良好的療效， 一旦遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，難以控制，預(yù)后極差。SPECT和熒光分子斷層成像（FMT)都可用于乳腺癌、 黑色素瘤、宮頸癌、外陰癌和大腸癌等癌癥的檢測(cè)和SLNB。淋巴結(jié)活檢術(shù)主要有三種示蹤 法，生物染料示蹤法，也就是FMT，常用的生物染料主要有異硫藍(lán)（Isosulfan blue)和專 利藍(lán)（Patent blue);放射性膠體示蹤法，即SPECT，常用放射性膠體有99mTc標(biāo)記的硫膠 體、銻膠體或人血白蛋白等；實(shí)際上為了減少假陽性和假陰性，最多采用的方法是聯(lián)合示 蹤檢測(cè)法，即聯(lián)合生物染料示蹤法和放射性膠體示蹤法。因?yàn)椴徽撋锶玖鲜聚櫡ㄟ€是放 射性膠體示蹤法都不具特異性，所以假陽性和假陰性率仍然較高。不利于疾病的治療。
[0006] 靶向SPECT或SPECT/FMT結(jié)合，不僅利于黑色素瘤的早期診斷而且以最小的組織 損傷精確切除前哨淋巴結(jié)，并能檢測(cè)和監(jiān)控腫瘤，同時(shí)還能夠以非侵入方式實(shí)時(shí)測(cè)量和準(zhǔn) 確定量腫瘤機(jī)制和對(duì)腫瘤的治療反應(yīng)。
[0007] SPECT工作原理是用短半衰期核素99mTc等標(biāo)記某些特殊化合物經(jīng)靜脈注入人 體，99mTc可以通過衰變發(fā)出γ射線，γ射線會(huì)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)并輸入計(jì)算機(jī)，經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層 重建為反映人體某一器官生理狀況的斷面或三維圖像。SPECT既可以成平面影像，也可以繞 人體旋轉(zhuǎn)采集、重建為高分辨率的斷層圖象。
[0008] SPECT核素顯像診斷與其它影像學(xué)診斷具有本質(zhì)的區(qū)別。它是利用引入體內(nèi)的放 射性核素能發(fā)射射線，并通過體外的探測(cè)儀器檢測(cè)射線分布與量，達(dá)到成像目的。而放射性 核素（即顯像劑)，在體內(nèi)吸收、分布、排泄等過程又取決于臟器或組織的血流、細(xì)胞功能、細(xì) 胞數(shù)量、代謝活性和排泄引流情況等因素，故核素顯像是一種功能性顯像。雖然核素顯像也 可以顯示其解剖形態(tài)學(xué)變化，但圖像的解剖學(xué)分辨率差，其影像的清晰度主要由臟器或組 織的功能狀態(tài)決定，通常小于Icm的病灶難以被常規(guī)SPECT顯像發(fā)現(xiàn)。但我們發(fā)明的SPECT 將大大的提高信噪，從而有可能發(fā)現(xiàn)小于Icm的病灶。
[0009] 〇受體與細(xì)胞功能、生物過程以及許多疾病關(guān)系密切，目前至少有兩種亞型被確 認(rèn)：即σ 1型和。2型受體。。1受體顯像劑的研制將為CNS神經(jīng)精神疾病提供敏感特 異的診斷方法，而σ 2受體顯像劑的研究將為腫瘤的早期診斷提供靈敏的分子探針。σ受 體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)，與CNS的神經(jīng)精神疾病關(guān)系密切。因而與〇受體有高 親和力和選擇性的放射性示蹤劑可以作為早期診斷神經(jīng)精神疾病靈敏的分子探針。同時(shí)， σ受體在人類許多腫瘤細(xì)胞系中有高度表達(dá)，如黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳癌、肺癌和前列 腺癌等。因此，與σ2受體有高親和力和選擇性的放射性示蹤劑是優(yōu)良的腫瘤顯像劑，是目 前世界上領(lǐng)先的技術(shù)和產(chǎn)品。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 要解決的技術(shù)問題：常規(guī)的顯像劑不能同時(shí)適用于以上兩種情況下使用。常規(guī)的 顯像劑在診斷乳腺癌、黑色素瘤、宮頸癌、外陰癌和大腸癌等癌癥早期診斷時(shí)檢出率和準(zhǔn)確 率較低的問題。
[0011] 本發(fā)明技術(shù)方案為：本發(fā)明為SPECT顯像劑99mTc-N2S2-C2NRlR2 SPECT，及其制 備方法和應(yīng)用，所述的99mTc-N2S2-C2NRlR2 SPECT顯像劑化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種分子探針顯像劑，其特征在于所述的分子探針顯像劑化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
2. -種分子探針顯像劑的制備方法，其特征在于，所述的制備方法的合成路線如下：
所述的制備方法包括以下步驟： A:化合物3-(三苯甲基硫代N-(2- ((2 -(三苯甲基硫代）乙基）氨基）乙基）丙酰 胺（1)的合成 將2-(三苯甲基硫代）乙醛和N-(2-氨乙基）-3-(三苯甲基硫代）丙酰胺溶解于甲 醇中，然后將NaCNBH4緩慢的加入其中；將反應(yīng)液在室溫?cái)嚢柽^夜；反應(yīng)后將有機(jī)層干燥， 濃縮后柱層析，得到的組分重結(jié)晶，制得白色固體的產(chǎn)物1 ; B:化合物N-(2-((2-哌啶乙基）（2 -(三苯甲基硫代）乙基）氨基）乙基）-3-(三苯 甲基硫代）丙酰胺（LI)的合成 取步驟A的白色固體產(chǎn)物1、2-哌啶溴乙烷氫溴酸鹽和碳酸鉀，加入乙氰，在攪拌條件 下，加熱至回流過夜，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，分別用水、稀乙酸 洗滌，分出有機(jī)層，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥濃縮后柱層析，制得白色固體產(chǎn)物L(fēng)I ; C:化合物N-(2-((2-二乙基胺基）（2 -(三苯甲基硫代）乙基）氨基）乙基）-3-(三 苯甲基硫代）丙酰胺（L2)的合成 取步驟A制備的白色固體產(chǎn)物1、2-(二乙氨基）溴乙烷氫溴酸鹽、碳酸鉀；加入乙氰， 在攪拌條件下，加熱至回流過夜，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，分別用 水、稀乙酸洗滌，分出有機(jī)層，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥濃縮后柱層析，制得白色固體產(chǎn) 物L(fēng)2 ; 0:99111锝（991111'(3)標(biāo)記的11或12(1'(3-11或1'(3-12)的合成 將Ll或L2溶解于三氟乙酸中，在室溫中攪拌后，滴加三乙基硅烷，滴畢，反應(yīng)液濃縮 后制得固體產(chǎn)物，將產(chǎn)物溶于乙醇，再加入水楊酸水溶液和高锝酸鈉溶液和乙醇，然后加入 氯化亞錫繼續(xù)攪拌反應(yīng)，于75°C下反應(yīng)30分鐘后取出冷卻，即得Tc-Ll或Tc-L2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種分子探針顯像劑的制備方法，其特征在于所述的制備方 法的合成路線如下：
所述的制備方法包括以下步驟： A:化合物3-(三苯甲基硫代N-(2- ((2 -(三苯甲基硫代）乙基）氨基）乙基）丙酰 胺（1)的合成 將4克的2-(三苯甲基硫代)乙醛和4. 5克的N-(2-氨乙基）-3-(三苯甲基硫代）丙 酰胺溶解于200毫升甲醇中，然后將2. 25克NaCNBH4緩慢的加入其中；將反應(yīng)液在室溫?cái)?拌過夜；反應(yīng)后將有機(jī)層干燥，濃縮后柱層析，得到的組分重結(jié)晶，制得白色固體的產(chǎn)物1 ; B:化合物N-(2-((2-哌啶乙基）（2 -(三苯甲基硫代）乙基）氨基）乙基）-3-(三苯 甲基硫代）丙酰胺（LI)的合成 取200毫克的步驟A制備的白色固體產(chǎn)物1，75毫克的2-哌啶溴乙烷氫溴酸鹽和135 克的碳酸鉀加入到500mL三頸燒瓶中，加入IOOmL乙氰，在攪拌條件下，加熱至回流過夜， 繼續(xù)攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，分別用水、稀乙酸洗滌，分出有機(jī)層，將 有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥濃縮后柱層析，制得白色固體產(chǎn)物L(fēng)l ; C:化合物N-(2-((2-二乙基胺基）（2 -(三苯甲基硫代）乙基）氨基）乙基）-3-(三 苯甲基硫代）丙酰胺（L2)的合成 取400毫克的步驟A制備得到的白色固體產(chǎn)物1 (200 mg，0. 29 mmol)，150毫克的 2-(二乙氨基）溴乙烷氫溴酸鹽和280毫克的碳酸鉀加入到500mL三頸燒瓶中，加入IOOmL 乙氰，在攪拌條件下，加熱至回流過夜，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至室溫， 分別用水、稀乙酸洗滌，分出有機(jī)層，將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥濃縮后柱層析，制得白色 固體產(chǎn)物L(fēng)2 ; 0:99111锝（991111'(3)標(biāo)記的11或12(1'(3-11或1'(3-12)的合成 將Ll或L2 (0.13 mmol)溶解于15 mL的三氟乙酸中，在室溫中攪拌10分鐘后，滴加 I mL的三乙基硅烷，滴畢，反應(yīng)液濃縮后制得固體產(chǎn)物，將產(chǎn)物溶于10 mL的乙醇，再加入2 mL的水楊酸（0. 26 mmol)水溶液和2 mL的高锝酸鈉溶液（lmCi/mL)和30 mL乙醇，然后加 入氯化亞錫（SnCl2) (0.26 mmol)繼續(xù)攪拌反應(yīng)，于75°C下反應(yīng)30分鐘后取出冷卻，即得 Tc-Ll 或 Tc-L2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種分子探針顯像劑的制備方法，其特征在于所述的制備方 法中步驟A制備得到的白色固體產(chǎn)物為2. 0 g，產(chǎn)率為23%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種分子探針顯像劑的制備方法，其特征在于所述的制備方 法中步驟B制備得到的白色固體產(chǎn)物L(fēng)l為146mg，產(chǎn)率為65%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種分子探針顯像劑的制備方法，其特征在于所述的制備方 法中步驟B制備得到白色固體產(chǎn)物L(fēng)2為300 mg，產(chǎn)率為60%。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種分子探針顯像劑在制備顯像劑中的用途。
【文檔編號(hào)】C07D295/13GK104324394SQ201410611899
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年11月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月5日
【發(fā)明者】彭義杰 申請(qǐng)人:成都藥航科技有限公司