一種卡非佐米中間體及其制備方法,以及一種卡非佐米的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種卡非佐米中間體，具有式(XIII)所示結(jié)構(gòu)；所述中間體的制備過程簡單，僅涉及氨基酸間的縮合、脫保護反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和可控。以所述中間體為原料制備卡非佐米，僅進行環(huán)氧化反應(yīng)即可，并且采用的環(huán)氧化反應(yīng)條件具有較高的選擇性，提高了卡非佐米的收率以及純度，制備的卡非佐米收率在35％以上，純度為99％以上，為卡非佐米的制備提供了一條經(jīng)濟、環(huán)保的合成工藝。
【專利說明】一種卡非佐米中間體及其制備方法，以及一種卡非佐米的 制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化合物【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種卡非佐米中間體及其制備方法， 以及一種卡非佐米的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 卡非佐米（Carfilzomib)，化學(xué)名稱為（2S) -N-((S) -I-((S) -4-甲基-I-((R) -2-甲 基環(huán)氧乙烷-2-基）-1-氧代戊烷-2-基氨基甲?；?2-苯乙基）-2- ((S) -2- (2-嗎啉乙 酰胺基）-4-苯基丁酰胺基）-4-甲基戊酰胺，商品名為Kyprolis，分子式為C40H57N507,具 有式（I)所示結(jié)構(gòu)：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種卡非佐米中間體，具有式（XIII)所示結(jié)構(gòu)：
2. -種卡非佐米中間體的制備方法，包括： 在縮合劑和有機堿的作用下，式（XI)所示化合物，與式（XII)所示化合物，或者與式 (XII)所示化合物的鹽進行縮合反應(yīng)，得到式（XIII)所示化合物；
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述式（XI)所示化合物、式（XII)所 示化合物、有機堿和縮合劑的摩爾比為I: (1. 05?2. 5) : (I. 1?20) : (I. 1?10)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述縮合劑選自二環(huán)己基碳二亞胺、 二異丙基碳二亞胺、1- (3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺、羰基二咪唑、4-N，N-二甲基吡 啶、1-羥基苯并三氮唑、0-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基）_二（二甲胺基）碳鎗六氟磷酸鹽、 〇_(苯并三氮唑-1-基）_二（二甲胺基）碳鎗六氟磷酸鹽、〇-(5_氯苯并三氮唑-1-基）_二 (二甲胺基）碳鎗六氟磷酸鹽、〇_(苯并三氮唑-1-基）_二（二甲胺基）碳鎗四氟硼酸鹽、 〇- (N- 丁二酰亞胺基）-二（二甲胺基）碳鐵四氟硼酸鹽、〇- (N-end〇-5-降茨烯-2, 3-二碳 二酰亞胺）_二（二甲胺基）碳鎗四氟硼酸鹽、0-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基）_二（四氫 吡咯基）碳鎗六氟磷酸鹽、〇_(苯并三氮唑-1-基）_二（四氫吡咯基）碳鎗六氟磷酸鹽和 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基中的任意一種或幾種，所述有機堿選自三乙胺、 N，N-二異丙基乙胺、吡啶、嗎啉和或N-甲基嗎啉中的任意一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述式（XI)所示化合物按照以下方 法制備： a) 在縮合劑和有機堿的作用下，式（II)所示化合物和式（III)所示化合物發(fā)生縮合反 應(yīng)，得到式（IV)所示化合物，再經(jīng)脫氨基保護，生成式（V)所示化合物；
其中，R為羧基保護基； b) 在縮合劑和有機堿的作用下，式（V)所示化合物和式（VI)所示化合物或其鹽進行縮 合反應(yīng)，得到式（VII)所示化合物,再經(jīng)脫羧基保護,生成式（VIII)所示化合物；
c) 在縮合劑和有機堿的作用下，式（VIII)所示化合物和式（IX)所示化合物進行縮合 反應(yīng),得到式（X)所示化合物,再經(jīng)脫羧基保護,生成式（XI)所示化合物；
其中，R1為羧基保護基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述KR1獨立的選自第一基團，或者 第一基團的鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}；所述第 一基團為C1?C5的烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述第一基團為甲基，乙基，異丙基， 正丁基，異丁基或叔丁基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a)中，所述式（II)所 示化合物、式（III)所示化合物、有機堿和縮合劑的摩爾比為1:(1. 05?2.5):(1.1? 20) : (I. 1?18);所述式（V)所示化合物、式（VI)所示化合物、有機堿和縮合劑的摩爾比為 I :(1. 05?2. 5) :(1. 1?20) :(1. 1?20);所述步驟c)中，所述式（VIII)所示化合物、式 (IX)所示化合物、有機堿和縮合劑的摩爾比為I: (1. 05?2. 5) : (I. 1?20) : (I. 1?20)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a)、b)和步驟c)中，所 述縮合劑獨立的選自二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙 基碳二亞胺、羰基二咪唑、4-N，N-二甲基吡啶、1-羥基苯并三氮唑、0-(7-氮雜苯并三氮 唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鐵六氟磷酸鹽、〇-(苯并二氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳 鎗六氟磷酸鹽、0-(5-氯苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎗六氟磷酸鹽、0-(苯并 三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎗四氟硼酸鹽、〇-(N-丁二酰亞胺基）-二（二甲胺基） 碳鎗四氟硼酸鹽、0-(N-end〇-5-降莰烯-2, 3-二碳二酰亞胺）-二（二甲胺基）碳鎗四氟 硼酸鹽、〇-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基）_二（四氫吡咯基）碳鎗六氟磷酸鹽、0-(苯并三氮 唑-1-基）-二（四氫吡咯基）碳鎗六氟磷酸鹽和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯 烷基中的任意一種或幾種；所述有機堿獨立的選自三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、嗎啉 和N-甲基嗎啉中的任意一種或幾種。
10. -種卡非佐米的制備方法，包括： 在氧化劑的作用下，將式（XIII)所示的化合物進行環(huán)氧化反應(yīng)，得到式（I)結(jié)構(gòu)所示 的卡非佐米；
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述氧化劑為過硫酸氫鉀復(fù)合鹽。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述環(huán)氧化反應(yīng)的溫度為-15°C? (TC ;所述環(huán)氧化反應(yīng)的時間為5?15h。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，制備得到卡非佐米后，還包括對所 述卡非佐米進行柱層析和/或重結(jié)晶純化。
【文檔編號】C07K7/06GK104356197SQ201410532609
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月30日
【發(fā)明者】姚全興, 李靖, 納特·芬妮, 翠茜·伯爾, 吳進, 喻威, 艾威 申請人:重慶泰濠制藥有限公司