閉花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物、制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物、制備方法及其在制備抗心衰藥物上的用途。本發(fā)明合成了一個新的閉花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物，并公開了其制備方法。藥理學(xué)實驗表明，本發(fā)明的閉花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物具有抗心衰的作用，具有開發(fā)抗心衰藥物的價值。
【專利說明】閉花木酮CI e i stanone的ο-(脈啶基）乙基衍生物、制備方 法及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及閉花木酮Cleistanone的0-(哌 啶基）乙基衍生物、制備方法及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 心衰（hear failure,HF)是指心臟功能異常導(dǎo)致心臟泵血量不能滿足組織代謝需 要的一種病理生理狀態(tài)。病因是心臟負(fù)荷過重、心肌本身舒張受限，及任何原因?qū)е碌某跏?心肌損傷；而感染、貧血、妊娠、分娩、心律紊亂、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心臟藥誘發(fā)加重 HF。發(fā)病機(jī)理過去認(rèn)為HF發(fā)生發(fā)展的機(jī)制是血流動力學(xué)異常；20世紀(jì)80年代后期認(rèn)識到 神經(jīng)-內(nèi)分泌激素的激活起重要作用（交感丨NE丨RAS丨等激活）；90年代以后逐漸明確 了"心肌重塑"(rem 〇delling)是導(dǎo)致心衰的發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制。心衰又分為急性心衰和 慢性心衰。
[0003] 目前對于心衰的治療，臨床上沒有特效藥物，大部分藥物在緩解心衰癥狀的同時 具有不可避免的毒副作用，從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其 衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物具有重要價值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物閉花木酮Cleistanone是一個2011年發(fā)表（Van Trinh Thi Thanh et al. , 2011. Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton. Volume 2011，Issue 22,pages 4108 - 4111，August 2011) 的化合物，我們對化合物閉花木酮Cleistanone進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個新的閉花木 酮Cleistanone的0-(哌陡基）乙基衍生物，并對其抗心衰活性進(jìn)行了評價，其具有抗心衰 活性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個閉花木酮Cleistanone的0_(哌啶基）乙基衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0-(哌陡基）乙基衍生物及其 藥學(xué)上可接受的鹽：
2. 如權(quán)利要求1所述的閉花木酮Cleistanone的0-(哌啶基）乙基衍生物的制備方 法，其特征為： (1) 閉花木酮Cleistanone(I)與1,2-二溴乙燒反應(yīng)得到閉花木酮Cleistanone的 0-溴乙基衍生物（II); (2) 閉花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)與哌啶發(fā)生取代反應(yīng)制得閉花木 酮Cleistanone的0-(哌啶基）乙基衍生物（III)。
3. 如權(quán)利要求2所述的閉花木酮Cleistanone的0-(哌啶基）乙基衍生物的制備方 法，其特征為： (1) 將440 mg化合物閉花木酮Cleistanone(I)溶于10 mL苯，向溶液中加入0.04 g 的四丁基溴化銨，3. 760 g的1，2-二溴乙烷和6 mL的50 %氫氧化鈉溶液；混合物在25攝 氏度攪拌24 h;24h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶 液；然后對有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃 縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮=100:1， v/v，收集黃色集中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)的黃色固 體。 (2) 將273 mg的閉花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)溶于20 mL乙腈當(dāng) 中，向其中加入345 mg的無水碳酸鉀，84 mg的碘化鉀和852 mg的哌陡，混合物加熱回流16 h ;反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20 mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相；依次用 水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn) 物粗品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動相為：石油醚/丙酮=100:0. 5，v/v，收集黃色集 中洗脫帶即得到閉花木酮Cleistanone的0-(哌啶基）乙基衍生物（III)的黃色膠狀固體 157. 0 mg〇
4. 如權(quán)利要求1所述的閉花木酮Cleistanone的0-(哌陡基）乙基衍生物（III)及其 藥學(xué)上可接受的鹽在抗心衰藥物中的應(yīng)用。
5. 如權(quán)利要求4所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0-(哌陡 基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在抗心衰藥物中的應(yīng)用，其特征在于：所述心衰為 急性心衰。
6. 如權(quán)利要求5所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0-(哌陡 基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在抗心衰藥物中的應(yīng)用，其特征在于：所述閉花木 酮Cleistanone的0-(哌陡基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽增加急性心衰的心臟 做功。
7. 如權(quán)利要求5所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0-(哌陡 基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在抗心衰藥物中的應(yīng)用，其特征在于：所述閉花木 酮Cleistanone的0-(哌啶基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽增加急性心衰的心輸出 量。
8. 如權(quán)利要求4所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0-(哌陡 基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在抗心衰藥物中的應(yīng)用，其特征在于：所述心衰為 慢性心衰。
9. 如權(quán)利要求8所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0-(哌陡 基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在抗心衰藥物中的應(yīng)用，其特征在于：所述閉花木 酮Cleistanone的0-(哌陡基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽增加慢性心衰的左室收 縮壓。
10. 如權(quán)利要求8所述的一種具有式III所示結(jié)構(gòu)的閉花木酮Cleistanone的0-(哌 啶基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在抗心衰藥物中的應(yīng)用，其特征在于：所述閉花 木酮Cleistanone的0-(哌陡基）乙基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽增加慢性心衰的心室 內(nèi)壓最大上升速率和心肌最大收縮速度。
【文檔編號】C07J63/00GK104098644SQ201410375181
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月31日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月31日
【發(fā)明者】吳俊藝, 王慧, 吳俊華 申請人:南京大學(xué)