奈必洛爾中間體的制備及純化方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種奈必洛爾中間體的制備及純化方法，具體地說(shuō)，涉及一種制備及純化式(I)的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮改進(jìn)方法，該化合物是合成奈必洛爾的關(guān)鍵中間體。通過(guò)本發(fā)明方法高收率(達(dá)到85％以上)、高純度(99％以上)獲得了該關(guān)鍵中間體高純度的固體，操作簡(jiǎn)便，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】奈必洛爾中間體的制備及純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及奈必洛爾中間體的制備及純化方法，具體地說(shuō)，涉及抗高血壓藥物鹽酸奈必洛爾的關(guān)鍵中間體2-氯-1-(6-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃_2_基)乙酮的一種改進(jìn)的制備及純化方法。屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]奈必洛爾(Nebivolol hydrochloride)是一種強(qiáng)效、選擇性的第三代β受體阻滯劑，可以提高一氧化氮的水平，具有舒張血管效應(yīng)。它具有堿性，可以制成各種相應(yīng)的鹽，市售產(chǎn)品是以鹽酸鹽的形式存在的。
[0003]已有很多文獻(xiàn)報(bào)道了該物質(zhì)的合成，例如專利CN200580025850.6公開(kāi)了通過(guò)化合物a (含有2組對(duì)映異構(gòu)體，分別為RR/SS和RS/SR)的其中一組對(duì)映異構(gòu)體(如:RR/SS)為起始原料，與芐胺反應(yīng)，再與化合物a另一組對(duì)映異構(gòu)體(如:RS/SR)反應(yīng)，接下來(lái)經(jīng)氫化脫芐基、與HCl成鹽，最后再重結(jié)晶得鹽酸奈必洛爾成品。
[0004]且已有專利CN102471325A公開(kāi)了可以通過(guò)精餾的方法來(lái)分離收集化合物a的2組對(duì)映異構(gòu)體(RR/SS和RS/SR)。
[0005]因而，化合物a被認(rèn)為是奈必洛爾制備過(guò)程中的重要中間體。
[0006]
【權(quán)利要求】
1.式⑴的2-氯-1-(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并批喃-2-基)乙酮的制備方法,其包括由式(II)的1-二甲基亞砜基亞甲基-1-(6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲酮與氯化氫反應(yīng)生成式(I)化合物的步驟，其特征在于，在所述步驟中加入水和二氯亞砜以發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生氯化氫，為所述步驟提供氯化氫，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中加入相同摩爾的水和二氯亞砜。
3.根據(jù)權(quán)利要求1一 2所述的方法，其中式(II)化合物、水、二氯亞砜的摩爾比為(I~2):1:1，優(yōu)選為(1.5 ~1.9):1:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1一 3所述的方法，其中在O~15°C下(優(yōu)選O~10°C下)依次加入水和二氯亞砜。
5.根據(jù)權(quán)利要求1一 4所述的方法，其還包括將生成式(I)化合物的反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)后處理步驟和重結(jié)晶步驟制得式(I)化合物的固體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述的后處理步驟為生成式(I)化合物的反應(yīng)結(jié)束后，除去反應(yīng)溶劑，向其中加入有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取，分別用堿水溶液和飽和NaCl溶液洗滌，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，除去溶劑后得含式(I)化合物的油狀物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述的重結(jié)晶步驟為將后處理步驟所制得的含式(I)化合物的油狀物中加入非極性溶劑，溶解澄清后，攪拌析晶，分離所析出固體，即得式(I)化合物的固體。
8.根據(jù)權(quán)利要求5— 7所述的方法，其中，后處理步驟中，所述的有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿，所述堿水溶液中的堿選自NaHC03、NaCO3> KHCO3> K2CO3> NaOH或KOH。
9.根據(jù)權(quán)利要求5— 8所述的方法，其中，重結(jié)晶步驟中，所述的非極性溶劑為C4~CS的開(kāi)環(huán)醚，其中優(yōu)選異丙醚或者甲基叔丁基醚，更優(yōu)選為異丙醚。
10.根據(jù)權(quán)利要求1一 9所述的方法，其特征在于，該方法包括下列步驟: (1)將式(II)化合物與四氫呋喃加入到反應(yīng)器中開(kāi)攪拌，得溶液，備用； (2)在O~15°C下依次加入水和二氯亞砜，維持該溫度攪拌15~60分鐘； (3)在50~70°C，攪拌反應(yīng)2~10小時(shí)； (4)反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，減壓蒸溶劑至盡，向其中加入有機(jī)溶劑萃取，并分別用堿水溶液和飽和NaCl溶液洗滌，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸溶劑至干，得油狀物； (5)向上述油狀物中加入非極性溶劑，在40~70°C下溶解澄清，于-5~10°C下攪拌析晶，抽濾，40°C下干燥，得式(I)化合物。
【文檔編號(hào)】C07D311/04GK104016954SQ201410250939
【公開(kāi)日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2014年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月6日
【發(fā)明者】葛紀(jì)龍, 沈征, 董秀忠, 屠永銳, 彭文, 毛秋霞, 王艷 申請(qǐng)人:常州市第四制藥廠有限公司