雙-三氮唑綴合的假二糖衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種如通式(I)所示的雙-三氮唑綴合的假二糖衍生物，其中：P為羥基或氨基的保護基團/未保護基團，或者P為氫原子，當(dāng)P為保護基團時，保護方式可以是完全保護或部分保護；R為B片段中連接兩個三氮唑基的次甲基上的側(cè)鏈基團，并且，該次甲基鍵接于一個三氮唑的2-位N和另一個三氮唑的1-位N上；A、C片段為五元或六元單醛糖的糖苷，異頭碳的構(gòu)型為α-型或β-型或α/β-混合構(gòu)型；A、C片段的糖苷類型相同或相異；n為2，3或4。該衍生物含有三氮唑的母核結(jié)構(gòu)，具有抗菌、抗病毒作用。
【專利說明】雙-三氮唑綴合的假二糖衍生物及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物制備領(lǐng)域，具體涉及一種雙-三氮唑綴合的假二糖衍生物及其 制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 1,2, 3-三氮唑類化合物具有獨特的生物活性，在工業(yè)生產(chǎn)、藥物研究、生物綴合等 領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，如用于制備染料、除草劑、殺菌劑和抗結(jié)核藥物等，特別是在抗HIV、抗禽 流感（AIV，H5N1)、抗真菌、抗細菌、抗結(jié)核分支桿菌等方面的應(yīng)用更為突出，如甘露糖三氮 唑可作為FimH拮抗劑；喹啉耦合1，2，3-三氮唑具有抗結(jié)核活性。
[0003] 碳水化合物綴合的1，2，3-三氮唑基團作為糖苷酶和巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶的的抑制 齊[J，以及β-1，2-甘露糖基轉(zhuǎn)移酶的特異性三氮唑的研究也受到了人們的重視。三唑核的 重要性在于它們不能水解和裂解，并且?guī)缀醪豢赡鼙谎趸驕p少。1，2，3-三氮唑可以作為 氫鍵給體或受體，1，4-二取代的1，2，3-三氮唑的Ν-2和Ν-3可以充當(dāng)氫鍵受體。三氮唑的 強偶極矩極化使H-C-5在一定程度上可以作為一個弱氫鍵供體。對1，2，3-三氮唑最近的 研究揭示了氫鍵和三氮唑核的偶極作用可能有利于他們結(jié)合生物分子的目標(biāo)的能力，并可 能提高其溶解度。而對碳水化合物綴合的三氮唑衍生物的抗菌作用的研究也取得了一定的 進展，在過去的幾年中，由于部分細菌的對抗菌藥物的耐藥性也促使國際健康組織開發(fā)新 的潛在藥物。
[0004] 目前，關(guān)于雙-三氮唑綴合的假二糖的合成的報道還很少，Mariano等人在Eur. J. Org. Chem. 2009, 2454 - 2473，報道了以一種關(guān)于雙1_位取代的雙疊氮連接的雙-三氮唑 綴合的假二糖。另外，Kalisiak在Org. Lett. 2008，3171-3174報道了非糖底物的N2-取代 的1，2，3-三氮唑結(jié)構(gòu)及其制備方法。
[0005] 發(fā)明目的
[0006] 本發(fā)明的首要目的在于提供一種雙-三氮唑綴合的假二糖衍生物，其含有三氮唑 的母核結(jié)構(gòu)，具有抗菌和抗病毒作用。
[0007] 本發(fā)明提供的雙-三氮唑綴合的假二糖衍生物，其通式如（I)所示：
[0008]

【權(quán)利要求】
1.下述通式（I)化合物：
其中： P為羥基或氨基的保護基團/未保護基團，或者P為氫原子，當(dāng)P為保護基團時，保護方 式可以是完全保護或部分保護； R為B片段中連接兩個三氮唑基的次甲基上的側(cè)鏈基團，并且，該次甲基鍵接于一個三 氮唑的2-位N和另一個三氮唑的1-位N上； A、C片段為五元或六元單醛糖的糖苷，異頭碳的構(gòu)型為^-型或@-型或α/β-混合 構(gòu)型；A、C片段的糖苷類型相同或相異； η為2, 3或4。
2.如權(quán)利要求1所示的化合物，其特征在于：Ρ為羥基或氨基的保護基團。
3.如權(quán)利要求1或2所示的化合物，其特征在于：R為氫原子、甲基或乙基。
4.如權(quán)利要求1或2所示的化合物，其特征在于：A、C片段為葡萄糖、木糖、甘露糖、半 乳糖、核糖、阿拉伯糖、脫氧核糖或氨基葡萄糖的糖苷。
5.如權(quán)利要求2所示的化合物，其特征在于：P為乙?；?、苯甲?；?、芐基、異丙叉或硅 醚基。
6.如權(quán)利要求1所示化合物的制備方法，包括如下步驟： 51 :將單糖炔丙苷、疊氮化鈉、原料醛在銅鹽催化劑的催化作用下進行炔基-疊氮環(huán)加 成反應(yīng)，制得單三氮唑基綴合的中間物1; 52 :將氯化試劑與中間物1側(cè)鏈上的羥基進行氯代反應(yīng)制得中間物2 ； 53 :中間物2與疊氮化鈉發(fā)生疊氮化反應(yīng)制得中間物3，再將中間物3與另一份單糖炔 丙苷進行炔基-疊氮環(huán)加成反應(yīng)制得化合物（I); 上述反應(yīng)的原理為：
其中： P為羥基或氨基的保護基團/未保護基團，或者ρ為氫原子，當(dāng)ρ為保護基團時，保護方 式可以是完全保護或部分保護； R為Β片段中連接兩個三氮唑基的次甲基上的側(cè)鏈基團，并且，該次甲基（當(dāng)R為Η時， 為亞甲基）鍵接于一個三氮唑的2-位Ν和另一個三氮唑的1-位Ν上； A、C片段為五元或六元單醛糖的糖苷，異頭碳的構(gòu)型為^-型或3-型或α/β-混合 構(gòu)型；A、C片段的糖苷類型相同或相異； η為2, 3或4。
7.如權(quán)利要求6所述化合物的制備方法，其特征在于：銅鹽催化劑為一價銅鹽或者二 價銅鹽與還原劑體系間接制得的一價銅催化劑。
8.如權(quán)利要求6所述化合物的制備方法，其特征在于：步驟S1中原料醛為甲醛、乙醛 或丙醛中的一種或幾種構(gòu)成；單糖炔丙苷與疊氮化鈉的物料比為1. 0:1. 2?6. 0，原料醛與 單糖炔丙苷的物料比至少為8:1 ;步驟S1中以純水或者水溶性有機溶劑為反應(yīng)溶劑，有機 溶液的濃度為0. 5?4. Omol/L,調(diào)節(jié)pH至5?7，加入抗壞血酸鈉 15?80°C下攪拌反應(yīng) 5 ?30ho
9.如權(quán)利要求6所述化合物的制備方法，其特征在于：步驟S2中所用氯化試劑為氯化 亞砜或三氯化磷，氯代試劑與中間物1的物料比為1.5?3. 0:1 ;步驟S2中以非質(zhì)子性有 機溶劑為反應(yīng)溶劑，15?60°C下攪拌反應(yīng)5?24h。
10.如權(quán)利要求6所述化合物的制備方法，其特征在于：步驟S3中疊氮化反應(yīng)中以 DMF或DMS0作為反應(yīng)溶劑，15?60°C下攪拌反應(yīng)4?30h，疊氮化鈉與中間物2的物料比 為1. 2?6. 0:1 ;疊氮化反應(yīng)結(jié)束后直接加入另一份單糖炔丙苷、銅鹽催化劑和水在15? 60°C下攪拌反應(yīng)4?30h，步驟S3中單糖炔丙苷與中間物2的投加物料比為0. 4?1. 5:1。
【文檔編號】C07H1/00GK104045673SQ201410250455
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月6日
【發(fā)明者】程杰, 顧振龍, 何彩玉, 孫備, 崔穎, 柏俊, 呂凌 申請人:安徽省食品藥品檢驗研究院