專利名稱：一種奈必洛爾中間體的提純方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種奈必洛爾中間體(6-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃_2_甲酸乙酯)的結(jié)晶提純方法。
背景技術(shù)：
抗高血壓藥物鹽酸奈必洛爾(又名=Nebivolol, CAS =99200-09-6)，是一種具有高度選擇性的強(qiáng)效第三代β 1受體阻滯劑，無內(nèi)源性交感神經(jīng)活性，具有降低血壓和周圍血管阻力的作用，并可改善左心室功能。作為第三代β受體拮抗劑，它將高度選擇性的β 受體拮抗劑與一氧化氮介導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用相結(jié)合，對(duì)高血壓和心力衰竭患者有良好耐受性。憑借其對(duì)心臟的保護(hù)作用、良好的降壓作用、良好耐受性及不良反應(yīng)少、劑量低療效好等優(yōu)點(diǎn)，奈必洛爾市場(chǎng)前景廣闊，潛力巨大。奈必洛爾環(huán)氧[6-氟-2-(環(huán)氧乙烷-2Η)-3Η，4Η-苯并吡喃，CAS =99199-90-3], 是制備鹽酸奈必洛爾的重要中間體，由其制備鹽酸奈必洛爾的過程是目前唯一工業(yè)化的工藝路線。高純度和高產(chǎn)率的奈必洛爾環(huán)氧中間體的制備是實(shí)現(xiàn)奈必洛爾生產(chǎn)的關(guān)鍵。 目前制備奈必洛爾環(huán)氧的路線主要有(1)鹵代醇取代成環(huán)法(W0080405^ Process for preparing nebivolol)、(2)對(duì)甲苯磺酸基代醇取代成環(huán)法(Chandrasekhar S. and Reddy Μ. V. , Tetrahedron, 2000, 56,6339-6334), (3)烯烴氧化成環(huán)法(EP1803715 Aprocess for preparation of racemic nebivolol)、(4) IS基氧化成環(huán)法(EP145067 Derivatives of 2,2，-iminobisethanol)四種方法。奈必洛爾中間體(6-氟-3，4_ 二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)是采用鹵代醇取代成環(huán)法制備奈必洛爾環(huán)氧的起始物，由奈必洛爾中間體(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸)與乙醇通過酯化反應(yīng)得到(US7115630 Metabotropicglutamate receptor antagonists)，也可由奈必洛爾中間體(6_氟_4_氧代-4H-1-苯并吡喃_2_甲酸乙酯) 在鈀碳(Pd/C)催化下加氫還原得到。上述方法制得的奈必洛爾中間體(6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)均為淺黃色油狀物。然而，若滿足制備高純度奈必洛爾環(huán)氧的要求，其含量和純度還需要進(jìn)一步提高。通過本發(fā)明的純化方法，可將其從淺黃色油狀物轉(zhuǎn)化為純度和含量更高的白色結(jié)晶物，從而為制備高純度奈必洛爾環(huán)氧奠定基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一條制備高純度奈必洛爾中間體(6-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)的結(jié)晶提純方法。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明的具體思路如下，可用以下反應(yīng)式來表示
權(quán)利要求
1.一種6-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯的提純方法，其特征在于將 6-氟_3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯粗品與C5或C6烷烴溶劑體系進(jìn)行混合，加熱使其溶解，攪拌下冷卻，將析出的固體結(jié)晶物6-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯分離。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提純方法，6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯為油狀物或者固體結(jié)晶物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯的提純方法，其特征在于所述的C5或C6烷烴溶劑為正戊烷、異戊烷、新戊烷、正己烷、環(huán)己烷及石油醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提純方法，其特征在于烷烴溶劑的用量(ml)與奈必洛爾中間體(6-氟-3,4- 二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯)(g)比為1. 5-2. 3ml/g。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提純方法，其特征在于將6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯油狀物或者其固體結(jié)晶物溶于C5或C6烷烴溶劑中，緩慢加熱到30-40°C后攪拌，而后緩慢降溫至0-10°C后繼續(xù)攪拌，即得到6-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃_2_甲酸乙酯固體結(jié)晶化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯的提純方法，該方法為將6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯粗品與烷烴溶劑體系進(jìn)行混合，加熱使其溶解，攪拌下冷卻，將析出的固體結(jié)晶物6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸乙酯分離。通過本發(fā)明的純化方法，可將其從淺黃色油狀物轉(zhuǎn)化為純度和含量更高的白色結(jié)晶物，從而為制備高純度奈必洛爾環(huán)氧奠定基礎(chǔ)。
文檔編號(hào)C07D311/66GK102180855SQ201110051458
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2011年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月1日
發(fā)明者姜橋, 汪偉, 謝永 申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司