專利名稱：一種制備奈必洛爾鹽酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及一種制備奈必洛爾鹽酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
奈必洛爾結(jié)構(gòu)如下，具有四個手性碳原子，10個異構(gòu)體，它的SRRR(d型)異構(gòu)體鹽酸鹽具有很好的β 1受體阻滯性能，而RSSS(1型)異構(gòu)體鹽酸鹽對此貢獻(xiàn)很小，但是對于控制NO的釋放卻有較好的效果，它們的消旋體鹽酸鹽混合物用于治療原發(fā)性高血壓，能有效地控制高血壓和保持左心室功能。
權(quán)利要求
1. 一種式I化合物的制備方法，其特征在于步驟一式II化合物的制備
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于式III化合物由以下方法制備得到
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于2-溴-1-(5-氟-2-羥基苯)乙酮由以下方法制備得到以5-氟-2-羥基苯乙酮和溴化酮為原料，乙酸乙酯和二氯甲烷為混合溶劑，攪拌下回流反應(yīng)完全后，降至室溫，過濾，旋干濾液后將粗品重結(jié)晶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于式III化合物由下列方法制備得到 將式II化合物溶于乙酸中，加入10%的鈀炭，65°C加壓氫化，反應(yīng)完全后，過濾，旋干濾液得白色固體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于式IV-I化合物由以下方法制備得到 將式III化合物溶于甲苯，攪拌下加入三苯基磷，偶氮二甲酸二乙酯，回流反應(yīng)完全后，旋蒸除去甲苯得式IV-I化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于式IV-2化合物由以下方法制備得到1)將式III化合物溶于二氯甲烷中，再依次加入三乙胺、4-二甲氨基吡啶和苯甲酰氯， 室溫反應(yīng)完全后，水洗、干燥、旋干；2)將1)中所得產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，再加入對甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺， 攪拌反應(yīng)完全后，水洗、干燥、旋干；3)將幻中所得產(chǎn)物溶于甲醇中，再加入碳酸鉀，室溫攪拌反應(yīng)完全后，旋干即得式 IV-2化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于式III化合物由以下方法制備得到1)將式II化合物溶于乙醇，室溫下分批次加入硼氫化鈉、攪拌反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液旋干，用二氯甲烷溶解，水洗、干燥得白色固體；2)將式1)中所得白色固體的二氯甲烷溶液加入二氯甲烷、對甲苯磺酰氯、4-二甲氨基吡啶的混合液中，再加入三乙胺，室溫攪拌反應(yīng)完全后，水洗，旋干得油狀產(chǎn)物；3)將式2)中所得油狀產(chǎn)物溶于乙醇中，加入10%鈀炭，40°C常壓氫化反應(yīng)完全后，過濾、旋干、過快速柱得到白色固體。
全文摘要
本發(fā)明公開一種奈必洛爾鹽酸鹽的制備方法，由一種非手性簡單化合物和一種只含一個手性中心的廉價手性醛為原料，經(jīng)溴化、wittig反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解反應(yīng)、縮合反應(yīng)、手性翻轉(zhuǎn)反應(yīng)、開環(huán)加成反應(yīng)、氫化脫芐反應(yīng)和成鹽等過程，得到含有四個手性中心的左旋和右旋奈必洛爾鹽酸鹽。本發(fā)明原料廉價易得、反應(yīng)條件溫和、對環(huán)境無污染、更適于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D311/58GK102344431SQ20101024592
公開日2012年2月8日 申請日期2010年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月5日
發(fā)明者嚴(yán)峻, 杜小春 申請人:成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司