一種取代二芳醚類化合物及其制備方法及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種取代二芳醚類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：其中Z為-CH-或-N-；W為-CH-或-N-；Y為-O-、-CH2-、-NH-或-NRy-；R1為氫、鹵素、NO2、CN、CF3、ORa、CORa、COORa、SO2Ra、SO2NRaRb、NRaRb、NRaCORb、未取代\取代的C1-C4烷基、未取代\取代的芳基或未取代\取代的雜環(huán)基團中的一種；R2為氫、未取代\取代的C1-C4烷基、或鹵素；R為未取代\取代的C1-C12烷基、未取代\取代的C3-C12的環(huán)烷基、未取代\取代的C2-C12烯基、未取代\取代的芳基、取代烷基胺或未取代\取代的雜環(huán)基團中的一種。本發(fā)明的取代二芳醚類化合物可明顯抑制癌細胞的惡性增殖表型，促進細胞凋亡因子蛋白的表達，提供了一種新型的潛在抗腫瘤藥物。
【專利說明】一種取代二芳醚類化合物及其制備方法及應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體涉及一種取代二芳醚類化合物及其制備方法及應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002]惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的常見病、多發(fā)病，是世界各國醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域中的重大科研課題，目前尚無滿意的防治措施。每年全世界約有700萬人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。在惡性腫瘤的三大療法(手術(shù)、化療和放療)中，化學(xué)治療仍為臨床治療的重要方法?？箰盒阅[瘤藥對癌細胞和人體正常細胞的選擇性差別不大，因而應(yīng)用過程中的不良反應(yīng)廣泛而嚴重。另外，易產(chǎn)生耐藥性也是治療過程中的問題之一。近年來，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)、細胞動力學(xué)的發(fā)展和人們對癌癥的發(fā)生、發(fā)展的分子水平機制的進一步認識，抗腫瘤藥物的研發(fā)已經(jīng)從傳統(tǒng)的細胞毒性藥物轉(zhuǎn)移到與腫瘤相關(guān)的信號通路為靶點的靶向藥物的研究。
[0003]1973年，F(xiàn)olkman教授首先提出了腫瘤血管生成因子(tumor ang1genesisfactor, TFA)以后，已經(jīng)證實腫瘤患者體內(nèi)存有多種血管生成因子，其中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF),是體內(nèi)最強的一種血管生成因子(KraizerY 等 B1chem B1phys Res Commun, 2001, 287:209-215)? VEGF 及其受體(vascularendothelial growth factor receptor, VEGFR)在肝癌組織中較正常肝組織呈過高表達，并與肝癌的生長、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及治療密切相關(guān)(Suzuki H等Am J Phys1l，1999，276)。因此，以VEGF/VEGFR為靶點的多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑成為抗癌藥物研究的重要課題。
[0004]2005年，由德國拜耳公司和美國奧尼克斯(ONYX)公司共同研制的一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼(如下式所示)，被美國FDA批準(zhǔn)用于晚期癌癥的治療，這是近十多年來被批準(zhǔn)的治療晚期癌癥的第一個新藥，在晚期癌癥治療方面取得了重大進展。但索拉非尼常伴有皮疹、腹瀉和口腔潰瘍等輕中度不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，亦有心肌梗死的嚴重不良反應(yīng)(林琳等，臨床腫瘤學(xué)雜志，2009，14(4): 366-368)。
[0005]

【權(quán)利要求】
1.一種取代二芳醚類化合物，其特征在于:其結(jié)構(gòu)是如下:
Z 為-CH-或-N-； W 為-CH-或-N-； Y 為-O-、-CH2-、-NH-或-NRy-；
R1 為氫、鹵素、N02、CN、CF3> ORa, CORa, COORa, SO2Ra, SO2NRaRb> NRaRb, NRaC0Rb、未取代 \ 取代的C1-C4烷基、未取代\取代的芳基或未取代\取代的雜環(huán)基團中的一種； R2為氫、未取代\取代的C1-C4烷基、或鹵素； R為未取代\取代的C1-C12烷基、未取代\取代的C3-C12的環(huán)烷基、未取代\取代的C2-C12烯基、未取代\取代的芳基、取代烷基胺或未取代\取代的雜環(huán)基團中的一種。
2.如權(quán)利要求1所述的一種取代二芳醚類化合物，其特征在于:所述Ra為氫、未取代\取代的C1-C4烷基、未取代\取代的C2-C4烯基、未取代\取代的芳基或未取代\取代的雜環(huán)基團中的一種。
3.如權(quán)利要求2所述的一種取代二芳醚類化合物，其特征在于:所述Rb為氫、未取代\取代的C1-C4烷基、未取代\取代的C2-C4烯基、未取代\取代的芳基或未取代\取代的雜環(huán)基團中的一種。
4.如權(quán)利要求3所述的一種取代二芳醚類化合物，其特征在于:所述Ry為氫和未取代\取代的C1-C3烷基中的一種。
5.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的一種取代二芳醚類化合物，其特征在于:所述Z和W均為-CH-，所述Y為-O-、-NH-或-NRy。
6.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的一種取代二芳醚類化合物，其特征在于:所述Z為-CH-，所述W為-N-，所述Y為-O-。
7.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的一種取代二芳醚類化合物，其特征在于:所述Z和W均為-N-，Y為-O-或-CH2-。
8.—種權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的取代二芳醚類化合物的制備方法，其特征在于:其反應(yīng)過程如下:
具體為:在堿的作用下，使化合物(II)所示的取代的鹵代苯或取代苯胺與化合物(III)所示的取代苯甲酸乙酯反應(yīng)生成化合物(IV)，化合物(IV)進行水解或酰氯化后與取代胺進行縮合反應(yīng)制得化合物(I)，即本發(fā)明的取代二芳醚類化合。
9.如權(quán)利要求8所述的取代二芳醚類化合物的制備方法，其特征在于:所述X為F、C1、Br 或 I。
10.一種權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的取代二芳醚類化合物在制備腫瘤藥物中的應(yīng) 用。
【文檔編號】C07C253/30GK104163772SQ201410232271
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月28日
【發(fā)明者】李福男, 李善花, 王利娟, 楊少梅, 侯瑾, 黃志寧, 鄭滿意, 姜吉利, 陳秋月 申請人:廈門大學(xué)