一種手性α-非天然氨基酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種手性α-非天然氨基酸的合成方法：以結(jié)構(gòu)如(I)所示的α-氨基酸1,2,3-三氮唑衍生物為原料，在鈀催化劑、氧化劑作用下，以芳基碘化物R2-I為芳基化試劑，在有機溶劑中，60～120℃的反應(yīng)溫度下，密閉攪拌反應(yīng)2h～24h，制得式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物，式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物經(jīng)水解、酸化反應(yīng)制得式(III)所示的α-非天然氨基酸。本發(fā)明的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：1、以價廉易得的α-天然氨基酸為原料，通過簡單反應(yīng)即可直接獲得α-非天然氨基酸。2、所使用的導向基團1,2,3-三氮唑具有合成方便、易于除去且回收再利用的優(yōu)點。
【專利說明】一種手性Ct-非天然氨基酸的合成方法
(-)【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種手性α-非天然氨基酸的合成方法。
(二)【背景技術(shù)】
[0002]氨基酸是一種重要的蛋白質(zhì)類基因工程藥物，在諸如重組細胞因子、重組溶血栓藥物、重組血漿蛋白、蛋白質(zhì)激素、可溶性受體、治療性抗體、重組藥用動植物蛋白等以及預(yù)防和治療用疫苗、核苷藥物、小分子多肽藥物等生物藥物和疫苗方面有重要的應(yīng)用。另一方面，氨基酸自身也是重要的藥物單元，它們是很多市售藥物的重要結(jié)構(gòu)單元。世界上著名的一些醫(yī)藥公司，都在研究含有氨基酸骨架的多肽類藥物，這些藥物多用于抗菌、消炎、抗驚厥、抑制細胞生長和抗腫瘤等方面。
[0003]非天然氨基酸作為氨基酸的一部分，已經(jīng)在蛋白質(zhì)、核苷和核酸的研究中得到了廣泛應(yīng)用:將非天然氨基酸摻入蛋白序列設(shè)計合成新型蛋白質(zhì)對研究天然蛋白質(zhì)的折疊和功能有重要意義。迄今為止已有超過30種非天然氨基酸被人工插入到生物體合成的天然蛋白質(zhì)中。此外，非天然氨基酸的存在能夠限制多肽構(gòu)象的靈活性、提供具有穩(wěn)定二級結(jié)構(gòu)的脫氧核糖核酸或核糖核酸分子、增強多肽對酶的穩(wěn)定性以及提高藥代動力學和生物活性。因此，非天然氨基酸的高效合成已成為化學和生物化學領(lǐng)域的重要研究課題。
[0004]近年來，導向基團促進的過渡金屬催化C-H鍵活化官能化已逐漸成為制備光學活性非天然氨基酸的一種十分有效的方法。2012年，Daugulis課題組[J.Am.Chem.Soc.2012, 124, 5278-5281]報導 了以喹啉胺酰胺作雙導向基團促進的氨基酸衍生物直接β位C-H鍵活化芳基化反應(yīng)，以此制備了一系列含芳基的非天然氨基酸。Yu課題組[Science2014，343，1216-1220]報導了以七氟苯酰胺做導向基團促進的天然氨基酸的C-H鍵活化官能化的方法，這一方法可用于合成復(fù)雜的非天然氨基酸。其他課題組包括 Shi 課題組[Chem.Sc1.，2013, 4，3906 - 3911]和 Chen 課題組[J.Am.Chem.Soc.2013，135，2124-2127]也報導了吡啶酰胺等導向基團促進的天然氨基酸的活化官能化反應(yīng)。但是這些導向基團都存在著價格昂貴、合成困難等問題(如Daugulis采用的8-氨基喹啉，有機化學試劑供應(yīng)商Acros的報價是2860元/50克)，因此，設(shè)計制備價格低廉、合成方便的新型雙導向基團，實現(xiàn)過渡金屬催化的天然氨基酸β位C-H鍵官能化，從而制備α-非天然氨基酸仍具有十分重要的意義。
(三)
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明涉及鈀催化下利用底物分子結(jié)構(gòu)中存在的1，2，3-三氮唑和酰胺作導向基團，通過對天然氨基酸β位進行C-H鍵活化芳基化，從而制備α-非天然氨基酸的一種新方法。
[0006]本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:
[0007]一種手性α-非天然氨基酸的合成方法，所述方法為:
[0008]如式(I)所示的α-氨基酸1，2，3-三氮唑衍生物為原料，在鈀催化劑、氧化劑的作用下，以芳基碘化物R2-1為芳基化試劑，在有機溶劑中，60~120°C的反應(yīng)溫度下，密閉攪拌反應(yīng)2h~24h，制得式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物，式(II)所示的α _非天然氨基酸衍生物經(jīng)水解、酸化反應(yīng)制得式(III)所示的α-非天然氨基酸；
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種手性α-非天然氨基酸的合成方法，其特征再于所述方法為: 如式(I)所示的α-氨基酸1，2，3-三氮唑衍生物為原料，在鈀催化劑、氧化劑的作用下，以芳基碘化物R2-1為芳基化試劑，在有機溶劑中，60~120°C的反應(yīng)溫度下，密閉攪拌反應(yīng)2h~24h，制得式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物，式(II)所示的α -非天然氨基酸衍生物經(jīng)水解、酸化反應(yīng)制得式(III)所示的α-非天然氨基酸；
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述取代苯基上的取代基為4-甲基、4-甲氧基、4_乙氧基、4_氣、4_氣、2_漠、4_乙酸基、4_苯基、4_ 二氣甲基、3-硝基、3-氛基或3-甲酸甲酯基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述鈀催化劑為下列之一:醋酸鈀、三氟醋酸鈀、氯化鈀。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化劑為下列之一:醋酸銀、碳酸銀、六氟鉍酸銀、硝酸銀。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述有機溶劑為下列之一:六氟異丙醇、二甲苯、叔戍醇、二氯乙燒。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述式(I)所示的α-氨基酸1，2，3-三氮唑衍生物、芳基碘化物R2-1的物質(zhì)的量之比為1:1~2。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述催化劑與式(I)所示的α-氨基酸1，2，3-三氮唑衍生物的物質(zhì)的量之比為0.01~0.1:1。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化劑與式(I)所示的α-氨基酸1，2，3-三氮唑衍生物的物質(zhì)的量之比一般為0.5~2:1。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按以下步驟進行: (I)如式(I)所示的α -氨基酸1，2，3-三氮唑衍生物為原料，在鈀催化劑、氧化劑的作用下，以芳基碘化物R2-1為芳基化試劑，在有機溶劑中，60~120°C的反應(yīng)溫度下，密閉攪拌反應(yīng)2h~24h，制得式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物，反應(yīng)結(jié)束后所得反應(yīng)液a后處理制得式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物；所述式(I)所示的^1-氨基酸1，2，3-三氮唑衍生物、芳基碘化物R2-1的物質(zhì)的量之比為1:1~2 ; (2)式(II)所示的α-非天然氨基酸衍生物經(jīng)水解、酸化反應(yīng)制得式(III)所示的α-非天然氨基酸。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述步驟(2)按以下步驟進行:式(II)所示的α -非天然氨基酸衍生物用乙醇溶解，然后加入水合肼，加熱回流反應(yīng)2~10h，所得反應(yīng)液濃縮至原體積的20~40%后，加入稀鹽酸調(diào)pH值至5.0，過濾，濾餅干燥制得式(III)所示的α-非天然氨 基酸。
【文檔編號】C07C229/38GK104016872SQ201410231739
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月28日
【發(fā)明者】張國富, 謝曉強, 丁成榮, 竺堅飛, 李莎莎 申請人:浙江工業(yè)大學