一類褪黑激素(mt1-mt2)受體激動(dòng)劑及其制備方法與用途
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一類褪黑激素(MT1-MT2)受體激動(dòng)劑，是通式(I)化合物或其光學(xué)異構(gòu)體，通式(I)中：n選自1-5；A選自CH2，氧或NH；D選自CH2或氧；選自(雙鍵)或-(單鍵)；B選自R選自氫，C1-C6飽和直鏈烷基或C3-C6飽和支鏈烷基或C3-C6環(huán)烷基或C3-C6不飽和直鏈或支鏈烷基；R1選自氫或氟；R2選自氫、羥基、巰基、氨基、鹵素或C1-C6直鏈或支鏈烷基；R3選自C1-C6直鏈烷基或C3-C6支鏈烷基；所述烷基是未取代的或被一至三個(gè)獨(dú)立選自下組的基團(tuán)所取代：鹵素，OH，NH2，或CN。此外，本發(fā)明還公開(kāi)了該化合物的制備方法及其在制備治療與褪黑激素MT1-MT2受體相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】-類褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑及其制備方法與用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物學(xué)、藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一類新型褪黑激素 (MT1-MT2)受體激動(dòng)劑，該類化合物的制備方法及其在制備治療與褪黑激素（MT1-MT2)受 體相關(guān)失眠、焦慮、抑郁等疾病的藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 失眠是臨床常見(jiàn)病癥，發(fā)病率非常高。據(jù)報(bào)道，美國(guó)在過(guò)去20年中，失眠癥患病 率約為30%?35%，其中10%?15%患者達(dá)重癥程度；英國(guó)和澳大利亞調(diào)查結(jié)果與此相 似。我國(guó)目前有入睡困難、多夢(mèng)易醒、醒后難以再入睡、清晨早醒等失眠癥狀的成年患者約 3億。且此狀況有上升的趨勢(shì)。睡眠研究專家稱失眠為"悄然擴(kuò)展的流行病"。因此，開(kāi)發(fā) 治療失眠癥的藥物具有重要意義。
[0003] 國(guó)內(nèi)外臨床用于治療失眠癥的藥物主要包括中藥和化學(xué)藥?；瘜W(xué)藥主要有巴比妥 類、苯二氮卓受體激動(dòng)劑類、非苯二氮卓受體激動(dòng)劑以及褪黑激素（MT1/MT2)受體激動(dòng)劑 等。
[0004] 褪黑激素（MT1/MT2)受體激動(dòng)劑是一種新型抗失眠藥物。褪黑素（Metatonin)存 在于從低等藻類到人類等眾多生物中的一種重要的荷爾蒙，其在生物體中含量水平隨每天 的時(shí)間變化而變化。在高等動(dòng)物中，褪黑素是由視網(wǎng)膜，眼部晶狀體，胃腸道及松果體（位 于腦部）中的松果體細(xì)胞制造的。松果體會(huì)根據(jù)我們眼球所接收到的光量和強(qiáng)度多少來(lái)決 定褪黑激素分泌的量，一天中我們的眼球接受的光量和強(qiáng)度不同，松果體充當(dāng)了人體內(nèi)的 一個(gè)時(shí)鐘，掌控著每天蘇醒和睡眠的時(shí)間。夜間睡眠時(shí)，人體會(huì)分泌大量的褪黑激素，清晨 以后的分泌量則急速下降。
[0005] 褪黑素能夠系統(tǒng)的調(diào)節(jié)睡眠機(jī)制，環(huán)境光照周期的光信息（晝夜節(jié)律）經(jīng)視網(wǎng)膜 傳遞到體內(nèi)生物鐘起搏點(diǎn)--間腦視交叉上核（SCN)，SCN通過(guò)調(diào)控松果體分泌褪黑素 。SCN 就是為人們所知的"生物鐘" [Exp Gerontol. 2003 ;38:199 - 206]，它調(diào)節(jié)人體24小時(shí)的周 期性生物節(jié)律，其中就包括入眠-清醒這一周期。褪黑素的分泌白天低夜間高（夜間高于 日間1?2倍），與光亮周期、睡眠生物節(jié)律性一致。因其具有鎮(zhèn)靜、誘導(dǎo)睡眠作用，所以褪 黑素被稱為生理性催眠劑。褪黑素需通過(guò)激活褪黑素受體發(fā)揮生物作用。
[0006] 褪黑素受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體超家族成員，廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)的SCN、海 馬、小腦皮質(zhì)、前額葉、基底節(jié)、黑質(zhì)腹側(cè)被蓋區(qū)以及視網(wǎng)膜、血管、乳腺、肝、腎、胃腸道和 性腺等其他系統(tǒng)的細(xì)胞膜和細(xì)胞核內(nèi)。人類褪黑素受體有MT1、MT2和MT3三個(gè)亞型。其 中MT1高度聚集在SCN、丘腦神經(jīng)核等部分，調(diào)節(jié)睡眠，MT2涉及晝夜節(jié)，MT3作用不明。 [Richardson G. The human circadian system in normal and disordered sleep. J Clin Psychiatry. 2005.]
[0007] 褪黑素分泌減少與睡眠障礙有關(guān)。老年人褪黑素分泌量?jī)H有高峰期的1/10。原發(fā) 性失眠、晝夜節(jié)律失調(diào)、阿爾茨海默病及抑郁等疾病均存在褪黑素分泌量異常。因此，開(kāi)發(fā) 褪黑激素（MT1/MT2)受體激動(dòng)劑對(duì)治療失眠、焦慮、抑郁等疾病，都有重要的意義。因此，開(kāi) 發(fā)新型褪黑激素（MT1/MT2)受體激動(dòng)劑類藥物，已成為當(dāng)前國(guó)際上開(kāi)發(fā)新型抗失眠藥研發(fā) 的熱點(diǎn)，許多大公司和學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)均積極開(kāi)展相關(guān)研究，并且取得了巨大成功，該類藥物 將是治療失眠類新藥中強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)者。[Sle印Med. 2007 ;8:623 - 636.]
[0008] 由日本武田制藥公司研發(fā)的MT1/MT2受體激動(dòng)劑藥物雷美替胺（Ramelteon)，于 2005年7月獲FDA批準(zhǔn)上市，可用于失眠尤其是睡眠起始延遲患者的長(zhǎng)期治療。研究結(jié)果 顯示，使用該藥后不會(huì)出現(xiàn)過(guò)度使用、停藥反應(yīng)、藥物依賴性和第二日的后遺作用等不良反 應(yīng)。[Drugs Today42(4) :255 - 63]
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一類褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑，其是下述通式（I)化合物或其光學(xué)異構(gòu)體： 其中：
η選自：1_5 ; Α選自：CH2，氧，或ΝΗ ; -選自：=(雙鍵）或-(單鍵）； D選自：CH2或氧； B選自
其中R選自：氫，Q-Q飽和直鏈烷基或C3-C6飽和支鏈烷基或C3-C 6環(huán)烷基或C3-C6不飽 和直鏈或支鏈烷基；所述的烷基是未取代的或被一至三個(gè)獨(dú)立選自下組的基團(tuán)所取代：鹵 素，OH，NH2，或 CN; 札選自氫或氟； R2選自氫、羥基、巰基、氨基、齒素或CfC6直鏈或支鏈烷基； R3選自Q-C；直鏈烷基或C3-C6支鏈烷基；所述的烷基是未取代的或被一至三個(gè)獨(dú)立選 自下組的基團(tuán)所取代：鹵素，〇H，NH2，或CN。
2. 如權(quán)利要求1所述的褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑，其特征在于，通式（I)含有1 個(gè)或2個(gè)手性碳原子，通式（I)化合物包括單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物、外消旋體和單一 非對(duì)映體。
3. 如權(quán)利要求1所述的褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑，其特征在于，所述化合物為 下述式1化合物，式2化合物，式3化合物，式4化合物，式5化合物，式6化合物，式7化合 物，式8化合物，式9化合物，式10化合物，式11化合物，式12化合物，式13化合物，式14 化合物，式15化合物，式16化合物，式17化合物，式18化合物，，式19化合物，式20化合 物，式21化合物，式22化合物，式23化合物，式24化合物，式25化合物，式26化合物，式 27化合物，式28化合物，式29化合物，式30化合物，式31化合物，式32化合物，式33化合 物，式34化合物，式35化合物，式36化合物，式37化合物，式38化合物，式39化合物，式 40化合物，式41化合物，式42化合物，式43化合物，式44化合物，式45化合物，式46化合 物，式47化合物，式48化合物，式49化合物：

該方法包括如下步驟：在適宜的溫度下，加入有機(jī)溶劑溶解式A-1化合物、式A-2化合 物、偶聯(lián)試劑、堿，反應(yīng)得到式IA化合物； 所述有機(jī)溶劑選用非質(zhì)子性溶劑；所述偶聯(lián)試劑為N-(3-二甲氨基丙基）-Ν' -乙基碳 二亞胺鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺、Ν，Ν' -二異丙基碳二亞胺、4, 5-二氰基咪唑、Ν，Ν' -羰 基二咪唑、1-羥基苯并三氮唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、0- (7-氮苯并三氮唑）-Ν，Ν， Ν'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯、0-苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三氮 唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯、或6-氯苯并三氮唑_1，1，3, 3-四甲基脲六氟磷酸 酯；所述堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；式Α-2化合物和式Α-1化合物的投料摩爾比為1. 1-2 ;偶聯(lián) 試劑和式A-1化合物的投料摩爾比為1. 1-2 ;堿和式A-1化合物投摩爾比1. 0-10. Ο ;反應(yīng)溫 度為0°C -KKTC ;反應(yīng)時(shí)間為5-48小時(shí)。
5. -種如權(quán)利要求1所述褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑的制備方法， 其反應(yīng)式如下：
該方法包括如下步驟： 1) 式B-1化合物還原得到式B-2化合物：將還原劑溶于有機(jī)溶劑中，緩慢加入式B-1化 合物的有機(jī)溶劑溶液，反應(yīng)后得到式B-2化合物；所述有機(jī)溶劑選用非質(zhì)子性溶劑；所述還 原劑為硼氫化鈉-路易斯酸體系，硼氫化鈉-有機(jī)酸酸體系，氫化鋁鋰，二異丁基氫化鋁，紅 鋁，或K-selectride ;反應(yīng)溫度為0°C -60°C ;反應(yīng)時(shí)間為0. 5-24小時(shí)； 2) 式B-2化合物轉(zhuǎn)化得到式B-3化合物：將式B-2化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入堿， 滴加甲磺酰氯（甲基磺酰氯），室溫反應(yīng)得到式B-3化合物；所述有機(jī)溶劑選用非質(zhì)子性溶 齊U ;所述堿為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿；堿和式B-2化合物的投料摩爾比為1. 0-20. 0 ;反應(yīng)溫度為 0°C -60°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-48小時(shí)； 3) 式B-3化合物轉(zhuǎn)化得到式B-4化合物：將式B-3化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入氰化 鹽，反應(yīng)得到式B-4化合物；所述有機(jī)溶劑選用非質(zhì)子性溶劑；所述氰化鹽與式B-3化合物 投料摩爾比為1. 0-20. 0 ;反應(yīng)溫度為0°C -160°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)； 4) 式B-4化合物轉(zhuǎn)化得到式B-5化合物：將式B-4化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入堿和 雙氧水，反應(yīng)得到式B-5化合物；所述有機(jī)溶劑選用質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑；堿為無(wú)機(jī)堿或 有機(jī)堿；堿和式B-4化合物的投料摩爾比為1. 0-10. 0 ;雙氧水和式B-4化合物的投料摩爾 比為1. 0-10. 0 ;反應(yīng)溫度為0°C -KKTC ;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)。
6. -種如權(quán)利要求1所述褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑的制備方法， 其反應(yīng)式如下：
該方法包括如下步驟： 1) 式B-4化合物轉(zhuǎn)化得到式c-l化合物：將式B-4化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入堿，反 應(yīng)得到式C-1化合物；所述有機(jī)溶劑選用質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑；所述堿為無(wú)機(jī)堿；所述堿 與式B-4化合物的投料摩爾比為1. 0-10. 0 ;反應(yīng)溫度為0°C _160°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-24小 時(shí)； 2) 式C-1化合物轉(zhuǎn)化得到式1C化合物：在適宜的溫度下，加入有機(jī)溶劑溶解式C-1化 合物、胺類化合物、偶聯(lián)試劑、堿，反應(yīng)得到式1C化合物；所述有機(jī)溶劑選用非質(zhì)子性溶劑； 所述胺類化合物為C2-C6的簡(jiǎn)單胺類；所述偶聯(lián)試劑為N-(3-二甲氨基丙基）-Ν' -乙基碳 二亞胺鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺、Ν，Ν' -二異丙基碳二亞胺、4, 5-二氰基咪唑、Ν，Ν' -羰 基二咪唑、1-羥基苯并三氮唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、0-(7-氮苯并三氮唑）-Ν，Ν， Ν'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯、0-苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三氮 唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑_1，1，3, 3-四甲基脲六氟磷酸酯； 所述堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；所述胺類化合物和式C-1化合物的投料摩爾比為1. 1-2 ;偶聯(lián)試 劑和式C-1化合物的投料摩爾比為1. 1-2 ;堿和式C-1化合物投料摩爾比1. 0-10. 0 ;反應(yīng)溫 度為0°C -KKTC ;反應(yīng)時(shí)間為5-48小時(shí)。
7. -種如權(quán)利要求1所述褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑的制備方法， 其反應(yīng)式如下：
該方法包括如下步驟： 1) 式C-1化合物轉(zhuǎn)化得到式D-1化合物：將式C-1化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入酸，反 應(yīng)得到式D-1化合物：所述有機(jī)溶劑選用質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑；所述酸與式C-1化合物 的投料摩爾比為1. 0-10. 〇 ;反應(yīng)溫度為〇°C -160°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)； 2) 式D-1化合物轉(zhuǎn)化得到式ID化合物：在適宜的溫度下，加入有機(jī)溶劑溶解式D-1化 合物、甲胺，反應(yīng)得到式ID化合物；所述有機(jī)溶劑選用非質(zhì)子性溶劑；甲胺和式D-1化合物 的投料摩爾比為1. 1-2 ;反應(yīng)溫度為0°C -KKTC ;反應(yīng)時(shí)間為5-48小時(shí)。
8. -種如權(quán)利要求1所述褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑的制備方法， 其反應(yīng)式如下：
該方法包括如下步驟： 1) 式E-ι化合物轉(zhuǎn)化得到式E-2化合物：將式E-ι化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入對(duì) 甲基苯磺酰甲基異腈和堿，反應(yīng)得到式E-2化合物；所述有機(jī)溶劑選用質(zhì)子性或非質(zhì)子性 溶劑；所述堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；堿與式E-1化合物的投料摩爾比為1. 0-10. 0 ;反應(yīng)溫度 為-10°C _160°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-48小時(shí)； 2) 式E-2化合物還原得到式E-3化合物：將還原劑溶于有機(jī)溶劑中，緩慢加入式E-2化 合物的有機(jī)溶劑溶液，反應(yīng)后得到式E-3化合物；所述有機(jī)溶劑選用非質(zhì)子性溶劑；所述還 原劑選自二異丁基氫化鋁，紅鋁，或K-selectride ;反應(yīng)溫度為-100°C -60°C ;反應(yīng)時(shí)間為 0· 5-24 小時(shí)； 3) 式E-3化合物還原得到式E-4化合物：將二氟溴乙酸乙酯滴加入含有活化鋅粉的有 機(jī)溶劑中，之后加入式E-3化合物反應(yīng)后得到式E-4化合物；所述有機(jī)溶劑選用非質(zhì)子性溶 齊U ;反應(yīng)溫度為〇°C _100°C ;反應(yīng)時(shí)間為0. 5-24小時(shí)； 4) 式E-4化合物還原得到式E-5化合物：將式E-4化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入二硫 化碳和堿，反應(yīng)0. 5-5小時(shí)后，加入碘甲烷，得到中間體；所述有機(jī)溶劑選用非質(zhì)子性溶劑； 反應(yīng)溫度為〇°C -KKTC ;反應(yīng)時(shí)間為0. 5-24小時(shí)； 上述中間體溶于有機(jī)溶劑，加入過(guò)氧叔丁醇和三苯基磷氫反應(yīng)得到式E-5化合物；所 述有機(jī)溶劑選用非質(zhì)子性溶劑；反應(yīng)溫度為〇°C -100°C ;反應(yīng)時(shí)間為0. 5-24小時(shí)； 5) 式E-5化合物還原得到式E-6化合物：將式E-5化合物溶于有機(jī)溶劑和水混合溶劑 中，加入堿，反應(yīng)得到式E-6化合物；所述有機(jī)溶劑選用質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑；所述堿為 無(wú)機(jī)堿；堿與式E-5化合物的投料摩爾比為0. 01-10. 0 ;反應(yīng)溫度為0°C _160°C ;反應(yīng)時(shí)間 為1-24小時(shí)； 6) 式E-6化合物轉(zhuǎn)化得到式IE化合物：在適宜的溫度下，加入有機(jī)溶劑溶解式E-6化 合物、胺類化合物、偶聯(lián)試劑、堿，反應(yīng)得到式IE化合物；所述有機(jī)溶劑選用非質(zhì)子性溶劑； 所述胺類化合物為C2-C6的簡(jiǎn)單胺類；所述偶聯(lián)試劑為N-(3-二甲氨基丙基）-Ν' -乙基碳 二亞胺鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺、Ν，Ν' -二異丙基碳二亞胺、4, 5-二氰基咪唑、Ν，Ν' -羰 基二咪唑、1-羥基苯并三氮唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、0- (7-氮苯并三氮唑）-Ν，Ν， Ν'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯、0-苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三氮 唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑_1，1，3, 3-四甲基脲六氟磷酸酯； 所述堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；所述胺類化合物和式Ε-6化合物的投料摩爾比為1. 1-2 ;偶聯(lián)試 劑和式Ε-6化合物的投料摩爾比為1. 1-2 ;堿和式Ε-6化合物投料摩爾比1. 0-10. 0 ;反應(yīng)溫 度為0°C -KKTC ;反應(yīng)時(shí)間為5-48小時(shí)。
9. 一種如權(quán)利要求1所述褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑的制備方法， 其反應(yīng)式如下：
該方法包括如下步驟： 1) 式F-1化合物還原得到式F-2化合物：將還原劑溶于有機(jī)溶劑中，緩慢加入式F-1化 合物的有機(jī)溶劑溶液，反應(yīng)后得到式F-2化合物；所述有機(jī)溶劑選用非質(zhì)子性溶劑；所述還 原劑為硼氫化鈉，硼氫化鈉-路易斯酸體系，硼氫化鈉-有機(jī)酸酸體系，氫化錯(cuò)鋰，二異丁基 氫化鋁，紅鋁，或K-selectride ;反應(yīng)溫度為0°C -60°C ;反應(yīng)時(shí)間為0. 5-24小時(shí)； 2) 式F-2化合物轉(zhuǎn)化得到式F-3化合物：將式F-2化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入堿和 溴乙酸乙酯，反應(yīng)得到式F-3化合物；所述有機(jī)溶劑選用質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑；所述堿為 無(wú)機(jī)堿；堿與式F-2化合物的投料摩爾比為0. 1-10. 0 ;溴乙酸乙酯與式F-2化合物的投料 摩爾比為1-10. 0 ;反應(yīng)溫度為〇°C -160°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)； 3) 式F-3化合物轉(zhuǎn)化得到式F-4化合物：將式F-3化合物溶于有機(jī)溶劑和水混合溶劑 中，加入堿，反應(yīng)得到式F-4化合物；所述有機(jī)溶劑選用質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑；所述堿為 無(wú)機(jī)堿；堿與式F-3化合物的投料摩爾比為0. 01-10. 0 ;反應(yīng)溫度為0°C _160°C ;反應(yīng)時(shí)間 為1-24小時(shí)； 4) 式F-4化合物轉(zhuǎn)化得到式IF化合物：在適宜的溫度下，加入有機(jī)溶劑溶解式F-4化 合物、胺類化合物、偶聯(lián)試劑、堿，反應(yīng)得到式IF化合物；所述有機(jī)溶劑選用非質(zhì)子性溶劑； 所述胺類化合物為C2-C6的簡(jiǎn)單胺類；所述偶聯(lián)試劑為N-(3-二甲氨基丙基）-Ν' -乙基碳 二亞胺鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺、Ν，Ν' -二異丙基碳二亞胺、4, 5-二氰基咪唑、Ν，Ν' -羰 基二咪唑、1-羥基苯并三氮唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、0- (7-氮苯并三氮唑）-Ν，Ν， Ν'，Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯、0-苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三氮 唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑_1，1，3, 3-四甲基脲六氟磷酸酯； 所述堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；所述胺類化合物和式F-4化合物的投料摩爾比為1. 1-2 ;偶聯(lián)試 劑和式F-4化合物的投料摩爾比為1. 1-2 ;堿和式F-4化合物投料摩爾比1. 0-10. 0 ;反應(yīng)溫 度為0°C -KKTC ;反應(yīng)時(shí)間為5-48小時(shí)。
10. -種如權(quán)利要求1所述褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑的制備方法， 其反應(yīng)式如下：
該方法包括如下步驟： 1) 式C-1化合物轉(zhuǎn)化得到式G-1化合物：將式C-1化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入溴代 試劑，反應(yīng)得到式G-1化合物；所述有機(jī)溶劑選用質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑；所述溴代試劑 為三溴化磷、或紅磷-液溴；溴代試劑與式C-1化合物的投料摩爾比為1-50. 0 ;反應(yīng)溫度 為-50°C _160°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-72小時(shí)； 2) 式G-1化合物轉(zhuǎn)化得到式G-2化合物：將式G-1化合物溶于有機(jī)溶劑和水混合溶劑 中，加入堿，反應(yīng)得到式G-2化合物；所述有機(jī)溶劑選用質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑；堿為無(wú)機(jī) 堿；堿與式G-1化合物的投料摩爾比為0. 01-10. 0 ;反應(yīng)溫度為-50°C _160°C ;反應(yīng)時(shí)間為 1-48小時(shí)； 3) 式G-2化合物轉(zhuǎn)化得到式IG化合物：在適宜的溫度下，加入有機(jī)溶劑溶解式G-2化 合物、胺類化合物、偶聯(lián)試劑、堿，反應(yīng)得到式IG化合物；所述有機(jī)溶劑選用非質(zhì)子性溶劑； 所述胺類化合物為C2-C6的簡(jiǎn)單胺類；所述偶聯(lián)試劑為N-(3-二甲氨基丙基）-Ν' -乙基碳 二亞胺鹽酸鹽、二環(huán)己基碳二亞胺、Ν，Ν' -二異丙基碳二亞胺、4, 5-二氰基咪唑、Ν，Ν' -羰 基二咪唑、1-羥基苯并三氮唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、0- (7-氮苯并三氮唑）-Ν，Ν， Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯、0-苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三氮 唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑_1，1，3, 3-四甲基脲六氟磷酸酯； 所述堿為有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿；所述胺類化合物和式G-2化合物的投料摩爾比為1. 1-2 ;偶聯(lián)試 劑和式G-2化合物的投料摩爾比為1. 1-2 ;堿和式G-2化合物投料摩爾比1. 0-10. 0 ;反應(yīng)溫 度為0°C -KKTC ;反應(yīng)時(shí)間為5-48小時(shí)。
11. 一種如權(quán)利要求1所述褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑的制備方法，其反應(yīng)式如 下：
該方法包括如下步驟：將式IG化合物轉(zhuǎn)化得到式IH化合物：將式IG化合物溶于有機(jī) 溶劑中，加入氟代試劑，反應(yīng)得到式IH化合物；所述有機(jī)溶劑選用質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑； 氟代試劑與式IG化合物的投料摩爾比為1-50. 0 ;反應(yīng)溫度為-50-KKTC;反應(yīng)時(shí)間為1-72 小時(shí)。
12. -種如權(quán)利要求1所述褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑的制備方法，其反應(yīng)式如 下：
該方法包括如下步驟： 1) 式G-1化合物轉(zhuǎn)化得到式1-1化合物：將式G-1化合物溶于溶劑中，加入硫代試劑， 在適宜的溫度下，反應(yīng)得到式1-1化合物；所述溶劑選自水，DMF，DMSO中的一種或任意多種 混合物；所述硫代試劑為硫氫化鈉；硫代試劑與式G-1化合物的投料摩爾比為1-50. 0 ;反 應(yīng)溫度為-50-KKTC ;反應(yīng)時(shí)間為1-72小時(shí)； 2) 式1-1化合物轉(zhuǎn)化得到式II化合物：操作同權(quán)利要求4所述將式A-1化合物轉(zhuǎn)化 得到式IA化合物的方法。
13. -種如權(quán)利要求1所述褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑的制備方法，其反應(yīng)式如 下：
該方法包括如下步驟： 1) 式G-1化合物轉(zhuǎn)化得到式J-1化合物：在適宜的溫度下，將式G-1化合物溶于溶劑 中，加入疊氮試劑，反應(yīng)得到式J-1化合物；所述溶劑選用DMF，DMSO中的一種或任意多種混 合物；疊氮試劑選為疊氮化鈉；疊氮試劑與式J-1化合物的投料摩爾比為1-50. 0 ;反應(yīng)溫 度為-50-KKTC ;反應(yīng)時(shí)間為1-72小時(shí)； 2) 式J-1化合物轉(zhuǎn)化得到式J-2化合物：操作同權(quán)利要求4所述將式A-1化合物轉(zhuǎn)化 得到式IA化合物的方法； 3) 式J-2化合物轉(zhuǎn)化得到式IJ化合物：將式J-2化合物溶于溶劑中，在適宜的溫度 下，還原得到式IJ化合物；所述溶劑選用四氫呋喃，二氯甲烷，甲苯中的一種或任意多種混 合物；還原試劑為三苯基磷/水體系，或氫氣/鈀碳體系；還原試劑與式J-2化合物的投料 摩爾比為1-50. 0 ;反應(yīng)溫度為-50-KKTC ;反應(yīng)時(shí)間為1-72小時(shí)。
14. 一種如權(quán)利要求1所述褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑的制備方法，其反應(yīng)式如 下：
該方法包括如下步驟： 1) 式C-1化合物轉(zhuǎn)化得到式K-1化合物：將式C-1化合物溶于有機(jī)溶劑中，在適宜的 溫度下，加入烷基化試劑，反應(yīng)得到式K-1化合物；所述有機(jī)溶劑選用四氫呋喃，甲苯，正己 烷，二氯甲烷中的一種或任意多種混合物；烷基化試劑為碘甲烷，溴乙烷，溴代正丙烷，或硫 酸二甲酯；烷基化試劑與式G-ι化合物的投料摩爾比為1-50. 0 ;反應(yīng)溫度為-80-KKTC ;反 應(yīng)時(shí)間為1-72小時(shí)； 2) 式K-1化合物轉(zhuǎn)化得到式IK化合物：操作同權(quán)利要求4所述將式A-1化合物轉(zhuǎn)化 得到式IA化合物的方法。
15. -種如權(quán)利要求1所述褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑的制備方法，其反應(yīng)式如 下：
(S)-雙(3,5-二甲基笨)(吡咯烷-2- _甲醇 該方法包括如下步驟： 1) 式B-1化合物轉(zhuǎn)化得到式L-1化合物：將式L-1化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入氧 化試劑，在適宜的溫度下，反應(yīng)得到式L-1化合物；所述有機(jī)溶劑選用四氫呋喃，甲苯，正己 烷，二氯甲烷中的一種或任意多種混合物；氧化試劑為二氧化錳、草酰氯/二甲亞砜/三乙 胺體系、Dess-Martin氧化劑、PCC、PDC、二甲亞砜-三氧化硫絡(luò)合物、或二批陡氧化鉻；氧化 試劑與式L-1化合物的投料摩爾比為1-50. 0 ;反應(yīng)溫度為-80-100°C ;反應(yīng)時(shí)間為1-72小 時(shí)； 2) 式L-1化合物轉(zhuǎn)化得到式L-2化合物：將式L-1化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入手性 配體、氰化試劑、三苯氧磷，在適宜的溫度下，反應(yīng)一段時(shí)間后，酸化調(diào)pH = 1?2,在適宜的 溫度下，反應(yīng)得到式L-2化合物；所述有機(jī)溶劑選用四氫呋喃，甲苯，正己烷，二氯甲烷中的 一種或任意多種混合物；手性配體為（S)-雙（3, 5-二甲基笨）（吡咯烷-2-基）甲醇；氰 化試劑為三甲基硅腈、或氰化鉀；手性配體與式L-1化合物的投料摩爾比為0. 01-50. 0 ;氰 化試劑與式L-1化合物的投料摩爾比為1-50. 0 ;三苯氧磷與式L-1化合物的投料摩爾比為 0. 01-50. 0 ;所述酸化的用酸為濃鹽酸，甲烷磺酸、濃硫酸、或磷酸；反應(yīng)溫度為-80-100°C ; 反應(yīng)時(shí)間為1-72小時(shí)； 3) 式L-2化合物轉(zhuǎn)化得到式L-3化合物：將式L-2化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入酸， 在適宜的溫度下，反應(yīng)得到式L-3化合物；所述有機(jī)溶劑選用甲醇、乙醇中的一種或其混合 物；所述酸為濃鹽酸，甲烷磺酸、濃硫酸、磷酸；酸與溶劑的的投料體積比為〇. 01 - 1 ;反應(yīng) 溫度為-80-KKTC ;反應(yīng)時(shí)間為1-72小時(shí)； 4) 式L-3化合物轉(zhuǎn)化得到式L-4化合物：將式L-3化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入堿， 在適宜的溫度下，反應(yīng)得到式L-4化合物；所述有機(jī)溶劑選用甲醇、乙醇、四氫呋喃中的一 種或其混合物；堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰；堿與式L-3化合物的投料摩爾比為 1 - 50 ;反應(yīng)溫度為-80-KKTC ;反應(yīng)時(shí)間為1-72小時(shí)。 5) 式L-4化合物轉(zhuǎn)化得到式IL化合物：操作同權(quán)利要求4所述將式A-1化合物轉(zhuǎn)化 得到式IA化合物的方法。
16. -種如權(quán)利要求1所述褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑的制備方法，其反應(yīng)式如 下：
(/?-雙(3,5_二甲基笨)(吡咯烷_(kāi)2-基)甲醇 該方法包括如下步驟： 1) 將式L-1化合物轉(zhuǎn)化得到式M-1化合物：操作同權(quán)利要求15所述將式L-1化合物 轉(zhuǎn)化得到式L-2化合物的方法； 2) 將式M-1化合物轉(zhuǎn)化得到式M-2化合物：操作同權(quán)利要求15所述將式L-2化合物 轉(zhuǎn)化得到式L-3化合物的方法； 3) 式M-2化合物轉(zhuǎn)化得到式M-3化合物：操作同權(quán)利要求15所述將式L-3化合物轉(zhuǎn) 化得到式L-4化合物的方法； 4) 式M-3化合物轉(zhuǎn)化得到式IM化合物：操作同權(quán)利要求4所述將式A-1化合物轉(zhuǎn)化 得到式IA化合物的方法。
17. 如權(quán)利要求1所述的褪黑激素（MT1-MT2)受體激動(dòng)劑在制備治療與褪黑激素 MT1-MT2受體相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D307/77GK104109143SQ201410163829
【公開(kāi)日】2014年10月22日 申請(qǐng)日期:2014年4月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月22日
【發(fā)明者】陳友喜, 郜飛, 賀禮東 申請(qǐng)人:上海陽(yáng)帆醫(yī)藥科技有限公司