一種便捷的制備阿撲西林鈉的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種便捷的制備阿撲西林鈉的方法，將D-天冬氨酸在低溫下加入到氯化亞砜和甲醇的混合液中反應(yīng)制備D-天冬氨酸甲酯鹽酸鹽，將其與甲胺水溶液反應(yīng)可得天冬甲酰胺，將天冬甲酰胺上的伯氨基用三氟乙?；Ｗo(hù)，接著與羰基二咪唑形成活性混合酸酐，再與阿莫西林三乙胺鹽縮合，最后在堿性條件下脫保護(hù)基和成鈉鹽，得到目標(biāo)產(chǎn)物阿撲西林粗品，最后精制可得高純度的阿撲西林鈉成品。本發(fā)明具有試劑廉價(jià)易得，毒性和對(duì)環(huán)境壓力小，工藝操作簡(jiǎn)潔穩(wěn)定，產(chǎn)品純度高等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說(shuō)明】一種便捷的制備阿撲西林鈉的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種便捷的制備阿撲西林鈉的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿撲西林化學(xué)名稱:(2S，5R，6R)-6-【(2R)_2_氨基_3_ (N-甲氨基甲酰)丙酰胺基】-2-(對(duì)羥苯基)乙酰胺基】-3，3- 二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氨雜雙環(huán)【3，2，O】-庚烷-2-羧酸三水合物，又名為甲基-天冬?；?羥氨芐青霉素，結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種阿撲西林鈉的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)可具體實(shí)施如下:將D-天門冬氨酸懸浮于甲醇中，降溫至-5~0°C，緩慢滴加氯化亞砜，滴畢，升溫至25~35°C，攪拌反應(yīng)4~5h，反應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去甲醇，將得到的白色固體加入乙酸乙酯中攪拌洗滌0.5h，過(guò)濾，干燥得到式II化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)可具體實(shí)施如下:將式II化合物溶解于水中，降溫至O~5°C，滴加40%甲胺水溶液，滴畢，升溫至25~35°C，攪拌反應(yīng)12~14h,反應(yīng)結(jié)束,減壓濃縮,用I mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH為5,減壓濃縮至干,加入丙酮攪拌lh，過(guò)濾析出的大量固體，干燥得到式III化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)可具體實(shí)施如下:將式III化合物溶解于甲醇中，加入三乙胺，控制溫度在40~45°C滴加三氟乙酸乙酯，滴畢，維持溫度30~35°C反應(yīng)14~16h，反應(yīng)完畢，減壓濃縮，加入二氯甲烷，在溫度O~5°C攪拌析晶lh，收集析出的固體，得到式IV化合物；其中，式III化合物:三乙胺:三氟乙酸乙酯的摩爾比為 1:1.I ~1.5:1.5 ~1.8。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(4)可具體實(shí)施如下:將式IV化合物溶解于無(wú)水四氫呋喃中，加入二異丙基乙基胺，在溫度O~5°C加入羰基二咪唑⑶I，加畢，維持溫度30~40°C反應(yīng)4~6h，得到酸酐化合物，該混合液無(wú)需分離，直接投入下一步反應(yīng)；其中，無(wú)水四氫呋喃的體積是式IV化合物重量的4倍(v/m，單位mL/g)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)可具體實(shí)施如下:將阿莫西林加入乙腈溶劑中，滴加三乙胺，溫度O~5°C攪拌至完全溶解，得到澄清液；在0~5°C，將該澄清液緩慢加入到步驟(4)所得的混合液中，滴畢，同溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)6~7h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，加入甲醇，緩慢滴加10%碳酸鈉水溶液，滴畢，維持5~10°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)7~8h,反應(yīng)完畢，加入體積比3:2的丙酮/甲基叔丁基醚混合溶劑，降溫至-15~-10°C，攪拌析晶3h，收集析出固體，抽濾得到阿撲西林鈉粗品。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(6)可具體實(shí)施如下:在溫度10~15°C，將阿撲西林鈉粗品溶解于純化水約1200mL中，加入活性炭，攪拌30~50min，過(guò)濾，濾液中加入丙酮，冷卻至-10~-5°c，靜置析晶4~5h，得到阿撲西林鈉的高純度精制品；其中，水的體積是阿撲西林鈉粗品重量的8~9倍(v/m，單位mL/g)，丙酮的體積是水體積的2~3倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，其中，阿莫西林:式IV化合物的摩爾比為1:1.8~2.0 ;甲 醇體積是式IV化合物重量的1.5~2.0倍(v/m，單位mL/g)，10%碳酸鈉水溶液體積是式IV化合物重量的2.8~3.3倍(v/m，單位mL/g);丙酮/甲基叔丁基醚混合溶劑體積是IV化合物重量的4倍以上(v/m,單位mL/g)。
【文檔編號(hào)】C07D499/68GK103992337SQ201410163703
【公開日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2014年4月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月23日
【發(fā)明者】閔濤, 張鵬, 郭彥飛, 徐曉霞, 李上, 車曉明, 朱素華, 張峰 申請(qǐng)人:南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司, 南京優(yōu)科制藥有限公司, 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司