專利名稱：一種阿撲西林抗菌組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用半合成青霉素類抗菌藥物，具體來說，本發(fā)明涉及阿撲西 林與β -內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的抗菌組合藥物，屬于制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿撲西林(Aspoxicillin)為目前世界上第一個注射用氨基酸型半合成青霉素類 藥物，有較強(qiáng)的抗菌作用，抗菌譜包括葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌、肺炎球菌等革蘭氏陽 性菌和大腸桿菌、流感桿菌及厭氧菌擬桿菌屬等革蘭氏陰性菌。臨床上用于敏感菌引起的 敗血癥、心內(nèi)膜炎、呼吸道感染、膽道感染、腹膜炎等。其化學(xué)名為甲基_天冬?；鵢羥氨芐 青霉素。該藥物于1987年在日本上市，1990年在韓國上市，后來在美國、意大利、葡萄牙、 歐洲、東南亞包括中國香港等幾十個國家廣泛臨床應(yīng)用，對常見致病菌的作用強(qiáng)度是美洛 西林、阿洛西林、羧氨芐青霉素、替卡西林等藥的2 4倍，亦優(yōu)于第I、ΙΙ、ΙΠ常見頭孢類抗 生素，尤其是對于耐慶大霉素和羧氨芐青霉素的綠膿桿菌的抑菌率可達(dá)81. 7%和85%，因 而被稱為青霉素類藥物中對綠膿桿菌作用最強(qiáng)的“王牌”抗生素。據(jù)報道，濃度為6. 25 μ g/ ml的阿撲西林可抑制綠膿桿菌率為88%，美洛西林和羧氨芐青霉素的抑菌率僅有18%和 12%，替卡西林抑菌率僅4%。同時，阿撲西林還具有廣泛的相互協(xié)同作用，便于臨床對癥聯(lián) 合用藥；如與氨基糖苷類抗生素合用時，有協(xié)同抗菌效應(yīng)，尤其是與慶大霉素合用時，能產(chǎn) 生出強(qiáng)大的協(xié)同抗菌效應(yīng)。然而，隨著臨床應(yīng)用時間的延長，一些原來對其敏感的細(xì)菌逐漸產(chǎn)生出了耐藥性。 根據(jù)細(xì)菌耐藥機(jī)制之一——通過產(chǎn)酶來破壞內(nèi)酰胺環(huán)使之失去抗菌作用，本發(fā)明采用 阿撲西林與內(nèi)酰胺酶抑制劑組合成復(fù)合劑，從而獲得抗菌譜更廣、抗菌作用更強(qiáng)，且臨 床應(yīng)用效果更好的阿撲西林抗菌組合藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對單一阿撲西林成分藥物對阿撲西林耐藥菌、產(chǎn)β "內(nèi)酰胺 酶菌不敏感，療效欠佳的缺陷，提供一種抗菌譜更廣、抗菌作用更強(qiáng)的阿撲西林抗菌組合藥 物。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是阿撲西林抗菌組合藥物，其特征在于由阿撲西林與β -內(nèi)酰胺酶抑制劑按重量比 為1 1 10 1混合而成。其中，阿撲西林與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑優(yōu)選的重量配比為2 1 8 1，特別優(yōu) 選的重量配比為4 1 8 1。所述阿撲西林選擇的是阿撲西林水合物、阿撲西林堿金屬鹽、阿撲西林內(nèi)鹽、阿撲 西林鹽酸鹽或阿撲西林鹽酸鹽水合物；或者是上述藥物化合物之一與附加劑按任意比例組 成的混合物。所述附加劑為L-精氨酸、碳酸鈉或碳酸氫鈉等。
所述β -內(nèi)酰胺酶抑制劑選自舒巴坦(Sulbactam)或其衍生物，或者是他唑巴坦 (Tazobactam)或其衍生物，亦或者是克拉維酸(Clavulanic acid)或其衍生物。
所述舒巴坦衍生物即舒巴坦堿金屬鹽，例如舒巴坦鈉。所述他唑巴坦衍生物即他唑巴坦的堿金屬鹽，例如他唑巴坦鈉。所述克拉維酸衍生物即克拉維酸的堿金屬鹽，例如克拉維酸鉀。本發(fā)明所述的阿撲西林組合藥物，按本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的粉針劑或凍干粉針劑 工藝步驟方法制備得到成品復(fù)方藥物制劑；亦可將阿撲西林和內(nèi)酰胺酶抑制劑分別制 成粉針劑，臨床使用時再將阿撲西林粉針劑與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑粉針劑按1 1 10 1 重量配比混合后給藥，或者將兩種粉針劑按所述重量配比分別給藥。本發(fā)明所述的阿撲西林抗菌組合藥物通常為注射給藥，也可作為靜脈注射或靜脈 輸注用。成人通常每日2 4g (效價)，兒童每日40 SOmg (效價)/kg,每日2 4次。對 難治性重癥感染，成人靜脈輸注量每日可增至8g (效價)，兒童可增至每日160mg (效價)/ kg。臨床用藥應(yīng)注意的是對青霉素和(或)頭孢類抗生素，或者內(nèi)酰胺酶抑制劑有過 敏史者禁用本品。本發(fā)明的有益技術(shù)效果表現(xiàn)在1、感染有大腸桿菌KC-14的小鼠靜注本發(fā)明組合藥物后，其ED5tl優(yōu)于現(xiàn)有的青霉 素類抗生素。2、本發(fā)明組合藥物與其它青霉素類抗生素一樣對青霉素酶不穩(wěn)定，對由普通變形 桿菌GN7919及洋蔥伯克霍爾德菌GN11164產(chǎn)生的呋肟頭孢菌素酶引起的水解程度與氧哌 嗪青霉素的幾乎相同，而對脆弱擬桿菌GN1147產(chǎn)生的呋肟頭孢菌素酶及各種菌株產(chǎn)生的 頭孢菌素酶穩(wěn)定。3、由于本發(fā)明的主要有效成分為有按特定比例的抗生素阿撲西林與β -內(nèi)酰胺 酶抑制劑混合而成的組合藥物，故特別適用于治療對其敏感的微生物感染，同時也解決了 對青霉素酶(PCase)不穩(wěn)定的問題，拮抗了 β -內(nèi)酰胺酶的水解作用，提高了抗菌活性，拓 展了抗菌譜?？傊捎诒景l(fā)明組合藥物中的β -內(nèi)酰胺酶抑制劑與阿撲西林混合具有顯著的 協(xié)同作用，因而能有效抑制內(nèi)酰胺酶的活性，有利于阿撲西林穩(wěn)定發(fā)揮其抗菌作用，能 明顯的增強(qiáng)阿撲西林的抗菌活性和抗菌譜，從而有效地解決了目前越來越多的細(xì)菌對阿撲 西林產(chǎn)生耐藥的問題，增強(qiáng)了藥物阿撲西林的臨床療效。本發(fā)明組合藥物適用于1、對阿撲西林耐藥，但對阿撲西林舒巴坦/他唑巴坦/克拉維酸鉀敏感的產(chǎn) β -內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起的中、重度感染，如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、外傷、燒傷及手術(shù) 創(chuàng)傷等二次感染、咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、肺炎、肺膿瘍、繼發(fā)感染的慢性呼吸系 統(tǒng)疾病、膽囊炎、膽管炎、中耳炎、副鼻竇炎、顎炎。2、由耐阿撲西林、產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和擬桿菌屬(脆弱擬桿菌、卵形擬 桿菌、多形擬桿菌或普通擬桿菌)所致的闌尾炎(伴發(fā)穿孔或膿腫)和腹膜炎。3、由耐阿撲西林、產(chǎn)β -內(nèi)酰胺酶的金黃色葡萄球菌所致的非復(fù)雜性和復(fù)雜性皮 膚及軟組織感染，包括蜂窩組織炎、皮膚膿腫、缺血性或糖尿病性足部感染。4、由耐阿撲西林、產(chǎn)內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌所致的產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎或盆腔炎性疾病。5、由耐阿撲西林、產(chǎn)β -內(nèi)酰胺酶的流感嗜血桿菌所致的社區(qū)獲得性肺炎(僅限 中度)。6、由耐阿撲西林、產(chǎn)β -內(nèi)酰胺酶的金黃色葡萄球菌所致的中、重度醫(yī)院獲得性 肺炎(醫(yī)院內(nèi)肺炎)。7、敏感細(xì)菌所致的全身和(或)局部細(xì)菌感染。8、還可用于動物的敏感病原體感染疾病的治療。
具體實(shí)施例方式規(guī)格為1.0g，3000 支實(shí)施例1 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)1.5kg與舒巴坦鈉 1.5kg(按游離酸計)按1 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例2 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)2kg與舒巴坦鈉Ikg(按 游離酸計)按2 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例3 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)2. 4kg與舒巴坦鈉 0.6kg(按游離酸計)按4 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例4 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)2. 664kg與舒巴坦鈉 0.333kg(按游離酸計)按8 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例5 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)2. 727kg與舒巴坦鈉 0.273kg(按游離酸計)按10 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑 3000 支。實(shí)施例6 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)1. 5kg與他唑巴坦鈉 1.5kg(按游離酸計)按1 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例7 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)2kg與他唑巴坦鈉 Ikg (按游離酸計)按2 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例8 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)2. 4kg與他唑巴坦鈉 0.6kg (按游離酸計)按4 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例9 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)2. 664kg與他唑巴坦鈉 0.333kg (按游離酸計)按8 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例10 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)2. 727kg與他唑巴坦 鈉0.273kg (按游離酸計)按10 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑 3000 支。實(shí)施例11 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)1.5kg與克拉維酸鉀1.5kg(按游離酸計)按1 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例12:在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)2kg與克拉維酸鉀 Ikg(按游離酸計)按2 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例13 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)2. 4kg與克拉維酸鉀 0.6kg (按游離酸計)按4 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例14 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)2. 664kg與克拉維酸鉀 0.333kg (按游離酸計)按8 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例15 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林鈉(按游離酸計)2. 727kg與克拉維酸 鉀0.273kg (按游離酸計)按10 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑 3000 支。0. 5g, 3000 支實(shí)施例16:在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 75kg與舒巴坦鈉 0.75kg (按游離酸計)按1 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例17:在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)Ikg與舒巴坦鈉 0.5kg(按游離酸計)按2 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例18 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)1. 2kg與舒巴坦鈉 0.3kg (按游離酸計)按4 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例19 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)1.334kg與舒巴坦鈉 0.166kg (按游離酸計)按8 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例20 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)1. 364kg與舒巴坦鈉 0.136kg(按游離酸計)按10 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑 3000 支。實(shí)施例21 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 75kg與他唑巴坦鈉 0.75kg (按游離酸計)按1 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例22 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)Ikg與他唑巴坦鈉 0.5kg(按游離酸計)按2 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例23 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)1. 2kg與他唑巴坦鈉 0.3kg(按游離酸計)按4 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例24 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)1. 334kg與他唑巴坦鈉0.166kg (按游離酸計)按8 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例25 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)1. 364kg與他唑巴坦 鈉0.136kg (按游離酸計)按10 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑 3000 支。實(shí)施例26 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 75g與克拉維酸鉀 0.75kg (按游離酸計)按1 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例27 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)Ikg與克拉維酸鉀 0.5kg(按游離酸計)按2 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例28 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)1. 2kg與克拉維酸鉀 0.3kg(按游離酸計)按4 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例29 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)1. 334kg與克拉維酸鉀 0.166kg (按游離酸計)按8 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例30 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)1. 364kg與克拉維酸 鉀0.136kg (按游離酸計)按10 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑 3000 支。0.25g，3000 支實(shí)施例31 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林鈉(按游離酸計)0. 375kg與舒巴坦鈉 0.375kg (按游離酸計)按1 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例32 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 5kg與舒巴坦鈉 0.25kg (按游離酸計)按2 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例33 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 6kg與舒巴坦鈉 0.15kg (按游離酸計)按4 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例34 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 667kg與舒巴坦鈉 0.083kg (按游離酸計)按8 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例35 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 682kg與舒巴坦鈉 0.068kg(按游離酸計)按10 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑 3000 支。實(shí)施例36 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 375kg與他唑巴坦鈉 0.375kg (按游離酸計)按1 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。
實(shí)施例37 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 5kg與他唑巴坦鈉 0.25kg (按游離酸計)按2 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例38 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 6kg與他唑巴坦鈉 0.15kg (按游離酸計)按4 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例39 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 667kg與他唑巴坦鈉 0.083kg (按游離酸計)按8 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例40 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 682kg與他唑巴坦 鈉0.068kg (按游離酸計)按10 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑 3000 支。實(shí)施例41 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 375g與克拉維酸鉀 0.375kg(按游離酸計)按1 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例42 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 5kg與克拉維酸鉀 0.25kg (按游離酸計)按2 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例43 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0.6kg與克拉維酸鉀 0.15kg (按游離酸計)按4 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例44 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 667kg與克拉維酸鉀 0.083kg (按游離酸計)按8 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例45 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)0. 682kg與克拉維酸 鉀0.068kg (按游離酸計)按10 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑 3000 支。2. 0g，3000 支實(shí)施例46 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)3. Okg與舒巴坦鈉 3.0kg (按游離酸計)按1 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例47 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)4. Okg與舒巴坦鈉 2.0kg (按游離酸計)按2 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例48 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)4. 8kg與舒巴坦鈉 1.2kg (按游離酸計)按4 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例49 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林鈉(按游離酸計)5. 334kg與舒巴坦鈉 0.666kg (按游離酸計)按8 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例50 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)5. 454kg與舒巴坦鈉 0.546kg(按游離酸計)按10 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑 3000 支。實(shí)施例51 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)3. Okg與他唑巴坦鈉 3.0kg (按游離酸計)按1 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例52 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)4. Okg與他唑巴坦鈉 2.0kg (按游離酸計)按2 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例53 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)4. 8kg與他唑巴坦鈉 1.2kg(按游離酸計)按4 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例54 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)5. 334kg與他唑巴坦鈉 0.666kg (按游離酸計)按8 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例55 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)5. 454kg與他唑巴坦 鈉0.546kg (按游離酸計)按10 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑 3000 支。實(shí)施例56 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林鈉(按游離酸計)3. Og與克拉維酸鉀 3.0kg (按游離酸計)按1 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例57 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)4. Okg與克拉維酸鉀 2.0kg (按游離酸計)按2 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例58 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)4. 8kg與克拉維酸鉀 1.2kg(按游離酸計)按4 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例59 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)5. 334kg與克拉維酸鉀 0.666kg (按游離酸計)按8 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑3000支。實(shí)施例60 在無菌潔凈條件下，將阿撲西林(按游離酸計)5. 454kg與克拉維酸 鉀0.545kg (按游離酸計)按10 1混合，按粉針劑制備工藝程序操作，制備本發(fā)明粉針劑 3000 支。實(shí)施例61 藥物組合物最低抑菌濃度MIC的測定采用平皿二倍稀釋法。將過夜 培養(yǎng)的菌液稀釋，用多點(diǎn)接種儀接種到含系列受試樣品的瓊脂平皿上，接種濃度為IO5CFU/ ml，37°C過夜培養(yǎng)，觀察抑制細(xì)菌產(chǎn)生情況，以肉眼未見細(xì)菌菌落生長的受試樣品濃度為 MIC0結(jié)果見表1、2。表1阿撲西林及阿撲西林/舒巴坦對細(xì)菌的MIC(y g/mL)
ASPC 阿撲西林；SBT 舒巴坦。表2阿撲西林及阿撲西林/他唑巴坦對細(xì)菌的MIC ( μ g/mL) ASPC 阿撲西林；TAZ 他唑巴坦。從表1、表2可看出本發(fā)明所述的阿撲西林組合藥物與現(xiàn)有青霉素藥物抗菌活性 受攻擊菌量影響的情形相比，即使菌量增加，其抗菌活性也幾乎不受影響。組合藥物中的 β “內(nèi)酰胺酶抑制劑與阿撲西林混合具有顯著的協(xié)同作用，因而能有效抑制β “內(nèi)酰胺酶 的活性，有利于阿撲西林穩(wěn)定發(fā)揮其抗菌作用。通過大量的不同重量配比的藥物組合物最 低抑菌濃度MIC的測定可知，由阿撲西林與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑按重量比為1 1 10 1 其中，優(yōu)選的重量配比為2 1 8 1;特別優(yōu)選4 1 8 1混合而成；能明顯的增 強(qiáng)阿撲西林的抗菌活性和抗菌譜，從而有效地解決目前越來越多的細(xì)菌對阿撲西林產(chǎn)生耐 藥的問題，增強(qiáng)了藥物阿撲西林的臨床療效。
權(quán)利要求
一種阿撲西林抗菌組合藥物，其特征在于由阿撲西林與β 內(nèi)酰胺酶抑制劑按重量比為1∶1～10∶1混合而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿撲西林抗菌組合藥物，其特征在于由阿撲西林與內(nèi)酰 胺酶抑制劑按重量比為21 81混合而成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿撲西林抗菌組合藥物，其特征在于由阿撲西林與內(nèi)酰 胺酶抑制劑按重量比為41 81混合而成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的阿撲西林抗菌組合藥物，其特征在于所說的阿撲西林 選自阿撲西林水合物、阿撲西林堿金屬鹽、阿撲西林內(nèi)鹽、阿撲西林鹽酸鹽或阿撲西林鹽酸 鹽水合物；或者是其中任意一種化合物與附加劑按任意比例組成的混合物；所說的附加劑 為L-精氨酸、碳酸鈉或碳酸氫鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的阿撲西林抗菌組合藥物，其特征在于所說的β-內(nèi)酰 胺酶抑制劑選自舒巴坦或其衍生物，或者是他唑巴坦或其衍生物，亦或者是克拉維酸或其 衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿撲西林抗菌組合藥物，其特征在于所說的舒巴坦衍生物選 自舒巴坦堿金屬鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿撲西林抗菌組合藥物，其特征在于所說的他唑巴坦衍生物 選自他唑巴坦的堿金屬鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿撲西林抗菌組合藥物，其特征在于所說的克拉維酸衍生物 選自克拉維酸的堿金屬鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿撲西林抗菌組合藥物，其特征在于該組合藥物按粉針劑或 凍干粉針劑工藝步驟方法制備得到成品復(fù)方藥物制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿撲西林抗菌組合藥物，其特征在于該組合藥物按粉針劑 或凍干粉針劑工藝步驟方法將阿撲西林和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分別制成粉針劑按11 10 1重量配比混合后給藥，或者將兩種粉針劑按所述重量配比分別給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿撲西林抗菌組合藥物，它由阿撲西林與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑按重量比為1∶1～10∶1混合而成；該抗菌組合藥物按粉針劑或凍干粉針劑工藝步驟方法制備得到成品復(fù)方藥物制劑，亦可將阿撲西林和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑分別制成粉針劑，臨床使用時按1∶1～10∶1重量配比混合后給藥，或者將兩種粉針劑按所述重量配比分別給藥。本發(fā)明組合藥物中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與阿撲西林混合具有顯著的協(xié)同作用，能有效抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，有利于阿撲西林穩(wěn)定發(fā)揮其抗菌作用，能明顯的增強(qiáng)阿撲西林的抗菌活性和抗菌譜，從而有效地解決了臨床致病菌對阿撲西林產(chǎn)生耐藥性的問題，增強(qiáng)了藥物阿撲西林的臨床療效。
文檔編號A61K31/424GK101904842SQ201010250898
公開日2010年12月8日 申請日期2010年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月11日
發(fā)明者余安國, 劉文武, 朱曉茂, 莫兆明 申請人:四川川投醫(yī)藥生物技術(shù)有限責(zé)任公司