專利名稱：防治糖尿病神經(jīng)病變的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可用于防治糖尿病慢性并發(fā)癥，特別是用于防治糖尿病神經(jīng)病變的藥物組合物。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種常見和多發(fā)性疾病，其對人體健康的危害主要表現(xiàn)在所導(dǎo)致的多種慢性并發(fā)癥上，包括糖尿病腎病、糖尿病眼病、糖尿病心臟病、糖尿病神經(jīng)病變及其它多種微血管病變等。其中，糖尿病神經(jīng)病變是一種多發(fā)病，常見病，發(fā)病率為70%左右。目前尚沒有專門針對糖尿病神經(jīng)病變的有效藥物，臨床防治上主要是使用如胰島素、二甲雙胍等降糖藥物加醛糖還原酶抑制劑(AR Is)如菲達瑞斯(Fidarestat)、依帕司他(Epalrestat) 或α-硫辛酸(Antioxidant α-lipoic acid)、甲鈷胺、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、氨基胍、 卡馬西平等藥物，可改善部分癥狀。由于糖尿病神經(jīng)病變涉及多因素，加上這些藥物多有較大的毒副作用，因此目前還缺乏能有效防治糖尿病神經(jīng)病變的藥物或方法。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述情況，本發(fā)明將提供一種可用于防治糖尿病神經(jīng)病變的藥物組合物。本發(fā)明用于防治糖尿病神經(jīng)病變的藥物組合物，是以知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、 丹參總酚酸為有效藥物成分，與藥學(xué)中可以接受的輔助成分組成，有效藥物成分中的知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸的重量比為(0. 1 1) (0. 1 1) (0. 1 1)。其中優(yōu)選的是所說有效藥物成分中的知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸的重量比例采用等量或基本等量的形式。中藥知母具有清熱瀉火、生津潤燥等功效，含多種知母皂苷、知母多糖；此外，尚含芒果苷、異芒果苷、膽堿、尼克酰胺、鞣酸、煙酸及多種金屬元素、粘液質(zhì)、還原糖等。其所含知母聚糖A、B、C、D有降血糖作用，知母聚糖B的活性最強。淫羊藿是一種具有補腎陽，強筋骨，祛風(fēng)濕等功效的傳統(tǒng)中藥?，F(xiàn)代研究表明淫羊藿含有淫羊藿苷、藿羊淫次苷、藿羊淫新苷、有機酸、脂肪酸、生物堿、揮發(fā)油等成分。具有增強內(nèi)分泌系統(tǒng)的分泌功能、雄激素樣作用、促進蛋白質(zhì)合成、調(diào)節(jié)細胞代謝、增強免疫功能、 抗衰老、抗心肌缺氧、降壓、抗血小板聚集、抗炎、抗菌、抗病毒、祛痰、鎮(zhèn)咳、降糖及性激素樣作用等藥理作用。中藥丹參具有祛瘀止痛、活血調(diào)經(jīng)、養(yǎng)心除煩等功效。研究發(fā)現(xiàn)丹參主要含有丹參酚酸、丹參酮、三萜類以及留醇等成分?，F(xiàn)代研究表明丹參及其有效成分具有加強心肌收縮力、改善心臟功能、擴張冠脈、擴張外周血管、抗血栓形成、改善微循環(huán)等作用。進一步的試驗還顯示，在上述的有效藥物成分中，所說的知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸除可以采用已有市售的商品知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸外，還可以采用已有文獻報道的方法，以大孔吸附樹脂法從生藥知母中提取分離得到總皂苷重量含量> 30%的知母提取物，和/或從淫羊藿中提取分離得到總黃酮重量含量> 30%的淫羊藿提取物、和/或從丹參中提取分離得到總酚酸重量含量> 30%的丹參提取物進行替換。 這些文獻包括韓麗萍等報道(中藥材，2004，27 ) =288-289)知母用75%乙醇提取，回收乙醇，經(jīng)X-5和D392大孔樹脂柱吸附，水洗除雜，再用80%乙醇洗脫，分離得到知母總皂甙；金向群等報道(中成藥，2004，沈(11) =872-875)將淫羊藿水煎液，用D140大孔吸附樹脂柱吸附后，水洗滌除雜，再用80%乙醇洗脫，回收、濃縮、干燥即得到淫羊藿總黃酮；周毅生等報道(中國藥師，2009，12(6) =697-698)將丹參水提液用DlOl大孔吸附樹脂柱吸附， 水洗滌除雜，再用50%乙醇洗脫，分離得到丹參總酚酸。本發(fā)明人深入研究發(fā)現(xiàn)，上述有效藥物成分知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸共同組合后，可對糖尿病慢性并發(fā)癥，特別是在對糖尿病神經(jīng)病變，如即糖尿病外周神經(jīng)病變、糖尿病性陽痿、糖尿病性胃癱、糖尿病性腦病等方面的防治上，能產(chǎn)生顯著的協(xié)同增效作用。以上述組成形式的有效藥物成分及藥學(xué)中可以接受的適當(dāng)藥用輔料或載體等輔助成分，如口服制劑中可以接受及常用的崩解劑、賦形劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑等，按各自常規(guī)的制藥方法加工，制成為相應(yīng)的片劑、滴丸、膠囊劑、微丸等口服型藥物制劑。以下通過實施例的具體實施方式
再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實施例方式實施例1將市售的知母總皂苷50g、淫羊藿總黃酮500g、丹參總酚酸500g，研細、混勻，加入到PEG-6000熔融液中，攪拌混勻，在滴丸機中制成1萬粒滴丸，即得相應(yīng)的丸劑型藥物。實施例2將市售的知母總皂苷500g、淫羊藿總黃酮50g、丹參總酚酸50g，研細、混勻，加入藥用淀粉適量，混合均勻，干法制粒，裝入膠囊，每粒重0. 25g，即為相應(yīng)的膠囊劑型藥物。實施例3將市售的知母總皂苷200g、淫羊藿總黃酮200g、丹參總酚酸200g，加入藥用輔料適量，混合均勻，制粒、壓片，每片重0. 3g，得到相應(yīng)的片劑型藥物。實施例4將市售的知母總皂苷50g、淫羊藿總黃酮250g、丹參總酚酸500g，研細、混勻，加入藥用輔料適量，混合均勻，干法制粒，裝入膠囊，每粒重0. 3g，即為相應(yīng)的膠囊劑型藥物。實施例5取知母提取物50g(以總皂苷計)、淫羊藿提取物50g(以總黃酮計)、丹參提取物 250g(以總酚酸計)，加入藥用輔料適量，混合均勻，制粒、壓片，每片重0. 5g，即得到相應(yīng)的片劑型藥物。以本發(fā)明上述不同形式有效藥物成分的組合物進行了以下的藥效學(xué)試驗。試驗1 不同提取物及其組合物對糖尿病神經(jīng)病變的保護作用隨機選取雄性SD大鼠，體重250_280g，在禁食不禁水M小時后，腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ) 65mg/kg,在注射后3天其隨機血糖> 16. 7mmol/L并且持續(xù)1周以上為糖尿病大鼠模型，同時設(shè)正常對照組。在糖尿病造模一個月后，將模型動物隨機按表1分組、灌胃給藥。模型組和對照組每天給予等體積的蒸餾水，每天1次，連續(xù)1個月，胰島素組則每天皮下注射中效胰島素。在末次給藥后M小時用生物信號系統(tǒng)測定運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，同時取血測定其血糖水平，結(jié)果見表1。表1中的“知母”為藥物劑量以知母總皂苷計的知母提取物，提取物中含知母總皂苷30% ；“淫羊藿”為藥物劑量以淫羊藿總黃酮計的淫羊藿提取物，提取物中含淫羊藿總黃酮30% ；“丹參”為藥物劑量以丹參總酚酸計的丹參提取物，提取物中含丹參酚酸30%。從表1可見，糖尿病大鼠的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度及感覺傳導(dǎo)速度均明顯減慢，與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)差異。知母、淫羊藿以及丹參單獨使用有改善糖尿病神經(jīng)病變大鼠的神經(jīng)傳導(dǎo)速度的趨勢，但作用較弱，與模型組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。知母與淫羊藿、丹參與知母、 淫羊藿與丹參的二元配伍形式，以及本發(fā)明的知母與淫羊藿及丹參的三元配伍形式，均可顯著增加糖尿病大鼠神經(jīng)傳導(dǎo)速度，與模型組比較有統(tǒng)計學(xué)差異，其中，本發(fā)明的知母與淫羊藿及丹參三元配伍形式的協(xié)同作用最明顯，與單獨的知母、淫羊藿或丹參組比較，均有統(tǒng)計學(xué)差異。表1各組分對I型糖尿病神經(jīng)病變大鼠模型的影響(X士S，N = 10)
組別齊[J量(mg/kg)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(m/s)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(m/s)對照組45. 3 ±3. 7***44. 6 ±7. 3***模型組29. 3±4. 725. 3±4. 5知母10031. 2±3. 4aa28. 1±4. Iaa淫羊藿10032. 3±3. 2aa28. 4±5. 6aa丹參10031. 7±3. 7aa28. 9±4. 2aa知母+淫羊藿100+10034. 4±4. 7*a32. 3±3. 5*a淫羊藿+丹參100+10035. 1±3. 7*‘32. 7±4. 1*A丹參+知母100+10034. 3±2. 2*a31. 7±5. 1*A淫羊藿+丹參+知母100+100+10040. 1±4. 7***38. 5 ±4. 2***胰島素+卡托普利40U/kg+10mg36. 3±3. 3*a30. 5±6. 5*a與模型組比較:*P< 0. 05, **P < 0.01, ***P < 0. 001 ；與合用組比較 >P < 0. 05, aaP < 0. 01。試驗2不同來源提取物及其組合物對I型糖尿病小鼠熱刺激痛閾的影響取體重為18 22g的小鼠，雌性，適應(yīng)性喂養(yǎng)兩天后，隨機分為2組，正常對照組和糖尿病模型組。動物禁食不禁水24h后，一次性腹腔注射鏈脲佐菌素150mg/kg，正常對照組給予等容積緩沖液。在造型后72小時，測定小鼠尾靜脈隨機血糖，取血糖值> 16. 65mmol/L的動物作為糖尿病模型動物進行實驗。根據(jù)血糖水平及體重將造模成功的小鼠隨機按表2分組灌胃給藥。每天給藥一次，連續(xù)14天，模型組和正常對照組分別給于等體積0. 5%羧甲基纖維素鈉，陽性藥物組則在試驗前一次性腹腔注射嗎啡30mg/kg ；每周稱體重一次，并根據(jù)體重調(diào)整給藥量。于末次給藥后1小時用熱板法測定各組動物痛閾值(S)。表2中的“知母”、“淫羊藿”和“丹參”分別為知母總皂苷、淫羊藿總黃酮和丹參總酚酸。從表2可見，糖尿病模型小鼠痛閾值比正常對照組明顯降低，與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)差異。知母、淫羊藿以及丹參單獨使用有提高糖尿病神經(jīng)病變小鼠的痛閾值的趨勢，但作用較弱，與模型組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。知母與淫羊藿、丹參與知母、淫羊藿與丹參的二元配伍形式，本發(fā)明的知母與淫羊藿及丹參三元配伍形式，均可顯著增加糖尿病小鼠痛閾值， 與模型組比較有統(tǒng)計學(xué)意義，其中，本發(fā)明的知母與淫羊藿及丹參三元配伍的協(xié)同作用最明顯，與單獨的知母、淫羊藿或丹參組比較，均有統(tǒng)計學(xué)差異。表2不同來源提取物對I型糖尿病小鼠熱剌激痛閾值的影響(X±s)
權(quán)利要求
1.防治糖尿病神經(jīng)病變的藥物組合物，其特征是以知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸為有效藥物成分，與藥學(xué)中可以接受的輔助成分組成，有效藥物成分中的知母總皂苷、 淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸的重量比為(0. 1 1) (0. 1 1) (0. 1 1)。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所說有效藥物成分中的知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸的重量比為等量或基本等量。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所說有效藥物成分中的知母總皂苷為其重量含量> 30%的生藥知母的提取物。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所說有效藥物成分中的淫羊藿總黃酮為其重量含量> 30%的生藥淫羊藿的提取物。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征是所說有效藥物成分中的丹參總酚酸為其重量含量> 30%的生藥丹參的提取物。
6.如權(quán)利要求1至5之一所述的藥物組合物，其特征是由所說的有效藥物成分與藥學(xué)中可以接受的輔助成分共同組成的口服型藥物制劑。
全文摘要
防治糖尿病神經(jīng)病變的藥物組合物，以知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸為有效藥物成分，與藥學(xué)中可以接受的輔助成分組成，有效藥物成分中的知母總皂苷、淫羊藿總黃酮、丹參總酚酸的重量比為(0.1～1)∶(0.1～1)∶(0.1～1)，優(yōu)選為各有效藥物成分的重量為等量或基本等量。所說的有效藥物成分與藥學(xué)中可以接受的輔助成分共同組成的口服型藥物制劑。該藥物組合物在防治糖尿病慢性并發(fā)癥，特別是防治包括糖尿病外周神經(jīng)病變、糖尿病性陽痿、糖尿病胃癱、糖尿病性腦病等糖尿病神經(jīng)病變，可具有顯著的功效和作用。
文檔編號A61K36/8964GK102370866SQ20101025063
公開日2012年3月14日 申請日期2010年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月11日
發(fā)明者劉玉華, 唐大軒, 易進海, 熊靜月, 譚正懷 申請人:四川省中醫(yī)藥科學(xué)院