專利名稱：：一鍋法半合成長春西汀及其水溶性鹽制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種有廣泛心腦血管活性的吲哚生物堿類化合物的半合成以及其水溶性鹽的制備。本合成工藝采用新的一鍋法反應(yīng)，應(yīng)用特殊催化劑和新的溶劑體系，從長春胺半合成長春西汀。并將長春西汀在特殊溶劑下與酸成鹽，得到水溶性好、生物利用度高、毒副作用低的長春西汀鹽。
背景技術(shù)：
：長春西汀，既阿撲長春安酸乙酯，由單吲哚生物堿長春胺半合成得到。用于改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動脈硬化等癥狀。近年來還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了其他生理活性，改善老年性記憶障礙和和健康人群的精神活動。另外，對思維混亂、注意力不集中、易怒、視覺和聽覺異常、情緒波動等都有一定效果(VasA.，GulyasB.Eburnaminederivativesandthebrain[J].MedResRev,2005,25(6):737-757；NemesA.Theinternationalcharitablefoundationscientificpartnership[M].Chem&Biol,2006,5:43-76.Biogicalactivity)。該藥30年前首先由匈牙利GedeonRichter公司開發(fā)成功，目前世界兩大長春西汀生產(chǎn)商為西班牙Convex和瑞士Lirmea，其市場占有量為世界用量的90%以上，每年銷售額在10億美金左右。中國國內(nèi)注冊生產(chǎn)長春西汀口服制劑劑和注射劑的廠家多達(dá)60多家，其95%以上的長春西汀原料也來源于這兩家公司。中國國內(nèi)只有東北制藥和江蘇勤奮藥業(yè)有生產(chǎn)文號，但是由于技術(shù)落后，價格上無法和進(jìn)口長春西汀競爭。所以，國內(nèi)目前已經(jīng)和準(zhǔn)備申報長春西汀制劑和原料藥生產(chǎn)文號的將近20家。長春西汀雖然是一個老藥，但是目前研究的團(tuán)隊(duì)非常多，國際生物醫(yī)藥網(wǎng)PubMedline近十年關(guān)長春西汀研究報道有近700篇，而中國的學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)也有近200篇。長春西汀作為長春胺的衍生物，目前主要有兩個來源，以色胺為重要原料全合成和從長春胺半合成，其相關(guān)的報道也有約60篇?，F(xiàn)對其主要合成方法作一個簡單綜述(1)長春西汀全合成路線全合成路線主要以色胺為起始或者中間體，路線1徐繼有等報道(徐繼有，朱淬礪.脫水長春胺乙酯的全合成[J].上海第一醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1984，11(3):230-232;王小勇，蔡安安，游懿等.長春西汀中間體-1-(2'，2'-二羧乙酯乙基)-1-乙基_1，2，3，4，6，7，12，12b-八氫吲哚(2,3-a)喹嗪的合成[J],精細(xì)化工中間體，2010，40):35-37)以色胺與3-乙基-2-吡喃酮反應(yīng)得吲哚四環(huán)衍生物，再與丙酮酸乙酯活性酯反應(yīng)得到長春胺乙酯，以對甲苯磺酸脫水既得消旋阿撲長春胺酸乙酯，以柱層析分離得到單一構(gòu)型長春西汀，總產(chǎn)率41%左右，主要路線見圖1。權(quán)利要求1.一種制備長春西汀的方法，其特征為以長春胺為原料一鍋法半合成。2.根據(jù)權(quán)利1要求所述方法，其特征為以甲酸或者乙酸或者丙酸或者三氟乙酸等小分量有機(jī)酸作為溶劑和催化劑。3.根據(jù)權(quán)利1要求所述方法，其特征在于以乙醇或者乙酸乙酯或者丙酸乙酯或者丁酸乙酯的作為溶劑和酯交換試劑。4.根據(jù)權(quán)利1要求所述方法，其特征在于以濃硫酸或者濃磷酸或者對甲苯磺酸或者硫酸氫鉀或者硫酸氫鈉或者TiCl4等作為酯交換催化劑和脫水劑。5.根據(jù)權(quán)利1要求所述方法，其特征在于反應(yīng)溫度控制于100-105°C，反應(yīng)時間為2-6h06.根據(jù)權(quán)利1要求所述方法，其特征在以NaOH溶液調(diào)反應(yīng)液pH值至8左右，再以二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾得有機(jī)相濃縮至干，以乙酸乙酯結(jié)晶得粗品，無水乙醇重結(jié)晶得長春西汀精品。7.一種制備長春西汀鹽的方法，其特征在于以精品長春西汀為原料，在溶劑中成鹽，得到水溶性更好長春西汀鹽。8.根據(jù)權(quán)利7要求所述方法，其特征在反應(yīng)溫度在50-80°C之間，結(jié)晶溫度在5-20°C之間。9.根據(jù)權(quán)利7要求所述方法，其特征在于以乙醇為溶劑，將酸以乙醇棉釋再調(diào)pH值至4-4.5。全文摘要本發(fā)明以長春胺為原料半合成長春西汀及制備長春西汀鹽。一鍋法合成長春西汀提高了生產(chǎn)效率，總產(chǎn)率在85％以上；長春西汀鹽的制備方法簡單，產(chǎn)率在85％以上。本方法相比原有生產(chǎn)方法有更高原子經(jīng)濟(jì)性、工藝流程簡潔可控、利于GMP級別原料藥和食品添加劑生產(chǎn)。文檔編號C07D461/00GK102485723SQ20101057681公開日2012年6月6日申請日期2010年12月2日優(yōu)先權(quán)日2010年12月2日發(fā)明者張梅,彭學(xué)東,王正濂,龔福春申請人:江蘇斯威森生物醫(yī)藥工程研究中心有限公司