專利名稱：：三環(huán)化合物及其制藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及三環(huán)化合物，其對褪黑激素受體具有優(yōu)異的親合性，可用作預(yù)防或治療與褪黑激素作用有關(guān)的疾病。褪黑激素(N-乙?；?5-甲氧基色胺)是主要在松果體中合成和分泌的激素，其在黑暗環(huán)境中增加在明亮環(huán)境中減少。褪黑激素抑制性地作用于色素細(xì)胞和雌性生殖腺，并在參與光周期編碼的傳遞時充當(dāng)生物鐘的同步因子。因此，預(yù)期褪黑激素可用于治療與褪黑激素活性有關(guān)的疾病，如生殖和內(nèi)分泌障礙、睡眠-喚醒節(jié)律紊亂、快速時差綜合癥、各種與衰老有關(guān)的病癥等。已經(jīng)認(rèn)清，褪黑激素的產(chǎn)量隨著衰老而降低，并且有報導(dǎo)證實(shí)，保持褪黑激素產(chǎn)量可以防止自身衰老[Ann.N.Y.Acad.Sci.，Vol.719，pp.456-460,(1994)]。然而，由于褪黑激素容易被體內(nèi)代謝酶代謝掉[ClinicalExaminations,Vol.38，No.11，pp.282-284(1994)]，所以—逸黑激素不完全適合作為藥物。US2003/0216456公開了下式所示的化合物式中A為C,-4亞烷基或1,2-二取代的環(huán)丙基；B為Cw烷基，(:3-6環(huán)烷基，Cw烷氧基，或者CM烷基氨基；X為氫，鹵素，C24鏈烯基，C卜6烷基，任選被囟素取代的呋喃基或苯基，Cw烷氧基或面代烷基；以及Y為氫，苯基，或者任選被苯基取代的d—6烷基，其對褪黑激素受體具有親合性，可以用作與晝夜節(jié)律相關(guān)的病癥的治療劑。而且，與上述化合物類似的化合物還4皮露于Bioorg.Med.Chem.Lett.Vol.14,pp.1197-1200(2004)andBioorg.Med.Chem.Lett.Vol.14,pp.3799-3802(2004)中。US6569894公開了下式的化合物
背景技術(shù)：
：式中虛線代表單鍵或雙鍵；1^和112各自獨(dú)立地為氫或鹵素；W為氫或Cm坑基；114為CM烷基，Cw環(huán)烷基，C,.3卣代烷基，C2—6鏈烯基，C,-4烷氧基，Cw三氟曱基烷基或d-4烷基氨基；Rs為氫，鹵素，CM烷基或Q.4烷氧基；Y為氫或鹵素；W為亞乙基或1,2-二取代的環(huán)丙基；m為1或2;及n為l9，其對褪黑激素受體具有親合性，可以用作與晝夜節(jié)律相關(guān)的病癥的治療劑。US6034239^Hf了下式所示的化合物或其鹽式中R'代表任選取代的烴基，任選取代的氨基，或者任選取代的雜環(huán)基；W代表氫原子或任選取代的烴基；W代表氫原子，任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基；X代表CHR4，NR4，O或S，其中R"代表氫原子或任選取代的烴基；Y代表C,CH或N，條件是當(dāng)X為CH2時，Y為C或CH;~~代表單鍵或雙鍵；環(huán)A代表任選取代的5-至7-員含氧雜環(huán)；環(huán)B代表任選取代的苯環(huán)；及m代表l4的整數(shù)，其對褪黑激素受體具有親合性，可用作睡眠障礙的治療劑。對于睡眠障礙等的治療而言，預(yù)期結(jié)構(gòu)不同于褪黑激素并具有優(yōu)異褪黑激素受體親合性、優(yōu)異腦內(nèi)遷移性和優(yōu)異代謝穩(wěn)定性的褪黑激素激動劑，比褪黑激素更有效。盡管已作為褪黑激素激動劑報導(dǎo)了上述化合物等，但是仍
發(fā)明內(nèi)容然渴望開發(fā)新的化合物，該新的化合物具有不同于上述已知化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，對褪黑激素受體具有優(yōu)異的竟?fàn)幓钚裕⑶铱梢杂米魉幬?。合物及其鹽。他們還發(fā)現(xiàn)，所述化合物及其鹽作為褪黑激素激動劑具有預(yù)料不到的優(yōu)異性能并且可以用作藥物，并且基于這些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及(l)下式所示的化合物，或其鹽[下文中有時筒稱為化合物(I)]:式中Ri為任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的雜環(huán)基；RS為氫原子，卣原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基；R6為氫原子或任選具有取代基的烴基；X為氧原子或硫原子；m為0、1或2;環(huán)A為任選具有取代基的5-員環(huán)；環(huán)B為任選具有取代基的6-員環(huán)；環(huán)C為任選具有取代基的5-員環(huán)；及二二表示單鍵或雙鍵；(2)前述(1)的化合物，其由下式表示示的新化W為氫原子，卣原子，任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基；W為氬原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基，任選具有取代基的巰基或任選具有取代基的雜環(huán)基；R4a和R4b相同或相異且各自為氫原子，卣原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基；其它符號如前述(l)中所定義；(3)前述(1)或(2)的化合物，其由下式表示:其中R2、R3、R"和RAb如前述(2)中所定義，其它符號如前述(l)中所定義；(4)前述(1)或(2)的化合物，其中R'為任選具有取代基的Cl6坑基，任選具有取代基的(33.6環(huán)烷基或任選具有取代基的(:2.6鏈烯基；(5)前述(1)或(2)的化合物，其中115為氫原子或任選具有取代基的C,—6烷基；(6)前述(1)或(2)的化合物，其中W為氬原子或任選具有取代基的Cw烷基；(7)前述(1)的化合物，其中m為1;(8)前述(1)的化合物，其中環(huán)A為任選具有1或2個選自下列的取代基的5-員環(huán)由原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基，及任選具有取代基的巰基；(9)前述(1)的化合物，其中環(huán)B為任選具有1或2個選自下列的耳又代基的6-員環(huán)自原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基，任選具有取代基的巰基，及任選具有取代基的雜環(huán)基；10(10)前述(1)的化合物，其中環(huán)C為任選具有1或2個選自下列的取代基的5-員環(huán)卣原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的羥基，及任選具有取代基的雜環(huán)基；(11)前述(2)的化合物，其中W為氫原子，任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基；(12)前述(2)的化合物，其中113為氫原子，任選具有取代基的Cu6烷基，任選具有取代基的(:2-6鏈烯基或任選具有取代基的氨基；(13)前述(2)的化合物，其中R"和R"相同或相異且各自為氫原子，卣原子，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的C,—6烷基；(14)前述(2)的化合物，其中R'為任選具有取代基的d—6烷基，任選具有取代基的C^環(huán)烷基或任選具有取代基的(:2.6鏈烯基；R2為氫原子，任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基；W為氫原子，任選具有取代基的CL6烷基，任選具有取代基的C2，6鏈烯基或任選具有取代基的氨基；R"和R"相同或相異且各自為氫原子，卣原子，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的C,—6烷基；RS為氫原子或任選具有取代基的CL6烷基；及116為氬原子或任選具有取代基的Cw烷基；(15)前述(2)的化合物，其中R1為任選具有取代基的C,—6烷基；W為氫原子；W為氫原子或任選具有取代基的(^.6烷基；R4a和R4b相同或相異且各自為氬原子或囟原子；115為氫原子或任選具有取代基的Cw烷基；及W為氬原子；(16)前述(1)的化合物，其由下式表示R"為(a)任選具有13個選自d—6烷基-羰氧基、羥基和卣原子的取代基的Cw烷基，(b)C3-6環(huán)烷基，(C)苯基或(d)單-或二-CL6烷基氨基；Rh為氫原子或CL6烷基；R"為氬原子或羥基；R^為(a)氫原子，(b)任選具有13個選自苯基、羥基、囟原子、C,，6烷基羰基、C7.n芳烷氧基和吡啶基的取代基的C,-6烷基，(0(:3.6環(huán)烷基，(d)苯基，(e)Cw烷氧基，(f)巰基，(g)Cw烷硫基或(h)單-或二-Cw烷基氨基；(17)N-[2-(2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l,3]嚅唑-8-亞基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-曱基-6H-茚并[5,4-d][l，3]喝唑-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-曱基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]嗜、唑-8-亞基)乙基]丙酰胺，N-(2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l，3]惡唑-8-亞基]乙基}乙酰胺，N-[2-(2-甲基-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]p塞唑-8-亞基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1，3f惡唑-8-基)乙基]乙酰胺，(R)-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3]p惡唑-8-基)乙基]乙酰胺，(S)-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]喁唑-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]夢惡唑-8-基)乙基]丙酰胺，(R)-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]嚅唑-8-基)乙基]丙酰胺，(S)-N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3]嚅唑-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，(R)-N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，(S)-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-乙基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3]嗜、唑-8-基)乙基]乙酰胺，(R)-N-[2-(2-乙基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]嚅唑-8-基)乙基]乙酰胺，(S)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]嚅唑-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-甲氧基-7，8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3p惡唑-8-基)乙基]乙酰胺，(R)-N-[2-(2-曱氧基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]嚅唑-8-基)乙基]乙酰胺，(S)-N-[2-(2-曱氧基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3;r惡唑-8-基)乙基]乙酰胺，或其鹽；(18)包含前述(1)的化合物的前藥；(19)藥物組合物，其包含前述(l)的化合物或其前藥；(20)前述(19)的藥物組合物，其為褪黑激素受體激動劑；(21)前述(19)的藥物組合物，其為預(yù)防或治療睡眠障礙的藥物；(22)下式所示的化合物或其鹽pxRs\^(CH2)m\N、:ANHF^6式中每個符號如前述(l)中所定義；(23)前述(22)的化合物，其由下式表示:式中R2、R3、R"和R"如前述(2)中所定義，其它符號如前述(l)中所定義；等。在前述各式中，下式所示的環(huán)意指或在前述各式中，下式所示的環(huán)R2bR23意指由于本發(fā)明的化合物(I)具有優(yōu)異的褪黑激素受體親合性、優(yōu)異的藥代動力學(xué)(如代謝穩(wěn)定性)等，故可以提供臨床上用于預(yù)防或治療生物體中與褪黑激素作用有關(guān)的疾病的藥物。作為用于本說明書的"卣原子"，可以提及氟，氯，溴或碘。作為用于本說明書的術(shù)語"任選卣代的"意指任選被15，優(yōu)選13個鹵原子所取代。作為用于本說明書的術(shù)語"任選具有取代基的烴基，，中的"烴基"，例如，可以提及脂肪族烴基、單環(huán)飽和烴基和芳族烴基等，優(yōu)選具有116個碳原子的烴基。具體地，例如，使用烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基等。"烷基，，優(yōu)選為，例如，低級烷基等，例如，廣泛使用C,—6烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等等。"鏈烯基，，優(yōu)選為，例如，低級鏈烯基等，例如，廣泛使用C2—6鏈烯基如乙烯基，l-丙烯基，烯丙基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基等等。"炔基"優(yōu)選為，例如，低級炔基等，例如，廣泛使用C2-6炔基如乙炔基，炔丙基，l-丙炔基等。"環(huán)烷基，，優(yōu)選為，例如，低級環(huán)烷基等，例如，廣泛使用C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基等。"芳基"優(yōu)選為,例如，Cw4芳基如苯基，l-萘基，2-萘基，聯(lián)苯基，2-蒽基等等，更優(yōu)選C6-K)芳基，例如，廣泛使用苯基等。作為"任選具有取代基的烴基"的"烴基"可具有的取代基，例如，使用(1)鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘)，(2)硝基，(3)氰基，(4)任選具有取代基的低級烷基(例如，任選具有15個選自下列的取代基的Cw烷基卣原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的CL6烷氧基，氨基,單-C,-6烷基氨基，二-d-6烷基氨基，羧基，CL6烷基-羰基，d—6烷氧基-羰基，氨甲?；瑔?Cw烷基-氨曱?；?，二-c,-6烷基-氨曱酰基，<:6.10芳基-氨曱酰基，C^o芳基，Cw。芳氧基，任選由代的Q.6烷基-羰基氨基等；例如，任選卣代的d-6烷基如曱基，氯曱基，二氟曱基，三氯曱基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2,2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3,3,3-三氟丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，4,4,4-三氟丁基，戊基，異戊基，新戊基，5,5,5-三氟戊基，己基，6，6，6-三氟己基等)，(5)任選具有取代基的芳基(例如，任選具有15個選自下列的取代基的Q^芳基卣原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的C,—6烷基，任選卣代的Ci—6烷氧基，氨基，單-CL6烷基氨基，二-C,—6烷基氨基，羧基，d—6烷基-羰基，C,—6烷氧基-羰基，氨曱?；?，單-d—6烷基-氨曱酰基，二-6烷基-氨曱?；?6.1()芳基-氨曱?；珻6-h)芳基，C6—k)芳氧基，任選鹵代的C,.6烷基-羰基氨基等；例如，C6-,。芳基如苯基，萘基等)，(6)羥基，(7)亞烷二氧基(例如，C,-3亞烷二氧基如亞曱二氧基，亞乙二氧基等)，(8)任選具有取代基的低級烷氧基(例如，任選具有15個選自下列的取代基的CL6烷氧基卣原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的C卜6烷氧基，氨基，單-C"烷基氨基，二-d-6烷基氨基，羧基，6烷基-羰基，Cw烷氧基-羰基，氨曱酰基，單-Cw烷基-氨曱?；?C,-6烷基-氨曱?；珻^o芳基-氨曱?；?，Qho芳基，Cwo芳氧基，任選囟代的C,—6烷基-羰基氨基等；例如，任選卣代的CL6烷氧基如曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，己氧基，三氟曱氧基等)，(9)任選具有取代基的芳氧基(例如，任選具有15個選自下列的取代基C6—k)芳氧基卣原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的C,-6烷基，任選鹵代的C,—6烷氧基，氨基，單-Cb6烷基氨基，二-CL6烷基氨基，羧基，Cw烷基-羰基，d—6烷氧基-羰基，氨甲?；?，單-d-6烷基-氨曱?；?C,-6烷基-氨曱?；?，06.1()芳基-氨曱?；珻6-h)芳基，C6-k)芳氧基，任選鹵代的CL6烷基-羰基氨基等；例如，C^。芳氧基如苯氧基，萘氧基等)，(10)任選具有取代基的低級烷酰氧基(例如，曱酰氧基；任選具有1~5個選自下列的取代基的C^烷基-羰氧基由原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的Cw烷基，任選卣代的C,，6烷氧基，氨基，單-CL6烷基氨基，二-d.6烷基氨基，羧基，CL6烷基-羰基，Cw烷氧基-羰基，氨曱?；瑔?CL6烷基-氨曱?；?CL6烷基-氨曱?；?^6.1()芳基-氨曱?；?，Q.u)芳基，Q.,o芳氧基，任選卣代的C,-6烷基-羰基氨基等；例如，CL6烷基-羰氧基如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基等)，(11)任選具有取代基的芳基羰氧基(例如，任選具有15個選自下列的取代基的C6,芳基-羰氧基卣原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的CL6烷基，任選卣代的C,-6烷氧基，氨基，單-CL6烷基氨基，二-d-6烷基氨基，羧基，Cw烷基-羰基，Cw烷氧基-羰基，氨曱酰基，單-CL6烷基-氨曱?；?，二-CL6烷基-氨曱?；?，Cwo芳基-氨曱?；珻6-,o芳基，Cwo芳氧基，任選鹵代的Cw烷基-羰基氨基等；例如，Cwo芳基-羰氧基如苯曱酰氧基，萘?xí)貂Ｑ趸?，(12)羧基，(13)任選具有取代基的低級烷?；?例如，任選具有1~5個選自下列的取代基的Cw烷基-羰基卣原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的C,—6烷氧基，氨基，單-Q—6烷基氨基，二-CL6烷基氨基，羧基，Cu6烷基-羰基，C,—6烷氧基-羰基，氨曱?；?，單-d-6烷基-氨曱?；?，二-CL6烷基-氨曱酰基，(36.|0芳基-氨曱?；珻6-,。芳基，C^。芳氧基，任選鹵代的d-6烷基-羰基氨基等或曱?；焕?，d—6烷基-羰基如乙酰基，丙?；?，(14)任選具有取代基的芳基羰基(例如，任選具有15個選自下列的取代基的C6—H)芳基-羰基鹵原子，硝基，氰基，羥基，任選鹵代的C,—6烷基，任選囟代的CL6烷氧基，氨基，單-Q-6烷基氨基，二-C,，6烷基氨基，羧基，C,-6烷基-羰基，C,—6烷氧基-羰基，氨曱酰基，單-d—6烷基-氨曱?；?，二-Cw烷基-氨曱?；珻6—K)芳基-氨曱?；?，Cwo芳基，(26.1()芳氧基，任選鹵代的C,—6烷基-羰基氨基等；例如，Cwo芳基-羰基如苯曱?；?，萘?xí)貂；?，(15)任選具有取代基的低級烷氧基羰基(例如，任選具有15個選自下列的取代基的Cw烷氧基-羰基卣原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的d-6烷氧基，氨基，單-Cw烷基氨基，二-Cu6烷基氨基，羧基，C,-6烷基-羰基，CL6烷氧基-羰基，氨曱?；瑔?d-6烷基-氨曱?；?，二-Ci-6烷基-氨曱?；?，Cwo芳基-氨曱?；?，C6，,o芳基，C6—1()芳氧基，任選鹵代的C,—6烷基-羰基氨基等；例如，Cw烷氧基-羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等)，16(16)任選具有取代基的芳烷氧基羰基(例如，任選具有15個選自下列的取代基的(:7.12芳烷氧基-羰基卣原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的d.6烷基，任選卣代的CL6烷氧基，氨基，單-CL6烷基氨基，二-C,—6烷基氨基，羧基，C,—6烷基-羰基，C,，6烷氧基-羰基，氨曱?；瑔?CL6烷基-氨曱?；?CL6烷基-氨曱?；?36.1()芳基-氨曱?；?，C^o芳基，Q—K)芳氧基，任選鹵代的C^烷基-羰基氨基等；例如，Cw2芳烷氧基-羰基如千氧基羰基等)，(17)氨曱?；?，(18)任選具有取代基的單-低級烷基氨曱?；?例如，任選具有15個選自下列的取代基的單-(^.6烷基-氨甲?；赵樱趸?，氰基，羥基，任選鹵代的C,-6烷氧基，氨基，單-CL6烷基氨基，二-CL6烷基氨基，羧基，d-6烷基-羰基，Cw烷氧基-羰基，氨曱?；?，單-C,—6烷基-氨曱?；?Cw烷基-氨曱?；?，C6,芳基-氨曱?；?，C6—H)芳基，C^o芳氧基，任選鹵代的C,.6烷基-羰基氨基等；例如，單-CL6烷基-氨曱?；鐣趸睍貂；?，乙基氨甲?；?，(19)任選具有取代基的二-低級烷基氨甲酰基(例如，任選具有15個選自下列的取代基的二-C^烷基-氨曱?；稍樱趸?，氰基，羥基，任選囟代的CL6烷氧基，氨基，單-CL6烷基氨基，二-d，6烷基氨基，羧基，C,.6烷基-羰基，C,-6烷氧基-羰基，氨曱?；?，6烷基-氨曱?；?Cw烷基-氨曱?；?3.10芳基-氨曱?；珻^o芳基，a,o芳氧基，任選鹵代的C,.6烷基-羰基氨基等；例如，二-C,-6烷基-氨曱?；缍趸睍貂；?，二乙基氨曱酰基等)，(20)任選具有取代基的芳基氨曱?；?例如，任選具有1~5個選自下列的取代基的QMo芳基-氨曱?；对?，硝基，氰基，羥基，任選卣代的C,.6烷基，任選卣代的C^烷氧基，氨基，單-C"6烷基氨基，二-d—6烷基氨基，羧基，CL6烷基-羰基，CL6烷氧基-羰基，氨曱?；?，單-C,—6烷基-氨曱?；?C,-6烷基-氨曱?；?，C^芳基-氨曱?；?，Cwo芳基，C芳氧基，任選卣代的d-6烷基-羰基氨基等；例如，C6-H)芳基-氨曱酰基如苯基氨曱?；粱睍貂；?，(21)氨基，(22)任選具有取代基的單-低級烷基氨基(例如，任選具有1~5個選自下列的取代基的單-CL6烷基氨基卣原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的C,-6烷氧基，氨基，單-Cw烷基氨基，6烷基氨基，羧基，C,-6烷基-羰基，Cw烷氧基-羰基，氨曱酰基，6烷基-氨曱?；?，二-CL6烷基-氨甲?；琟.1()芳基-氨曱?；琎.u)芳基，c芳氧基，任選鹵代的(^.6烷基-羰基氨基等；例如，單-CL6烷基氨基如曱基氨基，乙基氨基等)，(23)任選具有取代基的二-低級烷基氨基(例如，任選具有15個選自下列的取代基的二-d—6烷基氨基卣原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的Cw烷氧基，氨基，單-Cw烷基氨基，二-C"烷基氨基，羧基，CL6烷基-羰基，C!—6烷氧基-羰基，氨曱?；瑔?d—6烷基-氨曱?；?C,—6烷基-氨曱?；?，Cwo芳基-氨曱?；?，C6-H)芳基，C6-n)芳氧基，任選鹵代的C"烷基-羰基氨基等；例如，二-C,-6烷基氨基如二曱基氨基，二乙基氨基等等)，(24)除碳原子和一個氮原子之外還任選包含13個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的3-至6-員環(huán)狀氨基，其任選具有取代基(例如，除碳原子和一個氮原子之外還任選包含13個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的3-至6-員環(huán)狀氨基，其任選具有1~5個選自下列的取代基卣原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的Cw烷基，任選卣代的Cw烷氧基，氨基，單-Cw烷基氨基，二-CL6烷基氨基，羧基，d-6烷基-羰基，6烷氧基-羰基，氨曱?；瑔?d—6烷基-氨曱?；?，二-Cw烷基-氨曱?；?，C6-,o芳基-氨曱酰基，Qho芳基，C6—1()芳氧基，任選鹵代的C,—6烷基-羰基氨基，氧代等；例如，氮雜環(huán)丙烷基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶基，嗎啉基，二氫吡啶基，四氫吡。定基，哌嗪基，N-曱基哌。秦基，N-乙基哌溱基等)，(25)任選具有取代基的低級烷基羰基氨基(例如，任選具有15個選自下列的取代基的(^.6烷基-羰基氨基卣原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的C,—6烷氧基，氨基，單-d—6烷基氨基，二-CL6烷基氨基，羧基，C,—6烷基-羰基，Cw烷氧基-羰基，氨曱?；瑔?d-6烷基-氨曱?；?，二-CL6烷基-氨甲?；?，C6—,o芳基-氨曱?；?，C6-,o芳基，C芳氧基，任選鹵代的Cw烷基-羰基氨基等；例如，任選卣代的Cw烷基-羰基氨基如乙酰基氨基，三氟乙?；被?，(26)氧代，(27)任選具有取代基的雜環(huán)基(例如，5-或6-員除碳原子之外還任選包含13個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的雜環(huán)基，其任選具有15個選自下列的取代基囟原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的CL6烷基，任選鹵代的CL6烷氧基，氨基，單-CL6烷基氨基，二-d-6烷基氨基，羧基，CN6烷基-羰基，d—6烷氧基-羰基，氨曱?；?，單-CL6烷基-氨曱?；?，二-Cw烷基-氨曱?；?，Q-U)芳基-氨曱?；?:6.1()芳基，Cwo芳氧基，任選鹵代的C,.6烷基-羰基氨基，氧代等；例如，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，鵬唑基，異鵬唑基，P塞唑基，異逸唑基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，三唑基，四唑基，吡咬基，嘧啶基，硫嗎啉基，嗎啉基，哌啶子基，哌咬基，噻喃基，隨。秦基，噻,基，哌嗓基，三口秦基，噠溱基，吡。秦基等；優(yōu)選吡啶基等)，(28)巰基，(29)低級烷硫基(例如，C,-6烷硫基如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基等)，(30)芳基硫基(例如，C6-,。芳基硫基如苯基硫基，萘基硫基等)，(31)低級烷基亞磺?；?例如，C,-6烷基亞磺?；鐣趸鶃喕酋；?，乙基亞磺?；?，丙基亞磺?；?，丁基亞磺酰基等)，(32)芳基亞磺?；?例如，C^。芳基亞磺?；绫交鶃喕酋；?，萘基亞磺?；?，(33)低級烷基磺?；?例如，d-6烷基磺?；鐣趸酋；一酋；?，丙基磺酰基，丁基磺?；?，(34)芳基磺?；?例如，Cw。芳基磺?；绫交酋；?，萘基磺酰基等)(35)氨磺?；?，(36)單-低級烷基氨磺酰基(例如，單-CL6烷基氨磺酰基如N-曱基氨磺?；?，N-乙基氨磺?；?，N-丙基氨磺?；?，N-異丙基氨磺?；?，N-丁基氨磺酰基等)，(37)二-低級烷基氨磺?；?例如，二-(^.6烷基氨磺?；鏝,N-二甲基氨磺酰基，N,N-二乙基氨磺?；?，N，N-二丙基氨磺?；?，N,N-二丁基氨磺?；?等。"任選具有取代基的烴基"的"烴基"在烴基的可取代位置可具有15(優(yōu)選13)個選自前述取代基(1)(37)的取代基[下文中由取代基(1)(37)構(gòu)成的組有時簡稱為"取代基組A"]。當(dāng)取代基數(shù)目為2個或更多時，每個取代基可以相同或相異。作為"烴基，，任選具有的優(yōu)選為1~5(更優(yōu)選13)個取代基，可以提及(l)鹵原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)羥基，(5)任選鹵代的C,-6烷基，(6)任選鹵代的Cw烷氧基，(7)Cw3芳烷氧基，(8)氨基，(9)單-C卜6烷基氨基，(10)二-C,-6烷基氨基，(ll)羧基，(12)d—6烷基-羰基，(13)C,-6烷氧基-羰基，(14)氨曱?；?15)單-d-6烷基-氨曱?；?，(16)二-C,.6烷基-氨曱?；?(17)C6.10芳基-氨曱?；?，(18)(36-1()芳基(例如苯基)，(19)C6-K)芳氧基，(20)C卜6烷基-羰基氨基，(21)d-6烷基-羰氧基，(22)雜環(huán)基(例如吡啶基等)等。作為用于本說明書的術(shù)語"任選具有取代基的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"，例如，可以提及5-至14-員(優(yōu)選5-至10-員)(單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的，優(yōu)選單環(huán)或二環(huán)的)雜環(huán)基，其除碳原子之外還包含14(優(yōu)選13)個一種或兩種選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子。例如，使用除碳原子之外還包含14個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-員環(huán)基團(tuán)，如2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，l-、2-或3-吡咯基，l-、2-或3-吡咯烷基，2-、4-或5-嚼唑基，3-、4-或5-異嚼唑基，2-、4-或5-p塞哇基，3-、4-或5-異。塞唑基，3-、4-或5-吡唑基，2-、3-或4-吡唑烷基，2-、4-或5-咪唑基，2-或4-咪唑啉基，1,2,3-三唑基，1,2，4-三唑基，1H-或2H-四唑基等；例如，使用除碳原子之外還包含14個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的6-員環(huán)基團(tuán)，如2-、3-或4-吡咬基，N-氧化(oxido)-2-、3-或4-p比咬基，2-、4-或5-嗜咬基，N-氧化-2-、4-或5-嘧啶基，硫嗎啉基，嗎啉基，哌啶子基，2-、3-或4-哌啶基，噻喃基，1,4-噁。秦基，1，4-p塞。秦基，1,3-p塞。秦基，1-或2-哌溱基，三。秦基，3-或4-噠溱基，吡口秦基，N-氧化-3-或4-噠溱基等；例如，使用除碳原子之外還包含14個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的二環(huán)或三環(huán)稠環(huán)基團(tuán)(優(yōu)選通過前述5-或6-員環(huán)與一或兩個除碳原子之外還任選包含1~4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-員環(huán)縮合而形成的基團(tuán))，如口引咮基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并嚼唑基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，酞。秦基，喹唑啉基，喹喔啉基，中氮茚基，喹。秦基，1,8-二氮雜萘基(naphthyridinyl),二苯并吹喃基，呻唑基，吖咬基，菲啶基，苯并二氫吡喃基(chromanyl)，吩遂。秦基，吩嚼溱基等；等。這些當(dāng)中，優(yōu)選除碳原子之外還包含13個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-至7-員(更優(yōu)選5-或6-員)雜環(huán)基。作為"任選具有取代基的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"可具有的取代基，可以提及20(i)前述的"任選具有取代基的烴基"，(ii)作為"任選具有取代基的烴基"可具有的取代基的實(shí)例而提及的基團(tuán)等。特別優(yōu)選的是，例如，使用(1)卣原子(例如，氟，氯，溴，碘)，(2)任選卣代的低級烷基(例如，任選卣代的C,-6烷基如曱基，氯曱基，二氟曱基，三氯曱基，三氟曱基，乙基，2-溴乙基，2，2,2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3,3,3-三氟丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，4，4，4-三氟丁基，戊基，異戊基，新戊基，5,5,5-三氟戊基，己基，6,6,6-三氟己基等)，(3)環(huán)烷基(例如，C3—6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等)，(4)低級炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基，l-丙炔基，炔丙基等)，(5)低級鏈烯基(例如，C2-6鏈烯基如乙烯基，烯丙基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基等等)，(6)芳烷基(例如，Cw2芳烷基如千基，a-曱基千基，苯乙基等)，(7)芳基(例如，C6-H)芳基如苯基，萘基等，優(yōu)選苯基)，(8)低級烷氧基(例如，C,-6烷氧基如曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等)，(9)芳氧基(例如，CwQ芳氧基如苯氧基等)，(10)低級烷酰基(例如，曱?；籆L6烷基-羰基如乙?；；□；?，異丁?；?，(11)芳基羰基(例如，C^o芳基-羰基如苯曱酰基，萘?xí)貂；?，(12)低級烷酰氧基(例如，曱酰氧基；C,-6烷基-羰氧基如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基等)，(13)芳基羰氧基(例如，(36.1()芳基-羰氧基如苯曱酰氧基，萘?xí)貂Ｑ趸?，(14)羧基，(15)低級烷氧基羰基(例如，Cu6烷氧基-羰基如曱氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基等)，(16)芳烷氧基羰基(例如，C7.12芳烷氧基-羰基如千氧基羰基等)，(17)氨曱?；?，(18)氧代，(19)脒基，(20)亞氨基，(21)氨基，(22)單-低級烷基氨基(例如，單-d-6烷基氨基如曱基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基等)，(23)二-低級烷基氨基(例如，二-d-6烷基氨基如二曱基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二異丙基氨基，二丁基氨基，N-乙基-N-曱基氨基等)，(24)除碳原子和一個氮原子之外還任選包含13個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的3-至6-員環(huán)狀氨基，其任選具有取代基(例如，除碳原子和一個氮原子之外還任選包含13個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的3-至6-員環(huán)狀氨基，其任選具有15個選自下列的取代基囟原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的d—6烷基，任選卣代的CV6烷氧基，氨基，單-Cu6烷基氨基，二-C,-6烷基氨基，羧基，CL6烷基-羰基，CL6烷氧基-羰基，氨曱?；?，單-d—6烷基-氨曱?；?C,—6烷基-氨曱?；?，C^o芳基-氨曱?；?，C^芳基，a,o芳氧基，任選鹵代的CL6烷基-羰基氨基，氧代等；例如，氮雜環(huán)丙烷基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪峻烷基，哌咬基，嗎啉基，二氬p比咬基，四氬吡咬基，哌。秦基，N-曱基哌噪基，N-乙基哌溱基等)，(25)亞烷二氧基(例如，d.3亞烷二氧基如亞曱二氧基，亞乙二氧基等)，(26)羥基，(27)硝基，(28)氰基，(29)巰基，(30)磺基，(31)亞磺基，(32)膦酰基，(33)氨磺?；?，(34)單-低級烷基氨磺?；?例如，單-Q-6烷基氨磺酰基如N-甲基氨磺?；琋-乙基氨磺?；?，N-丙基氨磺?；?，N-異丙基氨磺?；?，N-丁基氨磺?；?，(35)二-低級烷基氨磺?；?例如，二-d-6烷基氨磺?；鏝，N-二曱基氨磺?；?，N,N-二乙基氨磺酰基，N，N-二丙基氨磺?；?，N,N-二丁基氨磺?；?，(36)低級烷硫基(例如，d—6烷硫基如曱硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基等)，(37)芳基硫基(例如，Cw。芳基硫基如苯基硫基，萘基硫基等)，(38)低級烷基亞磺?；?例如，C,-6烷基亞磺?；鐣趸鶃喕酋；?，乙基亞磺?；?，丙基亞磺?；?，丁基亞磺?；?，(39)芳基亞磺?；?例如，Cw()芳基亞磺?；绫交鶃喕酋；?，萘基亞磺?；?，(40)低級烷基磺?；?例如，CL6烷基磺?；鐣趸酋；?，乙基磺?；?，丙基磺酰基，丁基磺?；?，(41)芳基磺?；?例如，C6.1Q芳基磺?；绫交酋；?，萘基磺?；?等。"任選具有取代基的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"在雜環(huán)基的可取代位置可具有15(優(yōu)選13)個選自前述取代基(1)(41)[下文中，由取代基(1)(41)構(gòu)成的組有時簡稱為"取代基組B"]的取代基。當(dāng)取代基的數(shù)目為2個或更多時，每個取代基可以相同或相異。用于本說明書的術(shù)語"任選具有取代基的氨基"意指任選具有1或2個相同或不同的基團(tuán)作為取代基的氨基，所述基團(tuán)選自，例如，(i)前述的"任選具有取代基的烴基"，(ii)作為"任選具有取代基的烴基"可具有的取代基的實(shí)例而提及的基團(tuán)等。"氨基"可具有的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括任選具有取代基的C,—6烷基，任選具有取代基的C6-,。芳基等。作為"C"烷基"和"C6-,。芳基"可具有的取代基，使用與前述"烴基"可具有的取代基類似的取代基。用于本說明書的術(shù)語"任選具有取代基的羥基"意指(1)羥基或(2)羥基，其具有一個取代羥基的氫原子的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自，例如，(i)前述的"任選具有取代基的烴基，，，(ii)作為"任選具有取代基的烴基"可具有的取代基的實(shí)例而提及的基團(tuán)等。作為"任選具有取代基的羥基"，例如，可以提及羥基，任選具有取代基的Q—6烷氧基，任選具有取代基的C2—6鏈烯氧基，任選具有取代基的C2-6炔氧基，任選具有取代基的Cw環(huán)烷氧基，任選具有取代基的Cw4芳氧基等。優(yōu)選的是羥基，任選具有取代基的Cw烷氧基，任選具有取代基的C6-M芳氧基等。作為"CL6烷氧基"、"C2—6鏈烯氧基"、"02.6炔氧基"、"C3-6環(huán)烷氧基"和"C6—14芳氧基"可具有的取代基，使用那些與前述"烴基"可具有的取代基類似的取代基。23用于本說明書的術(shù)語"任選具有取代基的巰基(硫醇)"意指(1)巰基或(2)巰基，其具有一個取代巰基的氫原子的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自，例如，(i)前述的"任選具有取代基的烴基"，(ii)作為"任選具有取代基的烴基"可具有的取代基的實(shí)例而提及的基團(tuán)等。作為"任選具有取代基的巰基"，例如，可以提及巰基，任選具有取代基的C,-6烷硫基，任選具有取代基的C2，6鏈烯硫基，任選具有取代基的C2-6炔硫基，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷硫基，任選具有取代基的Cw4芳硫基等。優(yōu)選的是巰基，任選具有取代基的C,-6烷硫基，任選具有取代基的Cw4芳硫基等。作為"d-6烷硫基"、"C2-6鏈烯硫基"、"(^2.6炔硫基"、"C3-6環(huán)烷硫基"和"Cw4芳硫基"可具有的取代基，使用與前述"烴基，，可具有的取代基類似的取代基。作為用于本說明書的術(shù)語"任選具有取代基的低級烷基，，的"低級烷基"，例如，可以提及C^烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等。該"低級烷基，，可具有例如13個前述"烴基"可具有的取代基等。作為用于本說明書的"任選由代的CL6烷基"，例如，可以提及任選具有15(優(yōu)選13)個卣原子的C,—6烷基如曱基，氯曱基，二氟曱基，三氯曱基，三氟曱基，乙基，2-溴乙基，2,2,2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3,3，3-三氟丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，4,4,4-三氟丁基，戊基，異戊基，新戊基，5,5,5-三氟戊基，己基，6,6，6-三氟己基等。作為用于本說明書的"任選卣代的Cw烷氧基"，例如，可以提及任選具有15(優(yōu)選13)個卣原子的d-6烷氧基如曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，己氧基，三氟曱氧基等。作為用于本說明書的"任選卣代的C,-6烷基-羰基氨基"，例如，可以提及任選具有1~5(優(yōu)選13)個卣原子的d—6烷基-羰基氨基如乙酰基氨基，三氟乙?；被?。作為用于本說明書的"Cw3芳烷氧基"，例如，可以提及苯甲氧基，苯乙氧基等。在前述各式中，W為任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的雜環(huán)基。R1的"任選具有取代基的烴基"的"烴基"的優(yōu)選實(shí)例包括烷基(例如，C「6烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基等)，鏈烯基(例如，C2-6鏈烯基如乙烯基等)，炔基(例如，C2—6炔基如乙炔基等)，環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)，芳基(例如，C6—14芳基如苯基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括烷基(例如，C,-6烷基如曱基，乙基等)，鏈烯基(例如，C2—6鏈烯基如乙烯基等)，環(huán)烷基(例如，Q-6環(huán)烷基如環(huán)丙基等)，苯基等。"烷基"、"鏈烯基"、"炔基"、"環(huán)烷基"和"芳基，，可具有，例如，1~5(優(yōu)選13)個前述"烴基，，可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氯，氟等；C,—6烷氧基如曱氧基，乙氧基等；羥基；c"烷基-羰氧基如乙酰氧基等)等。作為W的"任選具有取代基的氨基"的取代基，優(yōu)選使用例如1或2個選自任選具有取代基的低級烷基，任選具有取代基的芳基等的取代基，特別優(yōu)選使用任選具有取代基的一個低級烷基。作為"低級烷基"，例如，使用Q—6烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等等。"低級烷基，，可具有例如13個前述"烴基"可具有的取代基等。作為"芳基"，例如，使用C6-,。芳基如苯基等等。"芳基"可具有例如15(優(yōu)選13)個前述"烴基"可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氟，氯等；C,-6烷氧基如曱氧基，乙氧基等)等。作為"任選具有取代基的氨基"，例如，廣泛使用任選具有13個CL6烷氧基(如曱氧基等)的aw芳基氨基(例如，苯基氨基等)，或者單-或二-C,—6烷基氨基(例如，曱基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二曱基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-曱基氨基等)等。R1的"任選具有取代基的羥基"的優(yōu)選實(shí)例包括羥基，任選具有取代基的C,—6烷氧基(例如，曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基等)，任選具有取代基的C2-6鏈烯氧基(例如，乙烯氧基等)，任選具有取代基的C2-6炔氧基(例如，乙炔氧基等)，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷氧基(例如，環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基等)，任選具有取代基的C^4芳氧基(例如，苯氧基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括任選具有取代基的Cw烷氧基(例如，曱氧基等)，任選具有取代基的Cw鏈烯氧基(例如，乙烯氧基等)，任選具有取代基的C3_6環(huán)烷氧基(例如，環(huán)丙氧基等)等。"C,.6烷氧基"、"(32.6鏈烯氧基"、"(32.6炔氧基"、"<:3.6環(huán)烷氧基"和"(:6.14芳氧基"可具有例如1~5(優(yōu)選13)個前述"烴基"可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氯，氟等；d-6烷氧基如曱氧基，乙氧基等)等。R1的"任選具有取代基的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"的優(yōu)選實(shí)例包括除碳原子之外還包含1~3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基等。具體地，例如，可以提及l(fā)-、2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-、3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-、3-或4-哌咬基，1-或2-哌溱基，嗎啉基，2-或3-逸吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，p比。秦基，2-嘧。定基，3-吡咯基，3-噠。秦基，3-異噻唑基，3-異嗨唑基等。特別優(yōu)選的是，可以使用6-員的含氮雜環(huán)基(例如，吡啶基等)等。R1的"任選具有取代基的雜環(huán)基，，的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括卣原子(例如，氯，氟等)，Cw烷基(例如，曱基，乙基等)，d-6烷氧基(例如，曱氧基，乙氧基等)，C7.12芳烷氧基-羰基(例如，千氧基羰基等)等。R'優(yōu)選為，例如，(i)任選具有取代基的Cw烷基，(ii)任選具有取代基的C3—6環(huán)烷基，(iii)任選具有取代基的C2-6鏈烯基等。特別優(yōu)選任選具有取代基的C,—6烷基(例如，曱基，乙基)。這些基團(tuán)作為取代基任選具有例如15個前述"烴基"可具有的取代基等。RM尤選為(i)任選具有取代基的C,—6烷基，(ii)C3.6環(huán)烷基，(iii)Cw4芳基，(iv)任選具有取代基的氨基等。更優(yōu)選的是，R'為(i)任選具有13個選自C,—6烷基-羰氧基、羥基、卣原子等的取代基的C,-6烷基，(ii)C3—6環(huán)烷基，(iii)苯基，(iv)單-或二-C,-6烷基氨基等。在前述各式中，RS為氫原子，卣原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基。RS的"囟原子"優(yōu)選為氟，氯或溴。R5的"任選具有取代基的烴基"的"烴基"的優(yōu)選實(shí)例包括烷基(例如，烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基等)，鏈烯基(例如，C2—6鏈烯基如乙烯基等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等)，環(huán)烷基(例如，C3—6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)，芳基(例如，Cw4芳基如苯基等)等。特別優(yōu)選的是，可以提及烷基(例如，C,-6烷基如曱基等)，鏈烯基(例如，C2-6鏈烯基如乙烯基等)等。"烷基"、"鏈烯基"、"炔基"、"環(huán)烷基"和"芳基"可具有例如15(優(yōu)選13)個前述"烴基"可具有的取代基等。R5的"任選具有取代基的氨基"的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括1或2個選自任選具有取代基的低級烷基，任選具有取代基的芳基等的取代基。更優(yōu)選的是，例如，使用一個任選具有取代基的低級烷基。作為"低級烷基"，例如，使用C,-6烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等。"低級烷基，，可具有例如1~3個前述"烴基，，可具有的取代基等。作為"芳基，，，例如，使用<:6.1()芳基如苯基等。"芳基"可具有例如15(優(yōu)選13)個前述"烴基，，可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氟，氯等；Cw烷氧基如曱氧基，乙氧基等)等。作為"任選具有取代基的氨基"，例如，廣泛使用任選具有13個C,-6烷氧基(如甲氧基等)的C6.,。芳基氨基(例如，苯基氨基等)，單-或二-d—6烷基氨基(例如，曱基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二曱基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-曱基氨基等)等。R5的"任選具有取代基的羥基，，的優(yōu)選實(shí)例包括羥基，任選具有取代基的Cw烷氧基(例如，曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基等)，任選具有取代基的C2-6鏈烯氧基(例如，乙烯氧基等)，任選具有取代基的C2，6炔氧基(例如，乙炔氧基等)，任選具有取代基的C3—6環(huán)烷氧基(例如，環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基等)，任選具有取代基的C6—14芳氧基(例如，苯氧基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括羥基，任選具有取代基的C^烷氧基(例如，曱氧基等)，任選具有取代基的C^4芳氧基(例如，苯氧基等)等。"C,.6烷氧基"、"C2—6鏈烯氧基"、"C2-6炔氧基"、"C3—6環(huán)烷氧基"和"Cw4芳氧基"可具有例如15(優(yōu)選13)個前述"烴基"可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氯，氟等；C^烷氧基如曱氧基，乙氧基等)等。R5的"任選具有取代基的巰基，，的優(yōu)選實(shí)例包括巰基，任選具有取代基的C,-6烷硫基(例如，曱硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基等)，任選具有取代基的C2—6鏈烯硫基(例如，乙烯硫基等)，任選具有取代基的C2-6炔硫基(例如，乙炔硫基等)，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷硫基(例如，環(huán)丙硫基，環(huán)丁硫基，環(huán)戊硫基，環(huán)己硫基等)，任選具有取代基的C^4芳硫基(例如，苯基硫基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括巰基，任選具有取代基的d-6烷硫基(例如，甲硫基等)，任選具有取代基的Cw4芳硫基(例如，苯基硫基等)等。"d-6烷硫基"、"C2.6鏈晞硫基"、"C2—6炔硫基"、"(:3.6環(huán)烷硫基"和"<:6_14芳硫基"可具有例如15(優(yōu)選13)個前述的"烴基"可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氯，氟等；C,—6烷氧基如曱氧基，乙氧基等)等。RS優(yōu)選為氫原子，任選具有取代基的Cw烷基等。更優(yōu)選的是，其為氬原子，6烷基等，特別優(yōu)選氫原子。在前述各式中，116為氫原子或任選具有取代基的烴基。R6的"任選具有取代基的烴基"的"烴基"的優(yōu)選實(shí)例包括烷基(例如，d-6烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基等)，鏈烯基(例如，C2-6鏈烯基如乙烯基等)，炔基(例如，(:2.6炔基如乙炔基等)，環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)，芳基(例如，Cw4芳基如苯基等)等。更優(yōu)選的是烷基(例如，CL6烷基如曱基等)，芳基(例如，Cw4芳基如苯基等)等。"烷基"、"鏈烯基"、"炔基"、"環(huán)烷基"和"芳基"可具有例如15(優(yōu)選13)個前述"烴基，，可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氯，氟等；CL6烷氧基如曱氧基，乙氧基等)等。W優(yōu)選為氫原子，任選具有取代基的C,，6烷基等。更優(yōu)選的是，其為氫原子，C"6烷基等。特別優(yōu)選的是，其為氫原子。在前述各式中，環(huán)A為任選具有取代基的5-員環(huán)。作為"任選具有取代基的5-員環(huán)，，的取代基，例如，可以提及卣原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基，任選具有取代基的巰基，任選具有取代基的雜環(huán)基等。環(huán)A的可取代位置可具有1或2個前述的取代基。"鹵原子"的優(yōu)選實(shí)例包括氟，氯和溴。"任選具有取代基的烴基"的"烴基"的優(yōu)選實(shí)例包括烷基(例如，Cw烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基等)，鏈烯基(例如，C2-6鏈烯基如乙烯基等)，炔基(例如，C2.6炔基如乙炔基等)，環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)，芳基(例如，C^4芳基如苯基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括烷基(例如，C,-6烷基如曱基等)，鏈烯基(例如，C2—6鏈烯基如乙烯基等)等。"烷基"、"鏈烯基"、"炔基"、"環(huán)烷基"和"芳基，，可具有例如15(優(yōu)選13)個前述"烴基，，可具有的取代基等。"任選具有取代基的氨基"的優(yōu)選實(shí)例包括氨基，任選具有取代基的C,-6烷基氨基，任選具有取代基的c6—1()芳基氨基等。更優(yōu)選的實(shí)例包括氨基，單-或二-CL6烷基氨基(例如，曱基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二曱基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-曱基氨基等)，Cw。芳基氨基(例如，苯基氨基等)等。"任選具有取代基的羥基"的優(yōu)選實(shí)例包括羥基，任選具有取代基的C,-6烷氧基(例如，曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基等)，任選具有取代基的C2-6鏈烯氧基(例如，乙烯氧基等)，任選具有取代基的C2-6炔氧基(例如，乙炔氧基等)，任選具有取代基的C3—6環(huán)烷氧基(例如，環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基等)，任選具有取代基的Cw4芳氧基(例如，笨氧基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括羥基，任選具有取代基的CL6烷氧基(例如，曱氧基等)，任選具有取代基的C^4芳氧基(例如，苯氧基等)等。"CL6烷氧基"、"C2—6鏈烯氧基"、"C2-6炔氧基"、"C3-6環(huán)烷氧基"和"Cw4芳氧基"可具有例如15(優(yōu)選13)個前述"烴基"可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氯，氟等；d-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。"任選具有取代基的巰基"的優(yōu)選實(shí)例包括巰基，任選具有取代基的C,-6烷硫基(例如，曱硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基等)，任選具有取代基的C2-6鏈烯硫基(例如，乙烯硫基等)，任選具有取代基的C2—6炔硫基(例如，乙炔硫基等)，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷硫基(例如，環(huán)丙硫基，環(huán)丁硫基，環(huán)戊硫基，環(huán)己硫基等)，任選具有取代基的Q-M芳硫基(例如，苯基硫基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括巰基，任選具有取代基的C,-6烷硫基(例如，曱硫基等)，任選具有取代基的(36-14芳硫基(例如，苯基硫基等)等。"Cw烷硫基"、"C2-6鏈烯硫基"、"C2-6炔硫基"、"€3_6環(huán)烷硫基，，和"0;.14芳硫基，，可具有例如15(優(yōu)選13)個前述"烴基"可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氯，氟等；C^烷氧基如曱氧基，乙氧基等)等。"任選具有取代基的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"的優(yōu)選實(shí)例包括除碳原子之外還包含13個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基等。具體地，例如，可以提及l(fā)-、2-或3-他咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-、3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-、3-或4-哌啶基，1-或2-哌。秦基，嗎啉基，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基,吡。秦基，2-嘧啶基，3-吡咯基,3-噠。秦基，3-異噻唑基，3-異嚼唑基等。更優(yōu)選的實(shí)例包括6-員的含氮雜環(huán)基(例如，吡啶基等)等。"任選具有取代基的雜環(huán)基"的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括卣原子(例如，氯，氟等)，C"烷基(例如，曱基，乙基等)，Cu6烷氧基(例如，曱氧基，乙氧基等)，Cw2芳烷氧基-羰基(例如，千氧基羰基等)，氨基,單-C,-6烷基氨基(例如，曱基氨基，乙基氨基等)，二-d-6烷基氨基(例如，二曱基氨基，二乙基氨基等)等。環(huán)A優(yōu)選為5-員環(huán)，其任選具有1或2個取代基選自下列的取代基卣原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基，及任選具有取代基的巰基。環(huán)A的優(yōu)選實(shí)例包括任選具有1或2個選自下列的取代基的5-員環(huán)任選具有取代基(例如1~5個選自取代基組A的取代基)的6烷基，任選具有取代基(例如1~5個選自取代基組A的取代基)的C2-6鏈烯基，及任選具有取代基(例如15個選自取代基組A的取代基)的C3.6環(huán)烷基等。更優(yōu)選的實(shí)例包括任選具有1或2個選自下列的取代基的5-員環(huán)任選具有取代基(例如15個選自取代基組A的取代基)的d，6烷基等。特別優(yōu)選環(huán)A任選具有一個d-6烷基，該C,-6烷基任選具有取代基(例如1~5個選自取代基組A的取代基)。"取代基"的優(yōu)選實(shí)例包括卣原子，任選卣代的Q-6烷基，任選囟代的CL6烷氧基，Cw2芳烷基，苯基等。在前述各式中，環(huán)B為任選具有取代基的6-員環(huán)。作為"任選具有取代基的6-員環(huán)"的取代基，可以提及卣原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基，任選具有取代基的巰基，任選具有取代基的雜環(huán)基等。環(huán)B在可取代位置任選具有1或2個上述的取代基。這些取代基的優(yōu)選實(shí)例包括環(huán)A的取代基的優(yōu)選實(shí)例等。環(huán)B的優(yōu)選實(shí)例包括6-員環(huán)，其任選具有1或2個選自下列的取代基卣原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基，及任選具有取代基的巰基等。環(huán)B更優(yōu)選為6-員環(huán)，該6-員環(huán)任選具有1或2個選自下列的取代基卣原子，任選具有取代基的羥基，及任選具有取代基的C,-6烷基。這些當(dāng)中，優(yōu)選任選具有1或2個卣原子的6-員環(huán)。更優(yōu)選未取代的6-員環(huán)。在前述各式中，環(huán)C為任選具有取代基的5-員環(huán)。作為"任選具有取代基的5-員環(huán)"的取代基，例如，可以提及卣原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的羥基，任選具有取代基的雜環(huán)基等。環(huán)C在可取代的位置任選具有1或2個上述取代基。"卣原子"的優(yōu)選實(shí)例包括氟，氯和溴。"任選具有取代基的烴基"的"烴基"的優(yōu)選實(shí)例包括烷基(例如，Cu6烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基等)，鏈烯基(例如，C2—6鏈烯基如乙烯基等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等)，環(huán)烷基(例如，C3—6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)，芳基(例如，CV,4芳基如苯基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括，例如，烷基(例如，C,-6烷基如曱基等)，芳基(例如，(36-14芳基例如苯基等)等。所述"烷基"、"鏈烯基"、"炔基"、"環(huán)烷基"和"芳基"可具有例如15(優(yōu)選13)個前述"烴基，，可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氯，氟等；C,-6烷氧基如曱氧基，乙氧基等)等。30"任選具有取代基的羥基"的優(yōu)選實(shí)例包括羥基，任選具有取代基的C,-6烷氧基(例如，曱氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基等)，任選具有取代基的C2—6鏈烯氧基(例如，乙烯氧基等)，任選具有取代基的C2—6炔氧基(例如，乙炔氧基等)，任選具有取代基的Q-6環(huán)烷氧基(例如，環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基等)，任選具有取代基的Cw4芳氧基(例如，苯氧基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括羥基，任選具有取代基的C"6烷氧基(例如，曱氧基等)，任選具有取代基的C6—,4芳氧基(例如，苯氧基等)等。所述"d—6烷氧基"、"C2-6鏈烯氧基"、"C2-6炔氧基"、"<:3.6環(huán)烷氧基"和"(:6.14芳氧基"可具有例如1~5(優(yōu)選13)個前述"爛基"可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氯，氟等；C卜6烷氧基如曱氧基，乙氧基等)等。作為"任選具有取代基的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"的優(yōu)選實(shí)例，例如，可以提及除碳原子之外還包含13個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基等。具體地，例如，可以提及l(fā)-、2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-、3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-、3-或4-哌咬基，1-或2-哌口秦基，嗎啉基，2-或3-p塞吩基，2-、3-或4-吡咬基，2-或3-呋喃基，吡溱基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-噠嗪基，3-異p塞峻基，3-異噁唑基等。特別優(yōu)選的是，可以提及6-員的含氮雜環(huán)基(例如，吡咬基等)等。"任選具有取代基的雜環(huán)基"的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括卣原子(例如，氯，氟等)，Cw烷基(例如，曱基，乙基等)，C"烷氧基(例如，曱氧基，乙氧基等)，Cw2芳烷氧基-羰基(例如，節(jié)氧基羰基等)，氨基，單-d—6烷基氨基(例如，曱基氨基，乙基氨基等)，二-Cw烷基氨基(例如，二曱基氨基，二乙基氨基等)等。環(huán)C的優(yōu)選實(shí)例包括任選具有1或2個選自下列的取代基的5-員環(huán)卣原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的羥基，及任選具有取代基的雜環(huán)基等。環(huán)C的更優(yōu)選實(shí)例包括任選具有1或2個選自下列的取代基的5-員環(huán)任選具有取代基(例如15個選自取代基組A的取代基)的C,—6烷基，任選具有取代基(例如1~5個選自取代基組A的取代基)的C3_6環(huán)烷基，任選具有取代基(例如15個選自取代基組A的取代基)的C6—1()芳基，及任選具有取代基(例如15個選自取代基組B的取代基)的5-或6-員雜環(huán)基。作為取代基，可以提及1或2個選自下列的取代基卣原子，任選卣代的CL6烷基，任選囟代的C3-6環(huán)烷基，任選卣代的C6-U)芳基，任選卣代的(:7.12芳烷基，任選卣代的C,—6烷氧基，氨基，單-CL6烷基氨基，二-CL6烷基氨基，任選卣代的5-或6-員芳雜環(huán)基等。環(huán)C更優(yōu)選為任選具有一個選自下列的取代基的5-員環(huán)任選卣代的Cw烷基，任選卣代的C3—6環(huán)烷基，任選囟代的苯基，任選閨代的Cw2芳烷基，及任選卣代的5-或6-員芳雜環(huán)基。作為環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C組成的三環(huán)，例如，可以提及下式所示的三環(huán)N:、Aa式中環(huán)Aa如環(huán)A—樣定義，環(huán)Ba如環(huán)B—樣定義，環(huán)Ca如環(huán)C一樣定義，及X定義如上。該三環(huán)的優(yōu)選實(shí)例包括下列各式所示的環(huán)等<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>或其中環(huán)Ab如環(huán)A—樣定義，環(huán)Cb如環(huán)C一樣定義，其它符號定義如上'在前述各式中，W為氫原子，卣原子，任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基。W的"卣原子"優(yōu)選為氟，氯或溴。R2的"任選具有取代基的烴基"的"烴基"的優(yōu)選實(shí)例包括烷基(例如，C,.6烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基等)，鏈烯基(例如，C^鏈烯基如乙烯基等)，炔基(例如，C:6炔基如乙炔基等)，環(huán)烷基(例如，C3，6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)，芳基(例如，(36.14芳基如苯基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括烷基(例如，C,-6烷基如甲基等)，芳基(例如，C^4芳基如苯基等)等。所述"烷基"、"鏈烯基"、"炔基"、"環(huán)烷基，，和"芳基"可具有例如15(優(yōu)選13)個前述"烴基"可具有的取代基(優(yōu)選囟原子如氯，氟等；&-6烷氧基如曱氧基，乙氧基等)等。R2的"任選具有取代基的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"的優(yōu)選實(shí)例包括除碳原子之外還包含13個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基等。具體地，例如，可以提及l(fā)-、2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-、3—或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-、3-或4-哌啶基，1-或2-哌。秦基，嗎啉基，2-或3-蓬吩基，2-、3-或4-p比咬基，2-或3-呋喃基，吡。秦基，2-嗜。定基，3-吡咯基，3-噠溱基，3-異噻唑基，3-異瞎唑基等。特別優(yōu)選的是，可以提及6-員的含氮雜環(huán)基(例如，吡啶基等)等。R2的"任選具有取代基的雜環(huán)基"的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括卣原子(例如，氯，氟等)，d-6烷基(例如，曱基，乙基等)，d-6烷氧基(例如，曱氧基，乙氧基等)，C7.12芳烷氧基-羰基(例如，千氧基羰基等)，氨基，單-CL6烷基氨基(例如，曱基氨基，乙基氨基等)，二-C,-6烷基氨基(例如，二曱基氨基，二乙基氨基等)等。R"尤選為，例如，氫原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的雜環(huán)基等。更優(yōu)選的實(shí)例包括(i)氫原子，(ii)任選具有取代基的6烷基，(iii)任選具有取代基的C6-,。芳基，(iv)任選具有取代基的5-或6-員雜環(huán)基等。更優(yōu)選的是，例如，可以提及(i)氫原子，(ii)Cw烷基，(iii)任選具有1或2個選自卣原子、Cw烷基、d—6烷氧基、氨基和單-或二-d—6烷基氨基的取代基的(36.1()芳基，(iv)任選具有1或2個選自鹵原子、d，6烷基、Cw烷氧基、氨基和單-或二-CL6烷基氨基的取代基的6-員含氮雜環(huán)基等。更優(yōu)選R2包括氫原子，d—6烷基，苯基等。更優(yōu)選W包括氫原子，C,—6烷基等。特別優(yōu)選R2為氫原子。在前述各式中，W為氫原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基，任選具有取代基的巰基或任選具有取代基的雜環(huán)基。R3的"任選具有取代基的烴基"的"烴基"的優(yōu)選實(shí)例包括烷基(例如，d_6烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基等)，鏈烯基(例如，C2-6鏈烯基如乙烯基等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等)，環(huán)烷基(例如，C3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等)，芳基(例如，<:6.14芳基如苯基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括烷基(例如，Cw烷基如甲基等)，鏈烯基(例如，02-6鏈烯基如乙烯基等)等。所述"烷基"、"鏈烯基"、"炔基"、"環(huán)烷基"和"芳基，，可具有例如15(優(yōu)選13)個前述"烴基"可具有的取代基等。R3的"任選具有取代基的氨基"的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括1或2個選自下列的取代基任選具有取代基的低級烷基，任選具有取代基的芳基等。更優(yōu)選的是，使用任選具有取代基的一個低級烷基。作為"低級烷基，，，例如，使用C,-6烷基如曱基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基等。"低級烷基，，可具有例如13個前述"烴基，，可具有的取代基等。作為"芳基"，例如，使用C6-,。芳基如苯基等。"芳基"可具有例如15(優(yōu)選1~3)個前述"烴基"可具有的取代基(優(yōu)選面原子如氟，氯等；Cw烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。作為"任選具有取代基的氨基"，例如，廣泛使用任選具有1~3個Cl6烷氧基(如曱氧基等)的q—k)芳基氨基(例如，苯基氨基等)，或者單-或二-C,—6烷基氨基(例如，曱基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二曱基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-曱基氨基等)等。R3的"任選具有取代基的羥基"的優(yōu)選實(shí)例包括羥基，任選具有取代基的C,-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基等)，任選具有取代基的Cw鏈烯氧基(例如，乙烯氧基等)，任選具有取代基的<:2.6炔氧基(例如，乙炔氧基等)，任選具有取代基的(33.6環(huán)烷氧基(例如，環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基等)，任選具有取代基的Cw4芳氧基(例如，苯氧基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括輕基，任選具有取代基的C,-6烷氧基(例如，曱氧基等)，任選具有取代基的(36.14芳氧基(例如，苯氧基等)等。"CL6烷氧基"、"C2，6鏈烯氧基"、"C2-6炔氧基"、"C3.6環(huán)烷氧基"和"Cw4芳氧基"可具有例如15(優(yōu)選13)個前述"烴基"可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氯，氟等；C卜6烷氧基如甲氧基，乙氧基等)等。R3的"任選具有取代基的巰基"的優(yōu)選實(shí)例包括巰基，任選具有取代基的C"6烷硫基(例如，曱硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基等)，任選具有取代基的C2-6鏈烯硫基(例如，乙烯硫基等)，任選具有取代基的<:2.6炔硫基(例如，乙炔硫基等)，任選具有取代基的(33.6環(huán)烷硫基(例如，環(huán)丙硫基，環(huán)丁硫基，環(huán)戊硫基，環(huán)己硫基等)，任選具有取代基的Cw4芳硫基(例如，苯基硫基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括巰基，任選具有取代基的C,-6烷硫基(例如，甲硫基等)，任選具有取代基的Cw4芳硫基(例如，苯基硫基等)等。所述"C^烷硫基"、"C2.6鏈埽硫基"、"C2-6炔硫基"、"C3-6環(huán)烷硫基"和"Cw4芳硫基"可具有例如15(優(yōu)選13)個前述"烴基"可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氯，氟等；Q—6烷氧基如曱氧基，乙氧基等)等。R3的"任選具有取代基的雜環(huán)基"的"雜環(huán)基"的優(yōu)選實(shí)例包括除碳原子之外還包含13個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基等。具體地，例如，使用l-、2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-、3-或4-吡唑烷基，派咬子基，2-、3-或4-派咬基，1-或2-派漆基，嗎啉基，2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡咬基，2-或3-呋喃基，吡。秦基，2-嘧夂基，3-吡咯基，3-噠溱基，3-異噻唑基，3-異鵬唑基等。特別優(yōu)選的是，使用6-員的含氮雜環(huán)基(例如，吡啶基等)等。R3的"任選具有取代基的雜環(huán)基，，的取代基的優(yōu)選實(shí)例包括鹵原子(例如，氯，氟等)，C"烷基(例如，曱基，乙基等)，C,—6烷氧基(例如，曱氧基，乙氧基等)，Cw2芳烷氧基-羰基(例如，千氧基羰基等)，氨基，單-C,-6烷基氨基(例如，曱基氨基，乙基氨基等)，二-C,—6烷基氨基(例如，二曱基氨基，二乙基氨基等)等。R"尤選為氪原子，任選具有取代基的C,—6烷基，任選具有取代基的C2.6鏈烯基，任選具有取代基的氨基等。更優(yōu)選的實(shí)例包括氬原子，任選具有取代基的d—6烷基等。作為W的更優(yōu)選的實(shí)例，可以提及(i)氫原子，(ii)任選具有15個選自鹵原子和C"6烷氧基的取代基的C,-6烷基，(iii)C6-川芳基-C^烷基，其任選具有15個選自下列的取代基由原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的Cw烷基，任選卣代的Q—6烷氧基，氨基，單-d—6烷基氨基，二-CL6烷基氨基，羧基，C,-6烷基-羰基，Cw烷氧基-羰基，氨曱?；瑔?C,—6烷基-氨曱?；?d—6烷基-氨曱?；?，Cwo芳基-氨曱?；珻6—川芳基，C6—H)芳氧基，及任選閨代的C,-6烷基-羰基氨基等。R優(yōu)選為，例如，(i)氫原子，(ii)任選具有取代基的C"6烷基，(iii)C3.6環(huán)烷基，(iv)Cw4芳基，(V)任選具有取代基的羥基，(Vi)任選具有取代基的巰基，(vii)任選具有取代基的氨基等。更優(yōu)選的實(shí)例包括(i)氫原子，(ii)任選具有13個選自苯基、羥基、鹵原子、CL6烷基羰基、Cm芳烷氧基和吡口定基的取代基的Cw烷基等，(iii)C3-6環(huán)烷基，(iv)苯基，(V)CL6烷氧基，(Vi)巰基，(vii)d-6烷硫基，(viii)單-或二-d.6烷基氨基等。在前述各式中，R"和R"相同或相異且各自為氫原子，卣原子，任選具有取代基的烴基，任選具有取代基的氨基，任選具有取代基的羥基，任選具有取代基的巰基或任選具有取代基的雜環(huán)基。R"或R"的"囟原子"優(yōu)選為氟，氯或溴。R"或R4b的"任選具有取代基的烴基"的優(yōu)選實(shí)例包括與R3的"任選具有取代基的烴基"類似的那些。R"或R4b的"任選具有取代基的氨基"的優(yōu)選實(shí)例包括與R3的"任選具有取代基的氨基"類似的那些。R^或R4b的"任選具有取代基的羥基"的優(yōu)選實(shí)例包括羥基，任選具有取代基的Cw烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基等)，任選具有取代基的C2—6鏈烯氧基(例如，乙烯氧基等)，任選具有取代基的C2.6炔氧基(例如，乙炔氧基等)，任選具有取代基的C3—6環(huán)烷氧基(例如，環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基等)，任選具有取代基的C6-,4芳氧基(例如，苯氧基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括羥基，任選具有取代基的C^烷氧基(例如，曱氧基等)，任選具有取代基的Q.M芳氧基(例如，苯氧基等)等。所述"C,-6烷氧基"、"(32.6鏈烯氧基"、"C2-6炔氧基"、"C3.6環(huán)烷氧基，，和"C6.,4芳氧基"可具有例如1~5(優(yōu)選13)個前述"烴基"可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氯，氟等；CL6烷氧基如曱氧基，乙氧基等)等。11411或R^的"任選具有取代基的巰基，，的優(yōu)選實(shí)例包括巰基，任選具有取代基的C,-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基等)，任選具有取代基的C2，6鏈烯硫基(例如，乙烯硫基等)，任選具有取代基的C2-6炔硫基(例如，乙炔硫基等)，任選具有取代基的C3-6環(huán)烷硫基(例如，環(huán)丙硫基，環(huán)丁硫基，環(huán)戊硫基，環(huán)己硫基等)，任選具有取代基的Cw4芳硫基(例如，苯基硫基等)等。更優(yōu)選的實(shí)例包括巰基，任選具有取代基的C,—6烷硫基(例如，曱硫基等)，任選具有取代基的Cw4芳硫基(例如，苯基硫基等)等。所述"c,-6烷硫基"、"(:2.6鏈烯硫基"、"<:2.6炔硫基"、"c3—6環(huán)烷硫基，，和"(:6.14芳硫基"可具有例如1~5(優(yōu)選13)個前述"烴基"可具有的取代基(優(yōu)選卣原子如氯，氟等；C，-6烷氧基如曱氧基，乙氧基等)等。R^或R4b的"任選具有取代基的雜環(huán)基"的優(yōu)選實(shí)例包括那些與作為環(huán)B的"任選具有取代基的6-員環(huán)"可具有的取代基的實(shí)例而提及的"任選具有取代基的雜環(huán)基"相類似的那些。R4a的優(yōu)選的實(shí)例包括氬原子，卣原子，任選具有取代基的羥基，任選具有取代基的C,—6烷基等。更優(yōu)選的是，R"為氫原子或卣原子，特別優(yōu)選為氫原子。R4b的優(yōu)選實(shí)例包括氫原子，卣原子，任選具有取代基的羥基，任選具有取代基的C,-6烷基等。更優(yōu)選的是，R"為氫原子或卣原子，特別優(yōu)選為氫原子。在前述各式中，X為氧原子或硫原子。作為式(I),例如，可以提及下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中每個符號的定義如上。化合物(I)的優(yōu)選實(shí)例包括下式所示的化合物等:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>或其中每個符號的定義如上?；衔?I)的更優(yōu)選的實(shí)例包括下式所示的化合物等:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中每個符號的定義如上。化合物(I)的更優(yōu)選的實(shí)例包括下式所示的化合物等:其中每個符號的定義如上?；衔?I)的優(yōu)選實(shí)例包括下列化合物等。[化合物A]式(I，)的化合物，或其鹽，其中R'為任選具有取代基的C^烷基，任選具有取代基的C3—6環(huán)烷基或任選具有取代基的C^6鏈烯基；R2為氫原子，任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基；W為氫原子，任選具有取代基的Cw烷基，任選具有取代基的C2—6鏈烯基或任選具有取代基的氨基；R"和R"目同或相異且各自為氫原子，鹵原子，任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的d，6烷基；W為氫原子或任選具有取代基的Cw烷基；及W為氫原子或任選具有取代基的C,—6烷基。式(I，)的化合物，或其鹽，其中R1為(i)(a)d-6烷基，(b)C2—6鏈烯基，(C)C2—6炔基，(d)C3—6環(huán)烷基或(e)C6-,4芳基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基，(ii)任選具有1或2個選自下列的取代基的氨基(a)Cw烷基，(b)C2-6鏈烯基，(c)C2—6炔基，(d)C3-6環(huán)烷基及(e)(36.14芳基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基，或者(iii)除碳原子之外還包含13個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的5-至14-員雜環(huán)基，其任選具有15個選自取代基組B的取代基；R2為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)(a)C,-6烷基，(b)C2-6鏈烯基，(C)C2-6炔基，(d)C3-6環(huán)烷基或(e)Cw4芳基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基，或者(iv)除碳原子之外還包含13個選自氧原子、疏原子和氮原子的雜原子的5-至14-員雜環(huán)基，其任選具有15個選自取代基組B的取代基；113為(i)氫原子，(ii)(a)d—6烷基，(b)C2-6鏈烯基，(C)C2—6炔基，(d)C3-6環(huán)烷基或(e)C6—,4芳基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基，(iii)任選具有1或2個選自下列的取代基的氨基(a)d—6烷基，(b)C2—6鏈烯基，(C)C2-6炔基，(d)C3-6環(huán)烷基和(e)C^4芳基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基，(iv)(l)羥基，或者(2)(a)C,-6烷氧基，(b)C2-6鏈烯氧基,(c)C2-6炔氧基，(d)C3.6環(huán)烷氧基或(e)C6.14芳氧基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基，(v)(l)巰基，或者(2)(a)d-6烷硫基，(b)C2-6鏈烯硫基，(d)C2-6炔硫基，(d)C3.6環(huán)烷硫基或(e)C6.14芳硫基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基，或者(vi)除碳原子之外還包含13個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的5-至14-員雜環(huán)基，其任選具有1~5個選自取代基組B的取代基；R4a和R4b相同或相異且各自為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)(a)d—6烷基，(b)C2-6鏈烯基，(C)C2—6炔基，(d)C3-6環(huán)烷基或(e)C6—,4芳基，其各自任選具有1~5個選自取代基組A的取代基，(iv)任選具有1或2個選自下列的取代基的氨基(a)C,-6烷基，(b)C2—6鏈烯基，(C)C2-6炔基，(d)C3-6環(huán)烷基和(e)Cw4芳基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基，(V)(l)羥基，或者(2)(a)Cw烷氧基，(b)C2-6鏈烯氧基，(C)C2-6炔氧基，(d)C3.6環(huán)烷氧基或(e)C6_14芳氧基，其各自任選具有1~5個選自取代基組A的取代基，或者(vi)(l)巰基，或者(2)(a)d-6烷硫基，(b)C2—6鏈烯硫基，(d)C2-6炔硫基，(d)C3.6環(huán)烷硫基或(e)C6.14芳硫基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基；R5為(i)氳原子，(ii)鹵原子，(iii)(a)d-6烷基，(b)C2-6鏈烯基，(C)C2-6炔基，(d)C3-6環(huán)烷基或(e)C6-M芳基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基，(iv)任選具有1或2個選自下列的取代基的氨基(a)C"6烷基，(b)C2_6鏈烯基，(C)Q-6炔基，(d)C3—6環(huán)烷基和(e)Cw4芳基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基，(v)(l)羥基，或者(2)(a)Cw烷氧基，(b)C2—6鏈烯氧基，(c)C2—6炔氧基，(d)C3.6環(huán)烷氧基或(e)C6.14芳氧基，其各自任選具有1~5個選自取代基組A的取代基，或者(vi)(1)巰基，或者(2)(a)d-6烷硫基,(b)C2-6鏈烯硫基,(d)C2.6炔硫基，(d)C3_6環(huán)烷硫基或(e)C6.14芳硫基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基；R6為(i)氫原子，或者(ii)(a)d-6烷基，(b)C2—6鏈烯基，(C)C2-6炔基，(d)C3-6環(huán)烷基或(e)Cw4芳基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基；及X為氧原子或硫原子。[化合物C]式(I')的化合物，或其鹽，其中Ri為Cw烷基，C3—6環(huán)烷基或C2-6鏈烯基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基；R2為(i)氫原子，(ii)(a)d-6烷基，(b)C2-6鏈烯基，(C)C2—6炔基，(d)C3—6環(huán)烷基或(e)C6.14芳基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基，或者(iii)任選具有15個選自取代基組B的取代基的6-員含氮雜環(huán)基(例如，吡夂基等)；R3為(i)氫原子，(ii)(a)C6烷基或(b)Cw鏈烯基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基，或者(iii)任選具有1或2個選自下列的取代基的氨基(a)d—6烷基，(b)C2-6鏈烯基，(c)C2-6炔基，(d)C3—6環(huán)烷基和(e)C6—14芳基，其各自任選具有15個選自取代基組A的取代基；R"和R"相同或相異且各自為(i)氫原子，(ii)閨原子，(iii)任選被C,—6烷基取代的羥基，該Cw烷基任選具有1~5個選自取代基組A的取代基，或者(iv)任選具有15個選自取代基組A的取代基的C,，6烷基；RS為(i)氫原子或者(ii)任選具有15個選自取代基組A的取代基的CU6烷基；R"為(i)氬原子或者(ii)任選具有15個選自取代基組A的取代基的C卜6烷基；及X為氧原子或硫原子。[化合物D]式(I')的化合物，或其鹽，其中R'為任選具有取代基(例如15個選自取代基組A的取代基)的C,—6烷基；W為氫原子；R為氫原子或任選具有取代基(例如1~5個選自取代基組A的取代基)的C,—6烷基；R4a和R4b相同或相異且各自為氫原子或由原子；RS為氫原子或任選具有取代基(例如1~5個選自取代基組A的取代基)的C,—6烷基；及W為氫原子。[化合物E]式(I，)的化合物，或其鹽，其中R'為任選具有15個選自下列的取代基的Cw烷基卣原子，硝基，氰基，羥基，任選卣代的CL6烷氧基，C7.n芳烷氧基，氨基，單-d'6烷基氨基，二-CL6烷基氨基，羧基，CL6烷基-羰基，CL6烷氧基-羰基，氨曱酰基，單-Q.6烷基-氨曱?；?，二-d—6烷基-氨曱?；?，Cw()芳基-氨曱酰基，Q^芳基(例如，苯基)，C6—,。芳氧基，d-6烷基-羰基氨基，d，6烷基-羰氧基和雜環(huán)基(例如，除碳原子之外還包含13個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基如吡啶基等)(下文中筒稱為"取代基組C");W為氫原子；R3為氫原子或任選具有15個選自取代基組C的取代基的Q.6烷基；R4a和R4b相同或相異且各自為氫原子或鹵原子；W為氫原子或任選具有15個選自取代基組C的取代基的Cw烷基；及W為氫原子。[化合物F]下式所示的化合物，或其鹽式中R"為(a)任選具有13個選自d-6烷基-羰氧基、羥基和囟原子的取代基的CL6烷基，(b)C3-6環(huán)烷基，(C)苯基或(d)單-或二-CL6烷基氨基；Rh為氫原子或d—6烷基；R"為氫原子或羥基；R^為(a)氫原子，(b)任選具有13個選自苯基、羥基、卣原子、C，—6烷基羰基、C7.n芳烷氧基和吡啶基的取代基的C,—6烷基，(C)C3-6環(huán)烷基，(d)苯基，(e)C"6烷氧基，(f)巰基，(g)C,—6烷硫基或(h)單-或二-C,-6烷基氨基。優(yōu)選的化合物(X)的具體實(shí)例包括N-[2-(2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5，4-d][1，3]嚼唑-8-亞基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-曱基-6H-茚并[5,4-d][1,3]嚼唑-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-甲基-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]鵬峻-8-亞基)乙基]丙酰胺，N-(2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5，4-d][1,3]嚼唑-8-亞基]乙基}乙酰胺，N-[2-(2-甲基-6，7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l，3]噻唑-8-亞基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][1，3]嗨唑-8-基)乙基]乙酰胺，(R)-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]嗨唑-8-基)乙基]乙酰胺，(S)-N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][1,3]嗨唑-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-曱基-7，8-二氫巧H-茚并[5,4-d][1，3]噁唑_8-基)乙基]丙酰胺，(R)-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][1，3]嗨唑-8-基)乙基]丙酰胺，(S)-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][1，3]隨唑-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(2-曱基-7,8-二氬-6H-茚并[5，4-d][1,3]遙唑-8-基)乙基]乙酰胺，(R)-N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5，4-d][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，(S)-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-乙基-入S-二氫-6H-茚并[S，4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，(R)-N-[2-(2-乙基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3]嗨唑-8-基)乙基]乙酰胺，(S)-N-[2-(2-乙基-7，8-二氬-6H-茚并[5,4-d][1,3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-曱氧基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][1，3]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺，(R)-N-[2-(2-曱氧基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][1，3]嗨唑-8-基)乙基]乙酰胺，(S)-N-[2-(2-曱氧基-7,8-二氬-6H-茚并[5，4-d][1,3]嚼唑-8-基)乙基]乙酰胺或它們的鹽等。作為化合物(I)的鹽，例如，使用可藥用鹽等。例如，可以提及與無機(jī)堿的鹽，與有機(jī)堿的鹽，與無機(jī)酸的鹽，與有機(jī)酸的鹽，與堿性或酸性氨基酸的鹽等。與無機(jī)堿的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等，堿土金屬鹽如4丐鹽、鎂鹽等，以及鋁鹽、銨鹽等。與有機(jī)堿的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與三甲胺，三乙胺，吡口定，甲基吡咬(picoline)，2,6-二曱基吡咬，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，環(huán)己胺，二環(huán)己胺，N,N，-二節(jié)基乙二胺等的鹽。與無機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與氫氯酸，氫澳酸，硝酸，硫酸，磷酸等的鹽。與有機(jī)酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與曱酸，乙酸，三氟乙酸，酞酸，延胡索酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，曱磺酸，苯磺酸，對曱苯磺酸等的鹽。與堿性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與精氨酸，賴氨酸，鳥氨酸等的鹽；與酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與天冬氨酸，谷氨酸等的鹽。這些當(dāng)中，優(yōu)選可藥用鹽。當(dāng)化合物(I)具有堿性官能團(tuán)時，可藥用鹽的實(shí)例包括與無機(jī)酸如氬氯酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的鹽；及與有機(jī)酸如乙酸，酞酸，延胡索酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，曱磺酸，對甲苯磺酸等的鹽。當(dāng)化合物(I)具有酸性官能團(tuán)時，可藥用鹽的實(shí)例包括堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等，堿土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽等，銨鹽等。下面說明本發(fā)明的化合物(I)的制備方法。本發(fā)明的化合物(I)可通過例如下面反應(yīng)圖解中所示的方法或者與之相似的方法等得到。圖解中的化合物(II)(XXX)包括它們的鹽。作為鹽，例如，使用與化合物(I)的鹽類似的鹽等。得自每一步驟的化合物可直接用作后續(xù)反應(yīng)的反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物。其可通過常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離出來，并且可通過諸如重結(jié)晶、蒸餾、色語等分離手段容易地純化。下面給出反應(yīng)圖解，其中化合物的每一符號如上面所定義。(反應(yīng)1)化合物(II)可根據(jù)已知的方法制備，例如，J.Am.Chem.Soc.,Vol.71，p.3523(1949),J.Chem.Res.Miniprint，Vol.11，p.2544(1995)等中所述的方法，或者與之相似的方法。化合物(VII)可根據(jù)已知的方法制備，例如，J.Chem.Soc.,Vol.123,p.1469(1923),J.Med.Chem.,Vol.46,p.399(2003)等，或者與之相似的方法。化合物(IX，)容易從商業(yè)上得到，也可以根據(jù)已知的方法或者與之相似的方法制備。當(dāng)圖解中的化合物可以商購時，可以直接使用商業(yè)上可得到的產(chǎn)品?；衔?III)可通過化合物(II)與硝化試劑反應(yīng)來制備。作為硝化試劑，例如，可以提及金屬硝酸鹽如硝酸鈉、硝酸鉀等，硝酸乙酰酯，五氧化二氮，硝鐵鹽(nitroniumsalt)，硝酸，混酸(硝酸和硫酸的混合物)，及其混合物。硝化試劑的用量為約0.820mol,優(yōu)選約1.02.0mol，相對于1mol的化合物(11)。當(dāng)使用硝酸、混酸等作為硝化試劑時，它們還可以作為反應(yīng)溶劑過量使用。該反應(yīng)可方便地利用反應(yīng)惰性的溶劑進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，^又丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1,4-二氧六環(huán)(dioxane)，1,2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亞砜(例如，二曱亞砜等)，酸酐(例如，乙酸酐等)，有機(jī)酸(例如，曱酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，曱磺酸等)，無機(jī)酸(例如，硫酸等)等，或者它們的混合溶劑等。反應(yīng)時間一般為10分鐘24小時，優(yōu)選30分鐘12小時。反應(yīng)溫度一般為-20。C150。C，優(yōu)選0。C80。C。需要時，可用保護(hù)基保護(hù)化合物(ni)的羥基。作為保護(hù)基，可以提及p1所示的基團(tuán)[其中p'為i)氫原子，ii)任選具有取代基的c^烷基(例如，曱基，乙基等)，C，芳烷基(例如，芐基，對曱氧基芐基等)，iii)任選具有取代基的d—6烷基-羰基(例如，乙?；?，丙?；?，苯曱?；?，Cw烷氧基-羰基(例如，曱氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)等)，烯丙氧基羰基(allyloxycarbonyl)(Aloc)，苯氧基羰基，芴基曱氧基羰基(Fmoc)，C^o芳烷基-羰基(例如，千基羰基等)，Cw。芳烷氧基-羰基(例如，芐氧基羰基(Z)等)，或者iv)任選具有取代基的d-6烷基-硅烷基(alkyl-silyl)(例如，三乙基硅烷基，叔丁基二曱基硅烷基等)等。作為這些取代基，可以提及13個選自下列的取代基苯基，卣原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，d-6烷基-羰基(例如，曱基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)，硝基等]等。保護(hù)基可通過已知的方法引入，例如，Wiley-Interscience，1999"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd."(byTheodoraW.Greene,PeterG.M.Wuts)等中所述的方法?；衔?IV)可通過化合物(III)經(jīng)受還原反應(yīng)制得。該還原反應(yīng)一般根據(jù)常規(guī)方法利用還原劑進(jìn)行。作為還原劑，例如，可以提及金屬氫化物如氫化鋁、氫化二異丁基鋁、氫化三丁基錫等，金屬氫化物復(fù)合物如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氪化鈉、硼氫化鈉、氫化鋁鋰等，硼烷絡(luò)合物如硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物、硼烷-二曱亞砜絡(luò)合物等，烷基硼烷如三己基硼烷(thexylborane)、二異戊基硼烷(disiamylborane)等，二硼烷，金屬如鋅、鋁、錫、鐵等，堿金屬(如鈉、鋰等)/液態(tài)氨(Birch還原)，等。還原劑的用量根據(jù)還原劑的類型適當(dāng)?shù)卮_定。例如，每1mol的化合物(III)的金屬氫化物、金屬氫化物復(fù)合物、硼烷絡(luò)合物、烷基硼烷或二硼烷的用量為約0.2510mol，優(yōu)選約0.55mol;及每1mol的化合物(III)的金屬(包括Birch還原中使用的堿金屬)的用量為約1.020mol，優(yōu)選約1.05.0mol,。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方^f更地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1,4-二氧六環(huán)，1,2-二甲氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二曱基曱酰胺，N，N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，有機(jī)酸(例如，曱酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，曱磺酸等)，水等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為10分鐘100小時，優(yōu)選30分鐘50小時。反應(yīng)溫度一般為-20。C100。C，優(yōu)選0。C80。C。化合物(m)的還原反應(yīng)可通過氫化反應(yīng)進(jìn)行。至于氫化反應(yīng)，例如，使用諸如鈀碳，氧化鉑(IV),拉尼鎳(Raneynickel)，拉尼鈷(Raneycobalt)等催化劑。相對于化合物(III),催化劑的用量為約1.0~2000wt%,優(yōu)選約10-300wt%。還可以使用不同的氫源代替氣體氫。作為"氫源"，可使用曱酸，甲酸銨，三乙基曱S交銨，次膦酸鈉，肼等。氫源的用量為每lmol的化合物(m)約1.010mol,優(yōu)選約1.0-5.0mol。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。例如，優(yōu)選的溶劑包括醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1,4-二氧六環(huán)，1，2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二甲苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，有機(jī)酸(例如，曱酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，酯(例如，乙酸曱酉旨，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，水等，或者它們的混合溶劑等。反應(yīng)時間一般為10分鐘24小時，優(yōu)選30分鐘12小時。反應(yīng)溫度一般為-20。C150。C,優(yōu)選0。C80。C。盡管反應(yīng)時間依所用還原劑的類型和用量以及催化劑的活性和用量而變化，但是其通常為30分鐘100小時，優(yōu)選1小時~50小時。反應(yīng)溫度一般為-20。C120。C,優(yōu)選0。C80。C。當(dāng)使用氣體氫時，氫的壓力一般為1100atm。其中X為氧原子的化合物(VI-a)可如此制備使化合物(IV)與羧酸、其鹽或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，得到化合物(V)，然后使化合物(V)經(jīng)受已知的環(huán)化反應(yīng)。作為所述羧酸，例如，可以提及式R3-COOH所示的化合物，其中R的定義同上。作為羧酸的反應(yīng)性書t生物，例如，可以^是及酰面如酰氯、酰溴等，與吡唑、咪唑、苯并三唑的酰胺等，酸酐如乙酸肝、丙酸酐、丁酸酐等，酰基疊氮化物(acidazides)，活潑酯如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、對硝基苯基酯、2，4二硝基苯基酯、氰基甲基酯、五氯苯基酯、與N-羥基琥珀酰亞胺的酯、與N-羥基酞酰亞胺的酯、與1-羥基苯并三唑的酯、與6-氯-l-羥基苯并三唑的S旨、與l-羥基-lH-2-吡啶酮的酯等，活潑的硫酯(thioesters)如2-吡啶基硫酯、2-苯并逸唑基硫酯等等。羧酸或其鹽可在適宜縮合劑存在下直接與化合物(IV)反應(yīng)，而不使用反應(yīng)性衍生物，。作為縮合劑，例如，可以提及N，N，-二取代的碳化二亞胺如N,N，-二環(huán)己基碳化二亞胺，l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(WSC)鹽酸鹽等，唑類如N,N，-羰基二咪唑等，脫水劑如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氬p奎啉，三氯氧磷(phosphorusoxychloride)，烷氧基乙炔等，2-卣代吡啶鐵鹽(halogenopyridiniumsalt)如2-氯曱基碘化吡啶総，2-氟-1-曱基碘化吡啶錄等等。當(dāng)使用這些縮合劑時，反應(yīng)視為是通過羧酸的反應(yīng)性衍生物進(jìn)行的。羧酸或其反應(yīng)性衍生物的用量一般為每1mol的化合物(IV)約1.05.0mol，優(yōu)選約1.02.0mol。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1,4-二氧六環(huán)，1,2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，甲苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，芳族胺(例如，吡啶，二曱基吡啶等)，酰胺(例如，N,N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亞砜(例如，二甲亞砜等)等，或者它們的混合溶劑等。當(dāng)反應(yīng)釋放酸性物質(zhì)時，反應(yīng)可在脫酸劑存在下進(jìn)行，以從反應(yīng)體系中除去該物質(zhì)。作為脫酸劑，例如，可以使用碳酸鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶，二曱基吡啶等，叔胺如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，環(huán)己基二曱基胺，4-二曱基氨基吡啶，N,N-二曱基苯胺，N-曱基哌咬，N-曱基吡咯烷，N-甲基嗎啉等等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為10分鐘24小時，優(yōu)選30分鐘4小時。反應(yīng)溫度一般為0。C100。C,優(yōu)選0。C70。C。作為化合物(V)的環(huán)化反應(yīng)，例如，可采用加熱的方法，使用酸性物質(zhì)的方法，與之類似的方法等。另外，化合物(VI-a)可通過上述?；襟E直接由化合物(IV)制得。通過加熱的環(huán)化可在沒有溶劑或利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如高沸點(diǎn)烴如1，2,3，4-四氫化萘等，高沸點(diǎn)醚如二苯醚，二乙二醇二曱基醚等，芳烴如苯，曱苯，二曱苯等等，或者它們的混合溶劑等。反應(yīng)時間一般為10分鐘~100小時，優(yōu)選1小時10小時。反應(yīng)溫度一4殳為100。C300。C,優(yōu)選100。C200。C。關(guān)于釆用酸性物質(zhì)的環(huán)化反應(yīng)，例如，使用酸性物質(zhì)如三氯氧磷，五氯化磷，三氯化磷，亞硫酰氯，鹽酸，硫酸，多磷酸，對甲苯磺酸，對甲苯磺酸吡啶鐺等。該酸性物質(zhì)的用量為每1mol的化合物(V)約0.05100mol,優(yōu)選約0.110mol。該反應(yīng)可以在沒有溶劑的情況下或者利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氬呋喃，1，4-二氧六環(huán)，1，2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，甲苯，二甲苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基石粦酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，亞砜(例如，二曱亞砜等)等，或者它們的混合溶劑等。反應(yīng)時間一般為10分鐘~100小時，優(yōu)選30分鐘12小時。反應(yīng)溫度一般為0。C200。C，優(yōu)選0。C150。C?；衔?VI-a)也可以通過化合物(IV)與原酸酯或原碳酸酯(orthocarbonate)反應(yīng)制得。作為原酸酯，例如，可以提及原曱酸三乙酯，原乙酸三曱酯等。作為原碳酸酯，例如，可以提及四曱氧基曱烷等。原酸酯或原碳酸酯的用量通常為每1mol的化合物(IV)約1.0100mol，優(yōu)選約L010mo1。該反應(yīng)，例如，通過加熱的方法，采用酸性物質(zhì)的方法，與之類似的方法等進(jìn)行。通過加熱的環(huán)化在沒有溶劑的情況下或者利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有具體的限制，只要反應(yīng)進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫吹喃，1,4-二氧六環(huán)，1,2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二甲苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，亞砜(例如，二曱亞砜等)等，或者它們的混合溶劑等。反應(yīng)時間一般為10分鐘100小時，優(yōu)選1小時24小時。反應(yīng)溫度一般為0。C200。C,優(yōu)選40。C150。C。對于采用酸性物質(zhì)的環(huán)化反應(yīng)，例如，使用酸性物質(zhì)如三氯氧磷，五氯化磷，三氯化磷，亞硫酰氯，鹽酸，硫酸，多磷酸，對曱苯磺酸，對甲苯磺酸吡啶鎿等。該酸性物質(zhì)的用量為每lmol的化合物(IV)約0.05~100mol,優(yōu)選約0.110mol。該反應(yīng)可以在沒有溶劑的情況下或者利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醚(例如，乙醚，二異丙醚，二笨醚，四氫吹喃，1，4-二氧六環(huán)，1,2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，亞砜(例如，二曱亞砜等)等，或者它們的混合溶劑等。反應(yīng)時間一4殳為10分鐘100小時，優(yōu)選30分鐘~12小時。反應(yīng)溫度一般為0。C200。C，優(yōu)選0。C150。C?；衔?VI-a)也可以通過化合物(IV)與硫代羰基反應(yīng)制得。作為硫代羰基，例如，可以提及二硫代碳酸O-乙基酯鉀，二硫化碳，硫代羰基二咪唑，硫光氣，硫脲等。為了促進(jìn)反應(yīng)，可以在酸或堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。作為酸，例如，可以提及無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，硝酸，氬溴酸，磷酸等，有機(jī)酸如乙酸，三氟乙酸，草酸，酞酸，延胡索酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，曱磺酸，對甲苯磺酸，10-樟腦磺酸等，三氟化硼乙醚絡(luò)合物(borontrifluorideethercomplex)等。作為44,例如，可以提及無機(jī)堿如氬氧化鈉，氬氧化鉀，氫氧化鎂等，堿性鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鈣，碳酸氫鈉等，有機(jī)堿如三乙胺，二異丙基乙基胺，三丁基胺，環(huán)己基二曱基胺，吡咬，二曱基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N,N-二甲基苯胺，N-曱基哌啶，N-曱基吡咯烷，N-曱基嗎啉，1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯，1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等，金屬醇鹽如曱醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等，堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等，金屬氨化物如氨基鈉，二異丙基氨基鋰，六曱基二硅氮烷化鋰等，有機(jī)鋰如曱基鋰，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰等等。硫代羰基的用量通常為每1mol的化合物(IV)約1.0100mol,優(yōu)選約1.010mol。酸或石威的用量為每1mol的化合物(IV)約0.1200mol，優(yōu)選約0.1100mol。該反應(yīng)可以在沒有溶劑的情況下或者利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)，1，2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，甲苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亞石風(fēng)(例如，二曱亞石風(fēng)等)，酯(例如，乙酸曱酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，酮(例如，丙酮，曱基乙基酮等)，芳族有機(jī)堿(例如，吡啶，二甲基吡咬等)，酸酐(例如，乙酸酐等)，有才幾酸(例如，曱酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，曱^t酸等)，無機(jī)酸(例如，石克酸等)，水等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為10分鐘170小時，優(yōu)選1小時80小時。反應(yīng)溫度一般為0。C250。C，優(yōu)選0。C200。C。為了促進(jìn)反應(yīng)，可照射微波?；衔?VI-a)也可以通過化合物(IV)與二氯亞曱基銨(dichloromethyleneiminium)或氨甲?；磻?yīng)制得。作為二氯亞曱基銨，例如，可以提及二氯亞曱基二曱基!U匕4妄(dichloromethylenedimethyliminiumchloride)等。作為氨曱?；?，例如，可以提及二甲基氨曱?；鹊?。為了促進(jìn)反應(yīng)，可以在酸或磁<存在下進(jìn)行反應(yīng)。作為酸，例如，可以提及無機(jī)酸如鹽酸，石克酸，硝酸，氫溴酸，磷酸等，有機(jī)酸如乙酸，三氟乙酸，草酸，酞酸，延胡索酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，曱磺酸，對曱苯磺酸，10-樟腦磺酸等，三氟化硼乙醚絡(luò)合物等可以提及。作為堿，例如，無機(jī)堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鎂等，堿性鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鈣，碳酸氫鈉等，有機(jī)堿如三乙胺，二異丙基乙基胺，三丁基胺，環(huán)己基二曱基胺，吡啶，二曱基吡咬，4-二曱基氨基吡啶，N，N-二曱基苯胺，N-曱基P底咬，N-曱基吡咯烷，N-曱基嗎啉，1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等，金屬醇鹽如曱醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等，堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等，金屬氨化物如氨基鈉，二異丙基氨基鋰，六曱基二硅氮烷化鋰等，有機(jī)鋰如甲基鋰，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰等等。二氯亞曱基亞氨鹽或氨曱?；挠昧客ǔ槊?mol的化合物(IV)約1.0100mol,優(yōu)選約1.010mol。酸或堿的用量為每1mol的化合物(IV)約0.1200mol,優(yōu)選約0.1100mol。該反應(yīng)可以在沒有溶劑的情況下或者利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)，1，2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亞^5風(fēng)(例如，二甲亞石風(fēng)等)，酯(例如，乙酸曱酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，酮(例如，丙酮，曱基乙基酮等)，芳族有機(jī)石成(例如，吡啶，二曱基吡啶等)，酸肝(例如，乙酸酐等)，有機(jī)酸(例如，曱酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，曱磺酸等)，無機(jī)酸(例如，硫酸等)，水等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為10分鐘170小時，優(yōu)選1小時80小時。反應(yīng)溫度一般為0。C250。C，優(yōu)選0。C200。C。為了促進(jìn)反應(yīng)，可以輻照微波。需要時，化合物(VI-a)的R可以利用烷基化試劑在^5威存在下通過烷基化反應(yīng)引入。作為烷基化試劑，例如，可以提及烷基卣化物如碘曱烷，碘乙烷等，醇的磺酸酯等。烷基化試劑的用量為每lmol的化合物(VI-a)約0.850mol,優(yōu)選約1.010mol。作為^5威，例如，可以提及無枳J成如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鎂等，堿性鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鈣，碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶，二曱基吡啶等，叔胺如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，環(huán)己基二曱基胺，4-二曱基氨基吡啶，N,N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-曱基吡咯烷，N-曱基嗎啉等，堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等，金屬氨化物如氨基鈉，二異丙基氨基鋰，六曱基二硅氮烷化鋰等，金屬醇鹽如曱醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等等。堿的用量為每1mol的化合物(VI-a)約L05.0mo1,優(yōu)選約1.02.0mol。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，7僅丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)，1，2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亞砜(例如，二曱亞砜等)等，或者它們的混合溶劑等。反應(yīng)時間一般為30分鐘~48小時，優(yōu)選30分鐘6小時。反應(yīng)溫度一般為-20。C200。C，優(yōu)選-10。O150。C?；衔?VIII)，其中L為卣原子且作為L的卣原子的例子可以提及氟、氯、溴、碘等，可通過化合物(VII)與卣化劑反應(yīng)制得。作為卣化劑，例如，可以提及卣化磷如三氯化磷，三氯氧磷，五氯化磷，三溴化磷，三石典化磷等，琥珀酰亞胺如N-溴琥珀酰亞胺，N-石典琥珀酰亞胺等，卣素如氯，溴，碘，氟化碘(I),氯化硪(I)等，亞硫酰氯，及其混合物。卣化劑的用量為每lmol的化合物(VII)約1.0~100mol，優(yōu)選約1.0~10mol。為了促進(jìn)反應(yīng)，可以在堿存在下進(jìn)行該反應(yīng)。作為堿，例如，可以提及無機(jī)堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氬氧化鎂等，堿性鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸4丐，碳酸氫鈉等等。該反應(yīng)可以在沒有溶劑的情況下或者利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，A又丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)，1,2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱笨等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基甲酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，閨代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亞砜(例如，二曱亞石風(fēng)等)，酸酐(例如，乙酸酐等)，有機(jī)酸(例如，曱酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，曱磺酸等)，無機(jī)酸(例如，硫酸等)，水或者它們的混合溶劑等。反應(yīng)時間一般為10分鐘50小時，優(yōu)選30分鐘12小時。反應(yīng)溫度一4殳為0。C200。C，優(yōu)選10。C100。C。需要時，可用保護(hù)基保護(hù)化合物(VIII)的氨基。作為保護(hù)基，可以提及ps或ps所示的基團(tuán)[其中pz和ps相同或相異且各自為i)氫原子，ii)甲?；?，或者iii)d_6烷基-羰基(例如，乙?；；?，苯甲?；?，6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基(Boc)等)，烯丙氧基羰基(Aloc),苯氧基羰基，芴基曱氧基羰基(Fmoc),Cw。芳烷基-羰基(例如，千基羰基等)，Cwo芳烷氧基-羰基(例如，千氧基羰基(Z)等)，Cwo芳烷基(例如，千基等)，三苯曱基，鄰苯二甲?；騈，N-二曱氨基亞曱基，各自任選具有取代基等。作為取代基，可以提及13個選自下列的取代基苯基，卣原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，C,-6烷基-羰基(例如，曱基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)，硝基等]，等。保護(hù)基可通過已知的方法引入，例如，Wiley-Interscience,1999"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd."(byTheodoraW.Greene,PeterG.M.Wuts)等中所述的方法。在堿存在下進(jìn)行。作為堿，例如，可以提及無機(jī)堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鎂等，堿性鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鈣，碳酸氫鈉等，芳族胺如吡。定，二曱基吡咬等，叔胺如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，環(huán)己基二曱基胺，4-二曱基氨基吡啶，N,N-二曱基苯胺，N-曱基哌啶，N-曱基吡咯烷，N-曱基嗎啉等，堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等，金屬氨化物如氨基鈉，二異丙基氨基鋰，六曱基二硅氮烷化鋰等，金屬醇鹽如曱醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等等。另外，也可以利用金屬催化劑促進(jìn)該反應(yīng)。作為金屬催化劑，可以使用具有各種配位體的金屬絡(luò)合物，例如，優(yōu)選鈀化合物[例如，乙酸鈀(n)，四(三苯基膦)釔(o),二氯二(三乙基膦)釔(n),三(二亞千基丙酮)二鈀(o),[2，2，-二(二苯基膦基)-i，r-聯(lián)萘基]氯化鈀(n)，乙酸釔(n)和i,r-二(二苯基膦基)二茂鐵的復(fù)合物等]，鎳化合物[例如，四(三苯基膦)鎳(o)，二(三乙基膦)氯化鎳(n)，二(三苯基膦)氯化鎳(n)等]，銠化合物[例如，三(三苯基膦)氯化銠(m)等]，鈷化合物，銅化合物[例如，氧化銅，氯化銅(n)等]，鉑化合物等。這些當(dāng)中，優(yōu)選鈀化合物、鎳化合物和銅化合物。硫代酰胺(ix，)的用量為每1mol的化合物(VIII)約0.8~10mol，優(yōu)選約1.03.0mol。石咸的用量為每1mol的化合物(VIII)約1.0~20mol,優(yōu)選約1.05.0mol。金屬催化劑的用量為每1mol的化合物(VIII)約0.0000015mol，優(yōu)選約0.00011mol。當(dāng)反應(yīng)中使用對氧不穩(wěn)定的金屬催化劑時，例如，優(yōu)選該反應(yīng)在氬氣、氮?dú)獾榷栊詺饬髦羞M(jìn)行。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，4又丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)，1,2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，酯(例如，乙酸曱酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，亞砜(例如，二甲亞石風(fēng)等)，環(huán)丁砜，六曱基磷酰胺，水等，或者它們的混合溶劑等。反應(yīng)溫度為-10。C250。C,優(yōu)選0。C150。C。盡管反應(yīng)時間隨化合物(VIII)、好u代酰胺(IX，)、石成、金屬催化劑、溶劑的種類、反應(yīng)溫度等而變化，但是其通常為10分鐘100小時，優(yōu)選30分鐘50小時。化合物(VI-d)可如此制備使化合物(VI)與醛或酮衍生物進(jìn)行醇醛縮合反應(yīng)，得到化合物(VI-c)，然后使化合物(VI-c)經(jīng)受還原反應(yīng)。所述醇醛縮合反應(yīng)通過化合物(VI)與式R7aCOR7b所示的醛或酮衍生物在堿存在下縮合來進(jìn)行，得到化合物(VI-c)，所述化合物(VI-c)為單一構(gòu)型的E異構(gòu)體或Z異構(gòu)體或者E和Z異構(gòu)體的混合物，式中R^和R力相同或相異且各自為氫原子、任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基。醛或酮衍生物的用量為每1mol的化合物(VI)約1.050mol，優(yōu)選約1.05.0mol。作為堿，例如，可以提及無機(jī)堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氬氧化鎂等，堿性鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鉤，碳酸氫鈉等，芳族胺如吡啶，二曱基吡啶等，叔胺如三乙胺，三丙胺，三丁基胺，環(huán)己基二曱基胺，4-二曱基氨基吡^,N,N-二曱基苯胺，N-曱基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-曱基嗎啉等，堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等，金屬氨化物如氨基鈉，二異丙基氨基鋰，六曱基二硅氮烷化鋰等，金屬醇鹽如曱醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等等。堿的用量為每1mol的化合物(VI)約L05.0mo1,優(yōu)選約1.0-2.5mol。另外，也可以使用堿處理的氧化鋁(例如，ICN制造的ICNAluminaB，Akt.l等)等作為堿。氧化鋁的用量為每1g的化合物(VI)約1g~500g，優(yōu)選約5g~100g。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氬呋喃，1,4-二氧六環(huán)，1,2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亞石風(fēng)(例如，二曱亞^l等)等，或者它們的混合溶劑等。反應(yīng)時間一^L為30分鐘48小時，優(yōu)選30分鐘5小時。反應(yīng)溫度一般為-78。C200。C,優(yōu)選-10。C150。C。另外，該化合物也可以通過醇醛型中間體在酸催化劑如對曱苯磺酸等存在下于室溫至加熱下的脫水而制得，所述醇醛型中間體是在二異丙基氨基鋰等堿存在下得到的。還原反應(yīng)一般可以根據(jù)常規(guī)方法利用還原劑進(jìn)行。作為還原劑，例如，可以提及金屬氫化物如氫化鋁、二異丁基氫化鋁、三丁基氫化錫等，金屬氫化物復(fù)合物如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫化鋁鋰等，硼烷絡(luò)合物如硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物、硼烷-二曱亞石風(fēng)絡(luò)合物等，烷基硼烷如三己基硼烷、二異戊基硼烷等，二硼烷，金屬如鋅、鋁、錫、鐵等，堿金屬(如鈉、鋰等)/液態(tài)氨(Birch還原)，等。還原劑的用量根據(jù)還原劑的類型適當(dāng)?shù)卮_定。例如，金屬氫化物、金屬氬化物復(fù)合物、硼烷絡(luò)合物、烷基硼烷或二硼烷的用量為每1mol的化合物(VI-c)約0.25~10mol,優(yōu)選約0.55mol。金屬(包括Birch還原中使用的堿金屬)的用量為每1mol的化合物(VI-c)約1.020mol，優(yōu)選約1.0~5.0mol。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，一又丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1,4-二氧六環(huán)，1,2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二甲苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二曱基曱酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，有機(jī)酸(例如，曱酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，曱磺酸等)，水等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為10分鐘100小時，優(yōu)選30分鐘50小時。反應(yīng)溫度一般為-20。C100。C，優(yōu)選0。C80。C。另夕卜，化合物(VI-c)也可以通過氫化反應(yīng)還原。至于該氫化反應(yīng)，例如，使用催化劑如鈀碳，氧化鉑(IV),拉尼鎳，拉尼鈷等。相對于化合物(VI-c)，催化劑的用量為約1.02000wt%，優(yōu)選約10300wt。/Q。也可以使用不同的氫源代替氣體氫。作為"氫源"，使用甲酸，曱酸銨，三乙基曱酸銨，次膦酸鈉，肼等。氫源的用量為每1mol的化合物(VI-c)約1.010mol,優(yōu)選約1.05.0mol。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。例如，優(yōu)選的溶劑包括醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，5權(quán)丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)，1,2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基曱酰胺，N，N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，有機(jī)酸(例如，曱酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，曱磺酸等)，酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)等，或者它們的混合溶劑等。反應(yīng)時間一般為10分鐘~50小時，優(yōu)選30分鐘24小時。反應(yīng)溫度一般為-20。C150。C,優(yōu)選0。C80。C。盡管反應(yīng)時間依所用還原劑的類型和用量以及催化劑的活性和用量而變化，但是其通常為30分鐘100小時，優(yōu)選1小時50小時。反應(yīng)溫度一般為-20。C120。C，優(yōu)選0。C80。C。當(dāng)使用氣體氫時，氫的壓力一般為1100atm。式R^COR力所示的醛或酮衍生物可容易從商業(yè)上得到，也可以根據(jù)已知的方法或者與之相似的方法制得。其中m為1的化合物(XI-a)可如此制備使負(fù)碳離子(通過用堿處理腈而得到)與化合物(VI)反應(yīng)，得到化合物(IX)，然后使化合物(IX)經(jīng)受脫水反應(yīng)?；衔?XI-a)可以單一的異構(gòu)體或者以異構(gòu)體的混合物的形式得到。作為所述腈，例如，可以提及式R、CH2CN所示的化合物。腈的用量為每lmol的化合物(VI)約1.010mol,優(yōu)選約1.0-1.5mol。作為堿，例如，可以提及金屬醇鹽如曱醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等，堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等，金屬氨化物如氨基鈉，二異丙基氨基鋰，六曱基二硅氮烷化鋰等等。堿的用量為每1mol的化合物(VI)約1.010mol，優(yōu)選約1.0~1.5mol。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氬呋喃，1,4-二氧六環(huán)，1，2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，甲苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為30分鐘48小時，優(yōu)選30分鐘~5小時。反應(yīng)溫度一4殳為-78。C100。C，優(yōu)選-78。C50。C。作為脫水反應(yīng)中使用的催化劑，例如，可以提及酸催化劑如無機(jī)酸(例如，鹽酸，硫酸，辨酸，氬溴酸，磷酸等)，有機(jī)酸(例如，乙酸，三氟乙酸，草酸，酞酸，延胡索酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，曱磺酸，對曱苯磺酸，10-樟腦磺酸等)，三氟化硼乙醚絡(luò)合物等，堿催化劑如無機(jī)堿(例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鎂等)，堿性鹽(例如，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸4丐，碳酸氫鈉等)，等，而且，例如，可以使用脫水劑如五氧化二磷，三氯氧磷，五氯化磷，三苯基膦，光氣，N，N，-二環(huán)己基碳化二亞胺，氧化鋁，過氧化鈉，亞硫酰氯，甲磺酰氯，三氟乙酸酐等。該反應(yīng)可以在沒有溶劑的情況下或者利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，；權(quán)丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)，1，2-二甲氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基曱酰胺，N，N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，鹵代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，亞砜(例如，二曱亞砜等)等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為30分鐘24小時，優(yōu)選30分鐘5小時。反應(yīng)溫度一般為0。C200。C,優(yōu)選0。C150。C。式R5-CH2CN所示的腈衍生物可以商品形式得到，也可以根據(jù)已知的方法或者與之相似的方法制得。其中m為1的化合物(XI-a)也可以通過膦酸酯負(fù)碳離子(用堿處理烷基膦酸二酯而制備)與化合物(VI)反應(yīng)進(jìn)行制備?；衔?XI-a)可以單一異構(gòu)體或者異構(gòu)體的混合物的形式得到。作為烷基膦酸二酯，例如，使用氰基甲基膦酸二乙酯，(l-氰基乙基)膦酸二乙酯等。烷基膦酸二酯的用量為每1mol的化合物(VI)約1.0-5.0mol,優(yōu)選約L02.0mo1。作為堿，例如，可以提及金屬醇鹽如曱醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等，堿金屬氬化物如氫化鈉，氬化鉀等，金屬氨化物如氨基鈉，二異丙基氨基鋰，六曱基二硅氮烷化鋰等等。堿的用量為每1mol的化合物(VI)約1.05.0mol，優(yōu)選約1.01.5mol。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)，1，2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為30分鐘50小時，優(yōu)選1小時~10小時。反應(yīng)溫度一般為曙78。C200。C，優(yōu)選0。C150。C?；衔?X)可在Lewis酸存在下用三曱基硅烷基氰化物(trimethylsilylcyanide)處理化合物(VI)，并用酸消除所生成的三曱基曱硅烷氧基而制得。作為Lewis酸，例如，可以^是及^典化鋅，無水三氯化鋁，無水氯化鋅，無水氯化鐵，三氟化硼乙醚絡(luò)合物等。Lewis酸的用量為每1mol的化合物(VI)約0.0110mol，優(yōu)選約0.011.0mol。該反應(yīng)可以在沒有溶劑的情況下或者利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)，1，2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為10分鐘12小時，優(yōu)選30分鐘3小時。反應(yīng)溫度一般為-10。C200。C，優(yōu)選-10。C100。C。作為用于消除三曱基曱硅烷氧基的酸，例如，可以提及無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，硝酸，氬溴酸，磷酸等，有機(jī)酸如乙酸，三氟乙酸，草酸，酞酸，延胡索酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，曱磺酸，對曱苯磺酸，10-樟腦石黃酸等，三氟化硼乙醚絡(luò)合物等。該酸的用量為每lmol的化合物(VI)約1100mol,優(yōu)選約110mol。該反應(yīng)可以在沒有溶劑的情況下或者利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)，1,2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，甲苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，亞砜(例如，二曱亞砜等)等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為30分鐘~12小時，優(yōu)選30分鐘5小時。反應(yīng)溫度一般為0。C200。C,優(yōu)選20。C150。C。其中m為2的化合物(XI-b)可通過化合物(XI-a)經(jīng)受已知的碳鏈延長反應(yīng)或者與之類似的方法而制得。例如，通過堿性或酸性條件下的水解將氰基轉(zhuǎn)化成羧基，或者將羧基轉(zhuǎn)化成酯，所得化合物經(jīng)受還原反應(yīng)，得到醇化合物，然后使該醇化合物經(jīng)受卣化、氰化反應(yīng)等?；衔?XII)可通過使化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b)經(jīng)受還原反應(yīng)以單一異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物的形式得到。作為還原劑，例如，可以提及金屬氫化物如氫化鋁，二異丁基氫化鋁等，金屬氫化物復(fù)合物如氳化鋁鋰，硼氫化鈉等；作為氫化催化劑，例如，可以提及諸如拉尼鎳，拉尼鈷等催化劑等。當(dāng)還原劑為金屬氫化物時，例如，其用量為，每lmol的化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b),約1.010mo1，優(yōu)選約1.03.0mol。當(dāng)還原劑為金屬氫化物復(fù)合物時，其用量為，每1mol的化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b)約1.010mol,優(yōu)選約1.03.0mol。就氫化而言，使用諸如拉尼鎳、拉尼鈷等催化劑，相對于化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b),其用量為約105000wt%，優(yōu)選約1002000wt%。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，甲醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氬呋喃，1，4-二氧六環(huán)，1，2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二曱基曱酰胺，N，N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，S旨(例如，乙酸曱酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，有機(jī)酸(例如，曱酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，曱磺酸等)，水等，或者它們的混合溶劑等。當(dāng)使用拉尼鎳或拉尼鈷催化劑時，可以加入胺(如氨(ammonia)等)以抑制副反應(yīng)。盡管反應(yīng)時間隨所用催化劑的活性和用量而變化，但是其通常為30分鐘~200小時，優(yōu)選1小時50小時。反應(yīng)溫度一4殳為0。C120。C，優(yōu)選20。C80。C。當(dāng)使用拉尼鎳、拉尼鈷等催化劑時，氬的壓力一般為1100atm?；衔?I)可通過化合物(XII)與羧酸、其鹽或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，或者與異氰酸酯反應(yīng)而制得。作為所述羧酸，例如，可以提及式R^-COOH所示的化合物。作為羧酸的反應(yīng)性衍生物，例如，可以提及酰卣如酰氯、酰溴等，與吡唑、咪唑、苯并三唑形成的酰胺等，酸酐如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等，?；B氮化物(acidazides)，活潑酯如二乙氧基磷酸酯、二笨氧基磷酸酯、對硝基苯基酯、2,4二硝基苯基酯、氰基曱基酯、五氯苯基酯、與N-羥基琥珀酰亞胺的酯、與N-羥基酞酰亞胺的酯、與1-羥基苯并三唑的酯、與6-氯-1-羥基苯并三唑的酯、與l-羥基-lH-2-吡咬酮的酯等，活潑的硫酯如2-吡咬基硫酯，2-苯并蓬唑基硫酯等等。羧酸或其鹽可在適宜縮合劑存在下直接與化合物(XII)反應(yīng)，而不使用反應(yīng)性衍生物。作為縮合劑，例如，可以提及N，N，-二取代的碳化二亞胺如N,N，-二環(huán)己基碳化二亞胺，l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺(WSC)鹽酸鹽等，唑類如N，N，-羰基二咪唑等，脫水劑如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-l,2-二氫喹啉，三氯氧磷，烷氧基乙炔等，2-鹵代吡啶錯鹽如2-氯曱基碘化吡n定錄，2-氟-l-曱基碘化吡。定鏘等等。當(dāng)使用縮合劑時，反應(yīng)視為經(jīng)由羧酸的反應(yīng)性衍生物而進(jìn)行。作為異氰酸酯，例如，可以提及式R、NCO所示的化合物。羧酸、其鹽或其反應(yīng)性衍生物或者異氰酸酯的用量一般為每1mol的化合物(XII)約1.05.0mol，優(yōu)選約1.02.0mol。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1,4-二氧六環(huán)，1，2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亞砜(例如，二曱亞砜等)，芳族有機(jī)堿(例如，吡啶，二曱基吡啶等)等，或者它們的混合溶劑等。當(dāng)反應(yīng)釋放酸性物質(zhì)時，可以在脫酸劑存在下進(jìn)行該反應(yīng)，以從反應(yīng)體系除去該物質(zhì)。作為脫酸劑，例如，使用堿性鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鉤，碳酸氫鈉等，有機(jī)堿如三乙胺，二異丙基乙基胺，三丁基胺，環(huán)己基二甲基胺，吡啶，二曱基吡啶，4-二曱基氨基吡啶，N，N-二曱基苯胺，N-曱基哌啶，N-曱基吡咯烷，N-曱基嗎啉,1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯，1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為10分鐘24小時，優(yōu)選30分鐘4小時。反應(yīng)溫度一般為0。C100。C，優(yōu)選0。C70。C?；衔?I)可通過使化合物(XII)經(jīng)受羧化(carbonation)反應(yīng)而制得。羧化反應(yīng)可通過已知的方法進(jìn)4亍，例》口，"ShinJikkenKagakuKoza(NewExperimentalChemistryCourse)",Vol.14,15,pp.230-239(日本化學(xué)會編輯)等中記載的方法或者與之相似的方法。式R^COOH所示的羧酸、其鹽或其反應(yīng)性衍生物，或者式R'-NCO所示的異氰酸酯，可以商品形式得到，也可以通過已知方法或者與之相似的方法制得?；衔?I)的單一異構(gòu)體或者化合物(I)的異構(gòu)體混合物，可通過熱處理、酸處理或堿處理，轉(zhuǎn)化成不同的單一異構(gòu)體或者不同比例的異構(gòu)體混合物。作為酸，例如，可以提及無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，硝酸，氫溴酸，磷酸等，有機(jī)酸如乙酸，三氟乙酸，草酸，酞酸，延胡索酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，曱磺酸，對曱苯磺酸，10-樟腦磺酸等，三氟化硼乙醚絡(luò)合物等。作為石威，例如，可以提及無初^威如氳氧化鈉，氬氧化鉀，氬氧化4美等，堿性鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸4丐，碳酸氫鈉等，有才;u威如三乙胺，二異丙基乙基胺，三丁基胺，環(huán)己基二曱基胺，吡。定，二曱基吡咬，4-二曱基氨基吡啶，N,N-二曱基苯胺，N-曱基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基嗎啉，1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯，1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等，金屬醇鹽如曱醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等，堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等，金屬氨化物如氨基鈉，二異丙基氨基鋰，六曱基二硅氮烷化鋰等，有機(jī)鋰如曱基鋰，正丁基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰等等。酸或堿的用量為每1mol的化合物(I)約0.01100mol，優(yōu)選約0.01to5.0mo1。該反應(yīng)可以在沒有溶劑的情況下或者利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，^i丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)，1，2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二甲基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，水等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為10分鐘100小時，優(yōu)選30分鐘24小時。反應(yīng)溫度一般為-10。C200。C，優(yōu)選-10。C150。C。當(dāng)要制備其中的雙鍵部分被還原的化合物(I)時，該化合物可通過使化合物(I)的雙鍵部分經(jīng)受還原反應(yīng)而制得。所述還原反應(yīng)一般根據(jù)常規(guī)方法利用還原劑進(jìn)行。作為還原劑，例如，可以提及金屬氬化物如氬化鋁，二異丁基氫化鋁，三丁基氫化錫等，金屬氫化物復(fù)合物如氰基硼氫化鈉，三乙酰氧基硼氫化鈉，硼氫化鈉，氫化鋁鋰等，硼烷絡(luò)合物如硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物，硼烷-二曱亞砜絡(luò)合物等，烷基硼烷如三己基硼烷，二異戊基硼烷等，二硼烷，金屬如鋅，鋁，錫，鐵等，堿金屬(例如，鈉，鋰等)/液態(tài)氨(Birch還原)等。還原劑的用量根據(jù)還原劑的類型適當(dāng)?shù)卮_定。例如，金屬氬化物、金屬氫化物復(fù)合物、硼烷絡(luò)合物、烷基硼烷或二硼烷的用量為每1mol的化合物(I)約0.2510mol,優(yōu)選約0.55mol。金屬(包括Birch還原中使用的堿金屬)的用量為每1mol的化合物(I)約1.0~20mol,優(yōu)選約1.05.0mol。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，1_丙醇，2-丙醇，^又丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1,4-二氧六環(huán)，1,2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基甲酰胺，N，N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，有機(jī)酸(例如，曱酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，曱磺酸等)，水等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為10分鐘100小時，優(yōu)選30分鐘~50小時。反應(yīng)溫度一般為-20。C100。C,優(yōu)選0。C80。C。另外，所述雙鍵部分可通過使化合物(I)經(jīng)受氫化反應(yīng)而還原。對于氫化反應(yīng)，例如，使用諸如鈀碳，氧化鉑(IV),拉尼鎳，拉尼鈷等催化劑等。相對于化合物(I),催化劑的用量為約1.02000wt%，優(yōu)選約10300wt%。還可以使用不同的氫源代替氣體氫。作為氫源，例如，使用曱酸，曱酸銨，三乙基曱酸銨，次膦酸鈉，肼等。氬源的用量為每1mol的化合物(I)約1.010mol,優(yōu)選約1.0~5.0mol。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1,4-二氧六環(huán)，1,2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基曱酰胺，N，N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，酯(例如，乙酸曱酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，有機(jī)酸(例如，曱酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，曱磺酸等)等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間依所用還原劑的類型和用量以及催化劑的活性和用量而變化，但是其通常為30分鐘100小時，優(yōu)選l小時50小時。反應(yīng)溫度一般為-20。C120。C,優(yōu)選0。C80。C。當(dāng)使用氬化催化劑時，氫的壓力一般為1100atm。在化合物(I)當(dāng)中，其中R6為"任選具有取代基的烴基"的化合物，可通過使其中R6為氫原子的化合物(I)經(jīng)受烷基化反應(yīng)而制得。該烷基化反應(yīng)包括使其中R"為氫原子的化合物(I)在堿存在下與相應(yīng)的烷基化試劑(例如，烷基卣化物，醇的磺酸酯等)反應(yīng)。該烷基化試劑的用量為每1mol的化合物(I)約0.850mo1,優(yōu)選約1.0~10mol。作為堿，例如，可以提及無機(jī)堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氬氧化鎂等，堿性鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸4丐，碳酸氫鈉等，有機(jī)石威如三乙胺，二異丙基乙基胺，三丁基胺，環(huán)己基二甲基胺，吡啶，二曱基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N,N-二曱基苯胺，N-曱基哌啶，N-曱基吡咯烷，N-曱基嗎啉，1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯，1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等，金屬醇鹽如曱醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀等，堿金屬氫化物如氫化鈉，氫化鉀等，金屬氨化物如氨基鈉，二異丙基氨基鋰，六曱基二硅氮烷化鋰等等。堿的用量為每lmol的化合物(I)約1.05.0mol，優(yōu)選約1.0~2.0mol。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫吹喃，1，4-二氧六環(huán)，1,2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，甲苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，囟代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亞石風(fēng)(例如，二曱亞石風(fēng)等)等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為30分鐘48小時，優(yōu)選30分鐘6小時。反應(yīng)溫度一般為-20。C200。C，優(yōu)選-10。C150。C。(反應(yīng)2)(XVII)(xv川)(反應(yīng)3)其中m為1的化合物(XVI-a)可如此制備使負(fù)碳離子(用堿處理腈而得到)與化合物(XIII)反應(yīng)，得到化合物(XIV)，然后使化合物(XIV)進(jìn)行脫水反應(yīng)?；衔?XIII)集體地顯示出化合物(III)[rs:-N02，rVO-P1〗，化合物(IV)[R8:-NH2，r9:-0-P1],化合物(V)[R8:-NH-C(0)-R3,R9:-OH]，及化合物(VIII)[R8:-NP2P3，R9:-L]，其中各符號如上面所定義?；衔?XVI-a)以單一的異構(gòu)體或者異構(gòu)體的混合物形式得到。烷基化反應(yīng)和脫水反應(yīng)可通過類似于由化合物(VI)制備化合物(XI-a)的方法進(jìn)行?；衔?XVI-a)也可以通過使膦酸酯負(fù)碳離子(用堿處理烷基膦酸二酯而得到)及化合物(xm)經(jīng)受縮合反應(yīng)而制得。該縮合反應(yīng)可通過類似于由化合物(VI)制備化合物(XI-a)的方法進(jìn)行。其中m為2的化合物(XVI-b)可通過使化合物(XVI-a)經(jīng)受已知的碳鏈延長反應(yīng)或與之類似的反應(yīng)而制得。該反應(yīng)可按類似于由化合物(XI-a)制備化合物(XI-b)的方法進(jìn)行?；衔?XV)可在Lewis酸存在下通過用三曱基硅烷基氰化物處理化合物(xm)，并用酸消除所形成的三曱基曱硅烷氧基而制得。該反應(yīng)可按類似于由化合物(VI)制備化合物(X)的方法進(jìn)行。化合物(XVn)可通過使化合物(XV)、化合物(XVI-a)或化合物(XVI-b)經(jīng)受還原反應(yīng)，以單一的異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物形式制得。該還原反應(yīng)可按類似于由化合物(X)、化合物(XI-a)或化合物(XI-b)制備化合物(XII)的方法進(jìn)行?；衔?XVIII)可通過化合物(XVII)與羧酸、其鹽或其反應(yīng)性衍生物，或者與異氰酸酯或羧化劑(carbonatingagent)反應(yīng)而制備。?；磻?yīng)、脲化反應(yīng)和羧化反應(yīng)，可按類似于由化合物(XII)制備化合物(I)的方法進(jìn)行?；衔?XI-a)、(XI-b)、(Xn)、(XVI-a)、(XVI-b)、(XVII)和(XVIII),可通過類似于異構(gòu)化化合物(I)的方法，轉(zhuǎn)化成不同的單一異構(gòu)體或者不同比例的異構(gòu)體混合物。其中雙鍵部分被還原的化合物(XI-a)、(XI-b)、(XII)、(XVI-a)、(XVI-b)、(XVII)或(XVIII)，可按類似于化合物(I)的雙鍵部分經(jīng)受還原反應(yīng)的方法進(jìn)行制備。其中W為"任選具有取代基的烴基"的化合物(xvni)可通過使其中W為氫原子的化合物(xvm)經(jīng)受烷基化反應(yīng)而制得。該烷基化反應(yīng)可按類似于由其中R"為氫原子的化合物(I)制備其中W為任選具有取代基的烴基的化合物(I)的方法進(jìn)行?；衔?VI)可通過化合物(XIII)經(jīng)受包括環(huán)化反應(yīng)在內(nèi)的一系列反應(yīng)步驟制得。作為包括環(huán)化反應(yīng)在內(nèi)的一系列反應(yīng)步驟，例如，可以提及由化合物(IV)制備化合物(VI-a)的方法，由化合物(VIII)制備化合物(VI-b)的方法等，而且該反應(yīng)可按類似于制備它們的方法進(jìn)行?；衔?XI)可通過化合物(XVI)經(jīng)受包括環(huán)化反應(yīng)在內(nèi)的一系列反應(yīng)步驟制得。這些反應(yīng)可按類似于由化合物(XIII)制備化合物(VI)的方法進(jìn)行?；衔?x)可通過化合物(xv)經(jīng)受包括環(huán)化反應(yīng)在內(nèi)的一系列反應(yīng)步驟制得。這些反應(yīng)可按類似于由化合物(xni)制備化合物(vi)的方法進(jìn)行?；衔?XII)可通過化合物(XVII)經(jīng)受包括環(huán)化反應(yīng)在內(nèi)的一系列反應(yīng)步驟制得。這些反應(yīng)可按類似于由化合物(xni)制備化合物(vi)的方法進(jìn)行?；衔?I)可通過化合物(XVIII)經(jīng)受包括環(huán)化反應(yīng)在內(nèi)的一系列反應(yīng)步驟制得。這些反應(yīng)可按類似于由化合物(XIII)制備化合物(VI)的方法進(jìn)行。(反應(yīng)4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>化合物(I-d)可如此制備使化合物(I)與卣化劑反應(yīng)，得到化合物(I-a)，然后使化合物(I-a)經(jīng)受縮合反應(yīng)。作為卣化劑，例如，可以提及卣化磷如三氯化磷，三氯氧磷，五氯化磷，三溴化磷，三碘化磷等，琥珀酰亞胺如N-溴琥珀酰亞胺，N-碘琥珀酰亞胺等，卣素如氯，溴，碘，氟化碘(I)，氯化碘(I)等，亞硫酰氯，及其混合物等。卣化劑的用量為每1mol的化合物(I)約L0100mo1,優(yōu)選約1.010mol。為了促進(jìn)反應(yīng)，可以在堿存在下進(jìn)行該反應(yīng)。作為堿，例如，可以提及無機(jī)堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鎂等，堿性鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸釣，碳酸氫鈉等等。該反應(yīng)可以在沒有溶劑的情況下或者利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫呋喃，1,4-二氧六環(huán)，1,2-二曱氧基乙烷等)，芳烴(例如，笨，曱苯，二曱苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N，N-二曱基曱酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1,2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，亞砜(例如，二曱亞砜等)，酸酐(例如，乙酸酐等)，有機(jī)酸(例如，曱酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，曱磺酸等)，無機(jī)酸(例如，硫酸等)，水等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為10分鐘50小時，優(yōu)選30分鐘12小時。反應(yīng)溫度一般為0。C200。C，優(yōu)選10。C100。C?？s合反應(yīng)可如此進(jìn)行，即令化合物(I-a)與有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯在金屬催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。作為有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯，例如，可以提及式R"-M所示的化合物，其中R"為任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基，及M為有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯的硼原子部分。作為M,例如，優(yōu)選二羥基硼烷基，4,4，5,5-四曱基-l，3，2-二氧雜硼雜戊環(huán)(dioxaborolan)-2-基等。作為金屬催化劑，優(yōu)選鈀化合物[例如，乙酸鈀(II)，四(三苯基膦)釔(O)，二氯二(三乙基膦)4巴(n),三(二亞千基丙酮)二鈀(O)，[2，2，-二(二苯基膦基)-i，r-聯(lián)萘基]氯化鈀(n),乙酸鈀(n)和i,r-二(二苯基膦基)二茂鐵的復(fù)合物等]。該反應(yīng)一般在堿存在下進(jìn)行。作為堿，例如，可以提及無機(jī)堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鎂等，堿性鹽如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鈣，碳酸氫鈉等等。有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯的用量為每1mol的化合物(I-a)約0.110mo1,優(yōu)選約0.8~2.0mol。金屬催化劑的用量為每1mol的化合物(I-a)約0.0000015.0mol，優(yōu)選約0.00011.0mol。堿的用量為每lmol的化合物(I-a)約1.020mol，優(yōu)選約1.05.0mol。當(dāng)這些反應(yīng)中使用對氧不穩(wěn)定的金屬催化劑時，例如，優(yōu)選反應(yīng)在氬氣、氮?dú)獾榷栊詺饬髦羞M(jìn)行。該反應(yīng)可利用反應(yīng)惰性溶劑方便地進(jìn)行。盡管對溶劑沒有特別的限制，只要反應(yīng)能夠進(jìn)行即可，但還是優(yōu)選下列溶劑，例如醇(例如，曱醇，乙醇，l-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等)，醚(例如，乙醚，二異丙醚，二苯醚，四氫吹喃，1,4-二氧六環(huán)，1,2-二甲氧基乙烷等)，芳烴(例如，苯，曱苯，二甲苯等)，飽和烴(例如，環(huán)己烷，己烷等)，酰胺(例如，N,N-二曱基曱酰胺，N,N-二曱基乙酰胺，六曱基磷酸三酰胺等)，卣代烴(例如，二氯曱烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等)，腈(例如，乙腈，丙腈等)，酯(例如，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，水等，或者它們的混合溶劑等。盡管反應(yīng)時間隨所用的試劑和溶劑而變化，但其通常為1分鐘200小時，優(yōu)選5分鐘100小時。反應(yīng)溫度為-10。C250。C，優(yōu)選0。C150。C。式R7e-M所示的有機(jī)硼酸或有機(jī)硼酸酯可以從商業(yè)上得到，也可以通過已知的方法或者與之相似的方法制得。化合物(I-d)也可以通過使化合物(I-a)經(jīng)受已知的合乎需要的取代基交換反應(yīng)而制4尋。該反應(yīng)可才艮才居例如"ShinJikkenKagakuKoza(NewExperimentalChemistryCourse)",Vols.14and15(editedbytheChemicalSocietyofJapan)等中所述的方法，或者與之相似的方法進(jìn)行?；衔?I-e)和(I-f)可按類似于由化合物(I)制備化合物(I-d)的方法制備。在化合物(i)當(dāng)中，式(r)所示的化合物或其鹽[下文中有時稱作化合物(r)]可按下面的反應(yīng)圖解中所示的方法，或者與之相似的方法等制得。(反應(yīng)5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>C反應(yīng)6)(i'-a)(r)在化合物(r)當(dāng)中，其中W為烷基的化合物可通過其中W為氫原子的化合物(I，-a)經(jīng)受烷基化反應(yīng)而制得。該烷基化反應(yīng)可按與其中W為氫原子的化合物(I)的烷基化反應(yīng)類似的方式進(jìn)行。70oR4bR4b(xxviii)(r)化合物(xix)可按類似于制備化合物(n)的方法制備?；衔?xxni)可按類似于制備化合物(VII)的方法制備。化合物(XX)可按類似于制備化合物(III)的方法制備；化合物(XXI)可按類似于制備化合物(IV)的方法制備；化合物(xxn)可按類似于制備化合物(v)的方法制備；化合物(XXV-a)可按類似于制備化合物(VI-a)的方法制備；化合物(XXIV)可按類似于制備化合物(VIII)的方法制備；化合物(XXV-b)可按類似于制備化合物(VI-b)的方法制備；化合物(XXVI)可按類似于制備化合物(VI-c)物(XXVIII)可按類似于制備化合物(IX)的方法制備；化合物(XXIX)可按類似于制備化合物(XI-a)的方法制備；化合物(XXX)可按類似于制備化合物(XII)備?？?、(反應(yīng)7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>(i'-f)(i'-g)化合物(I，)的112可以如此引入:使其中112為氫原子的化合物(1，-b)與卣化劑反應(yīng)，得到化合物(r-c)，然后使化合物(r-c)經(jīng)受已知的合乎需要的取代基交換反應(yīng)?；衔?I，)的R"可如此引入使其中R"為氬原子的化合物(I，-d)與卣化劑反應(yīng)，得到化合物(I，-e)，然后使化合物(I，-e)經(jīng)受已知的合乎需要的取代基交換反應(yīng)?；衔?I，)的R"可如此引入使其中R"為氫原子的化合物(I，-f)與卣化劑反應(yīng)，得到化合物(r-g),然后使化合物(r-g)經(jīng)受已知的合乎需要的取代基交換反應(yīng)。所述卣化和取代基交換反應(yīng)可按類似于例如由化合物(I)制備化合物(I-d)的方法進(jìn)行。下式所示的化合物，或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>其中各符號如上面所定義，其得自于制備前述化合物(I)的反應(yīng)步驟中，是新的化合物，并且可以用作本發(fā)明的化合物的原料。這些當(dāng)中，優(yōu)選的化合物包括2-(6,7-二氫-8H-茚并[5，4-d][1，3]嚼哇-8-亞基)乙胺，2-(2-曱基-6，7-二氫-SH-茚并[5，4-d][1,3]嗨唑-8-亞基)乙胺，2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1,3]噁口坐-8-亞基]乙胺，2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l,3]噻唑-8-亞基)乙胺，2-(2-曱基-7，8-二氫-611-茚并[5,4-(1][1，3]嗨唑-8-基)乙胺，或者它們的旋光活性形式或它們的鹽等。在前述各反應(yīng)中，當(dāng)原料化合物具有氨基、羧基、羥基或雜環(huán)基時，這些基團(tuán)可用肽化學(xué)等中常用的保護(hù)基保護(hù)。這種情況下，可在反應(yīng)之后視需要通過除去保護(hù)基而得到目標(biāo)化合物。這些保護(hù)基的引入和去除可通過已知的方法進(jìn)4亍，例如，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd."(TheodoraW.Greene,PeterG.M.Wuts,Wiley-Interscience，1999)等中所述的方法。前述化合物(II)(XXX)的構(gòu)型異構(gòu)體可通過例如萃取、重結(jié)晶、蒸餾、色語等常規(guī)分離手段進(jìn)行分離和純化，當(dāng)發(fā)生異構(gòu)化時，由此可制得純化合物。另夕卜，雙《建的異構(gòu)化，可根據(jù)ShinJikkenKagakuKoza(NewExperimentalChemistryCourse),vol.14,pp.251-253(曰本化學(xué)會編輯)；JikkenKagakuKoza(CoursesinExperimentalChemistry),她Ed.,vol.19，pp.273-274(日本化學(xué)會編輯)等中所述的方法或者與之相似的方法，通過加熱、酸催化劑、過渡金屬絡(luò)合物、金屬催化劑、自由基催化劑、光輻射或強(qiáng)石咸催化劑等促進(jìn)，由此可以得到相應(yīng)的純異構(gòu)體?；衔?I)依取代基的類型具有立體異構(gòu)體時，不僅異構(gòu)體本身而且它們的混合物均包括在本發(fā)明中。在上述各反應(yīng)步驟中，如果需要，化合物(I)可通過公知的水解反應(yīng)、去保護(hù)反應(yīng)、?；磻?yīng)、烷基化反應(yīng)、氫化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、碳鏈延長反應(yīng)或取代基交換反應(yīng)制備，這些反應(yīng)可單獨(dú)地進(jìn)行或者組合地進(jìn)行其兩種或多種。這些反應(yīng)可根4居例^口ShinJikkenKagakuKoza(NewExperimentalChemistryCourse),vols.14and15(日本化學(xué)會編輯)等中所述的方法進(jìn)行?；衔?I)可通過例如相轉(zhuǎn)移、濃縮、溶劑萃取、分餾、液相轉(zhuǎn)換、結(jié)晶、重結(jié)晶、色譜等公知手段分離和純化。如果化合物(I)以游離化合物形式得到，則可通過已知方法或其改進(jìn)，將該游離化合物轉(zhuǎn)化成所需要的鹽；相反，如果化合物(I)以鹽的形式得到，則可通過已知方法或其改進(jìn)，將該鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或者另一種鹽?；衔?I)可以前藥形式使用?；衔?I)的前藥意指在活體的生理條件下通過與酶、胃酸等反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物，即通過酶的氧化、還原、水解等而轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物；通過胃酸的水解而轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物等?；衔?I)的前藥可以是化合物(I)中的氨基經(jīng)受酰化、烷基化或磷酸化而得到的化合物(例如，化合物(I)中的氨基經(jīng)受二十烷?；⒈滨；?、戊基氨基曱?；?、(5-曱基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱氧基曱?；?、四氫呋喃基化、吡咯烷基曱基化、新戊酰氧基曱基化和叔丁基化等而得到的化合物)；化合物(I)中的羥基經(jīng)受酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化而得到的化合物(例如，化合物(I)中的羥基經(jīng)受乙?；?、棕櫚?；?、丙酰化、新戊酰化、琥珀?；?、富馬?；⒈滨；?、二曱氨基曱基曱?；榷玫降幕衔?；化合物(I)中的羧基經(jīng)受酯化或酰胺化而得到的化合物(例如，化合物(I)中的羧基經(jīng)受乙酯化、苯酯化、羧基曱酯化、二曱氨基曱酯化、新戊酰氧基曱酯化、乙氧基羰氧基乙酯化、酞酯化、(5-曱基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)曱酯化、環(huán)己氧基羰基乙酯化和曱基酰胺化等而得到的化合物)等。任何這些化合物均可通過已知的方法由化合物(I)制得?；衔?I)的前藥也可以是在生理條件下轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物，例如HIROKAWASHOTEN出版的IYAKUHINnoKAIHATSU(DevelopmentofPharmaceuticals),Vol.7，DesignofMolecules,p.163-198中所述的化合物。當(dāng)化合物(I)具有異構(gòu)體如光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體等時，任何異構(gòu)體及其混合物均包括在化合物(I)中。例如，當(dāng)化合物(I)具有光學(xué)異構(gòu)體時，由外消旋體分離出來的光學(xué)異構(gòu)體同樣包括在化合物(I)中。這些異構(gòu)體可通過合成手段或分離手段(如濃縮、溶劑萃取、柱色譜、重結(jié)晶等)，本身已知的旋光拆分方法(如分步重結(jié)晶、手性柱法、非對映異構(gòu)體法等)等，以單獨(dú)產(chǎn)物的形式得到。化合物(I)可以為晶體，而且單晶和晶體混合物均包括在本發(fā)明的化合物(I)中。晶體可根據(jù)已知的結(jié)晶方法通過結(jié)晶而得到。化合物(I)可以是溶劑化物(如水合物等)或非溶劑化物(如非水合物等)，二者均包括在化合物(I)中。同位素(如&、14C、35S、1251等)標(biāo)記的化合物同樣包括在化合物(1)中。化合物(I)對褪黑激素受體(MT,受體，MT2受體)具有高親合性。由于化合物(I)充當(dāng)褪黑激素激動劑，具有生理活性如褪黑激素受體親合性等，表現(xiàn)出低毒性(如急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物相互作用、致癌性等)，且穩(wěn)定性和體內(nèi)動力學(xué)(吸收、分布、代謝、排泄等)優(yōu)異，所以其可用作藥物?；衔?I)充當(dāng)哺乳動物(如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、羊、猴、人等)的褪黑激素激動劑，其可用作對褪黑激素受體具有結(jié)合親合性的成分、特別是褪黑激素受體激動劑，并且可以用作可能會受褪黑激素影響的疾病的預(yù)防性或治療性藥物。作為"可能會受褪黑激素影響的疾病"，例如，可以提及睡眠障礙[例如，內(nèi)在的睡眠障礙(如心理生理性失眠等)，外在低的睡眠障礙，生理節(jié)律紊亂(如時區(qū)變化綜合癥(時差綜合癥)，輪班工作睡眠障礙，不規(guī)則的睡眠-醒來方式，睡眠時相延遲綜合癥，睡眠時相提前綜合癥，非24小時的睡眠-醒來綜合癥等)，異態(tài)睡眠，與體內(nèi)或心理病癥有關(guān)的睡眠障礙(如慢性阻塞性肺疾病，阿爾海默茲(Alzheimer)氏病，Parkinson氏病,腦血管性癡呆，精神分裂癥，抑郁，焦慮性神經(jīng)癥)，失眠等]，神經(jīng)變性疾病(如老年性癡呆，阿爾海默茲氏病，帕金森(Parkinson)氏病，羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)，亨廷頓氏病，髓小腦變性，多發(fā)性硬化癥(MS)等)，精神神經(jīng)性疾病(如抑郁，焦慮，雙相性精神障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD),季節(jié)性抑郁癥，精神分裂癥等)，記憶障礙(如老年性癡呆，輕度認(rèn)知缺損(MCI)，健忘癥等)，缺血性中樞神經(jīng)病癥(如腦梗塞，腦出血，腦水肺等)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(如頭部創(chuàng)傷，脊髓損傷，鞭打損傷等)，血管性癡呆(如多發(fā)性腦梗死性癡呆，賓斯旺格(Binswanger)氏病等)，癌癥(如腦腫瘤，垂體腺瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，聽神經(jīng)鞘瘤，視網(wǎng)膜肉瘤，曱狀腺癌，咽癌，喉癌，舌癌，胸腺瘤，間皮瘤，乳癌，肺癌，非小細(xì)胞肺癌，小細(xì)胞肺癌，胃癌，食管癌，十二指腸癌，結(jié)腸直腸癌，結(jié)腸癌，直腸癌，肝癌，肝細(xì)胞癌，胰腺癌，胰腺內(nèi)分泌肺瘤，膽管癌，膽囊癌，陰莖癌，腎癌，腎盂癌，輸尿管癌，腎細(xì)胞癌，睪丸腫瘤，前列腺癌，膀胱癌，外陰癌，子宮癌，子宮頸癌，子宮體癌，子宮肉瘤，絨毛膜疾病，陰道癌，卵巢癌，卵巢生殖細(xì)胞瘤，皮膚癌，惡性黑素瘤，蕈樣肉芽腫病，基底細(xì)胞瘤，軟組織肉瘤，惡性淋巴瘤，霍奇金(Hodgkin)氏病，骨髓發(fā)育不良綜合癥，多發(fā)性骨髓瘤，非白血性白血病，急性髓細(xì)胞性白血病，慢性粒細(xì)胞性白血病，急性淋巴性白血病，慢性淋巴性白血病，成人型T細(xì)胞性白血病，慢性骨髓增生性疾病，胰腺內(nèi)分泌腫瘤，纖維組織細(xì)胞瘤，平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，未知的原發(fā)癌等)，高胰島素血癥，代謝綜合癥，肥胖，糖尿病，糖尿病合并癥(如糖尿病性視網(wǎng)膜病，糖尿病性神經(jīng)病，糖尿病性腎病變等)，高甘油三酯血癥(高脂血癥)，高血壓，循環(huán)系統(tǒng)疾病[例如，缺血性心臟病(如心肌梗塞，心絞痛等)，大腦卒中，動脈硬化，PTCA后的動脈再狹窄等],下泌尿道疾病或障礙(如排尿困難，失禁等)，骨質(zhì)疏松癥，生殖和神經(jīng)內(nèi)務(wù)泌疾病，驚厥，青光眼，頭痛，應(yīng)激性腸綜合癥等。另外，其對免疫調(diào)節(jié)、認(rèn)知增強(qiáng)、鎮(zhèn)靜、排卵緊張或調(diào)節(jié)(如避孕等)是有效的。化合物(I)或其前藥[有時簡稱為"本發(fā)明的化合物，，]可根據(jù)常規(guī)方法(如曰本藥典中所述的方法等)，以其自身或者含有藥學(xué)上可接受載體的組合物形式，安全地經(jīng)口或者非經(jīng)胃腸(如皮下、局部、直腸、靜脈內(nèi)給藥等)地給藥，例如片劑(包括糖衣片劑、膜衣片劑等)，粉劑，顆粒劑，膠囊，液體，乳劑，懸浮液，注射液，栓劑，緩釋制劑(如舌下片劑、微嚢等)，膏藥，口腔崩解片劑，口腔崩解膜等。作為藥學(xué)上可接受的載體，可以提及作為制劑原料常用的各種有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)。例如，可以適當(dāng)?shù)厥褂眠m量的添加劑如用于固體制劑的賦形劑、潤滑劑、粘結(jié)劑和崩解劑，或者用于液體制劑的溶劑、增溶劑、助懸劑、等滲劑、緩沖劑和緩和劑(soothingagent),以及需要時的常規(guī)防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕潤劑等。作為賦形劑，例如，可以提及乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，玉米淀粉，結(jié)晶纖維素，輕質(zhì)無水硅酸等。作為潤滑劑，例如，可以提及硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石，硅膠等。作為粘結(jié)劑，例如，可以提及結(jié)晶纖維素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羥丙纖維素，羥丙基曱基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，明膠，曱基纖維素，羧曱基纖維素鈉等。作為崩解劑，例如，可以提及淀粉，羧曱基纖維素，羧曱基纖維素鈣，交聯(lián)羧曱纖維素鈉，羧曱基淀粉鈉，L-羥丙纖維素等。作為溶劑，例如，可以提及注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄欖油等。作為增溶劑，例如，可以提及聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苯曱酸千酯，乙醇，三氨基甲烷，膽固醇，三乙醇胺，碳酸鈉，檸檬酸鈉等。作為懸浮劑，例如，可以提及表面活性劑如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、氯化節(jié)烷銨、氯化節(jié)乙氧銨、單硬脂酸甘油酯等，親水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙纖維素等等。作為等滲劑，例如，可以提及葡萄糖，D-山梨糖醇，氯化納，甘油，D-甘露醇等。作為緩沖劑，例如，可以提及諸如磷酸鹽，乙酸鹽，碳酸鹽，檸檬酸鹽等緩沖劑，等。作為安撫劑，例如，可以提及千醇等。作為防腐劑，例如，可以提及對羥基苯曱酸酯，氯丁醇，千醇，苯乙醇，脫氫乙酸，山梨酸等。作為抗氧化劑，例如，可以提及亞硫酸鹽，抗壞血酸，ot-生育酚等。盡管本發(fā)明的化合物的劑量隨給藥對象、給藥途徑和癥狀而變化并且沒有特殊的限制，但是例如對于成人失眠治療的經(jīng)口給藥而言，其為約0.0013mg/kg體重，優(yōu)選約0.0052mg/kg體重，更優(yōu)選約0.011mg/kg體重作為活性成分的本發(fā)明的化合物。優(yōu)選該劑量依據(jù)癥狀每天給藥13次。本發(fā)明的化合物在上述"藥物(藥物組合物)"中的含量為約0.01100wt%的整個組合物。當(dāng)本發(fā)明的化合物用于上述每種疾病時，其可以治療該疾病的常用藥物或治療方法的適宜組合的方式使用。在下文中，本發(fā)明的化合物與伴隨的藥物的組合使用稱作"本發(fā)明的組合藥物"。作為這種伴隨的藥物，例如，可以提及睡眠誘導(dǎo)劑(例如，GABA系統(tǒng)睡眠誘導(dǎo)劑如溴替唑侖，艾司唑侖，氟西泮，硝西泮，三唑侖，氟硝西泮，氯曱西泮，利馬扎封，夸西泮，佐匹克隆，右佐匹克隆(esz叩iclone),唑吡坦，扎來普隆，indiplon,gabaxadol等；非GABA系統(tǒng)睡眠誘導(dǎo)劑如eplivaserin，pmvanserin，苯海拉明，曲唑酮，多塞平等)，抗抑郁藥(例如，氟西汀，舍曲林，帕羅西汀，文拉法辛，奈法唑酮，瑞波西汀，米氮平，鹽酸丙米。秦，度洛西汀，依他普侖，米非司酮，多塞平，等)，抗焦慮藥(例如，阿普唑侖，溴西泮，氯氮革，地西泮，依替唑侖，氟托西泮，勞拉西泮，等)，阿爾海默茲氏病的治療劑(例如，膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊，利凡斯的明，雪花蓮胺，zanapezil等；大腦功能活化劑如艾地苯醌，美金剛，長春西丁等；用于抑制進(jìn)展的藥物如Alzhemed等等)，抗帕金森氏病藥(例如，L-DOPA,司來吉蘭，卡比多巴+左旋多巴，培高利特，羅匹尼羅，卡麥角林，普拉克索，entacaprone,拉扎貝胺等)，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化的治療劑(例如，利魯唑，美卡舍明，加巴噴丁等)，神經(jīng)營養(yǎng)因子，精神分裂癥的治療劑(例如，奧氮平，利培酮，會硫平，伊潘立酮等)，促血清脂質(zhì)減少的藥物(例如，辛伐他汀，氟伐他汀，普伐他汀，阿托伐他汀等)，抗高血壓藥(例如，卡托普利，地拉普利，依那普利，硝苯地平，尼卡地平，氨氯地平，阿普洛爾，普萘洛爾，美托洛爾，氯沙坦，纈沙坦，坎地沙坦等)，糖尿病的治療劑(例如，吡格列酮，羅格列酮，二曱雙胍，格列本脲，那格列奈，伏格列波糖等)，抗血小板藥(例如，P塞氯匹定，肝素，尿激酶，阿替普酶，替來激酶，那沙普酶，西洛他唑等)，抗氧化劑(例如，亞麻酸，抗壞血酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，生育酚等)，維生素(例如，生育酚，抗壞血酸等)，性激素(例如，雌激素，雌酮，雌二醇等)，抗炎劑(例如，潑尼松龍，倍他米松，地塞米松，等)，非類固醇類抗炎劑(例如，口引咪美辛，布洛芬，阿司匹林，雙氯芬酸，萘普生，吡羅昔康等)，COX-2抑制劑(例如，塞來考昔，羅非考昔等)，腦循環(huán)代謝改進(jìn)劑(例如，麥角溴煙酯，異丁司特，艾芬地爾等)，抗驚厥劑(例如，卡馬西平，丙戊酸，氯硝西泮，氨己烯酸，拉莫三溱，加巴噴丁等)及其可藥用鹽等。通過組合本發(fā)明的化合物和伴隨的藥物，可以實(shí)現(xiàn)如下的優(yōu)異效果(1)與單獨(dú)給藥本發(fā)明的化合物或伴隨的藥物相比，可以降低劑量，(2)可以根據(jù)患者情況(輕癥、重癥等)選擇伴隨的藥物，(3)通過選擇作用和機(jī)理不同于本發(fā)明的化合物的伴隨的藥物，可以設(shè)定更長的治療期間，(4)通過選擇作用和機(jī)理不同于本發(fā)明的化合物的伴隨的藥物，可以設(shè)計持續(xù)的治療效果，(5)通過組合使用本發(fā)明的化合物和伴隨的藥物，可以提供協(xié)同效果等。本發(fā)明的組合藥物具有低毒性，例如，本發(fā)明的化合物和/或上述伴隨的藥物可以根據(jù)已知的方法與藥學(xué)上可接受的載體混合，得到藥物組合物，如片劑(包括糖衣片劑、膜衣片劑)，粉劑，顆粒劑，膠嚢，溶液，乳劑，懸浮液，注射劑，栓劑，緩釋制劑(如舌下片劑、微膠嚢等)，膏藥，口腔崩解片劑，口腔崩解膜等，其可以安全地經(jīng)口或非經(jīng)胃腸(如皮下、局部、直腸、靜脈內(nèi)給藥等)地給藥。作為可用于制備本發(fā)明的組合藥物的藥學(xué)上可接受的載體，可以提及作為制劑原料而常用的各種有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)。例如，可以適當(dāng)?shù)厥褂眠m量的添加劑如固體制劑的賦形劑、潤滑劑、粘結(jié)劑和崩解劑，或者液體制劑的溶劑、增溶劑、助懸劑、等滲劑、緩沖劑和安撫劑，以及需要時的常規(guī)防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、濕潤劑等。當(dāng)使用本發(fā)明的組合藥物時，對本發(fā)明的化合物和伴隨的藥物的給藥時間沒有限制，本發(fā)明的化合物或其藥物組合物以及伴隨的藥物或其藥物組合物可以同時給藥于給藥對象，也可以不同時給藥。伴隨的藥物的劑量可根據(jù)臨床采用的給藥量確定，并且可以依據(jù)給藥對象、給藥途徑、疾病、組合等適當(dāng)?shù)剡x取。這些給藥方式的實(shí)例包括如下內(nèi)容(1)將通過同時加工本發(fā)明的化合物和伴隨的藥物而得到的單一制劑給藥，(2)將本發(fā)明的化合物和伴隨的藥物的單獨(dú)制備的兩種制劑通過相同的給藥途徑同時給藥，(3)將本發(fā)明的化合物和伴隨的藥物的單獨(dú)制備的兩種制劑通過相同的給藥途徑以錯開的方式給藥，(4)將本發(fā)明的化合物和伴隨的藥物的單獨(dú)制備的兩種制劑通過不相同的給藥途徑同時給藥，(5)將本發(fā)明的化合物和伴隨的藥物的單獨(dú)制備的兩種制劑通過不相同的給藥途徑以錯開的方式給藥(例如，按本發(fā)明的化合物和伴隨的藥物的順序或相反的順序給藥)等。在本發(fā)明的組合藥物中，可以根據(jù)給藥對象、給藥途徑、疾病等適當(dāng)?shù)剡x取本發(fā)明的化合物與伴隨的藥物的比例。例如，本發(fā)明的化合物在本發(fā)明的組合藥物中的含量隨劑型而變化，且通常為約0.01100wt%，優(yōu)選約0.1~50wt%，更優(yōu)選約0.520wt%,基于整個制劑。盡管伴隨的藥物在本發(fā)明的組合藥物中的含量隨劑型而變化，但是其通常為約0.01~100wt%，優(yōu)選約0.1~50wt%，更優(yōu)選約0.520wt%，基于整個制劑。盡管添加劑如載體等在本發(fā)明的組合藥物中的含量隨劑型而變化，但是其通常為約1~99.99wt%,優(yōu)選約1090wt。/。，基于整個制劑。對于本發(fā)明的化合物和伴隨的藥物的單獨(dú)制劑(individualpreparation),可采用類似的含量。SEQIDNO:1表示編碼全長人褪黑激素1受體(人MT!受體)的cDNA片段的堿基序列。(參見GenBankACCESSIONNo.NM—005958)SEQIDNO:2指示編碼全長人褪黑激素2受體(人MT2受體)的cDNA片段的堿基序列。(參見GenBankACCESSIONNo.NM_005959)下面將參照參考例、實(shí)施例、制劑例和實(shí)驗(yàn)例，具體地說明本發(fā)明。然而，這些例子僅僅是舉例而已，而不是對本發(fā)明的限制。本發(fā)明在不脫離其范圍的情況下是可以改進(jìn)的。在下面的參考例和實(shí)施例中，"室溫"一般指約10。C至約35。C，收率的%意指mol/mol%,色譜用溶劑的％意指％體積，其它的％意指wt%。文中所用其它縮寫的含義如下。s:單峰d:雙重峰t:三重山奪q:四重峰m:多重峰br:寬峰J:耦合常數(shù)Hz:赫茲CDC13:氘代氯仿DMSO-d6:氖]戈二曱亞石風(fēng)曱醇-cU:氘代曱醇'H-NMR:質(zhì)子核;茲共振ee:對映體過量值實(shí)施例中的柱色譜洗脫在通過TLC(薄層色語)監(jiān)視下進(jìn)行。在TLC監(jiān)視中，使用Merck制造的60F254或者FujiSilysiaChemicalLtd.制造的NH作為TLC板。除非另外說明，裝填于色譜柱中的硅膠為硅膠60(70-230目)(Merck制造)或者PURIF-pack(SI60(im)(MoritexCorporation制造)。當(dāng)描述為硅膠色譜(NH)時，使用CHROMATOREX-NHDM1020(100-200目)(FujiSilysiaChemicalLtd.制造)或者PURIF-pack(NH60jum)(MoritexCorporation制造)。而且，除非另外說明，硅膠柱色譜的洗脫溶劑按體積比計。作為拉尼鈷，在用水和乙醇洗滌之后，使用拉尼鈷催化劑ODHT-60(KawakenFineChemicalsCo.，Ltd.制造)。在下面的參考例和實(shí)施例中，^-NMR光譜是利用四曱基硅烷作為內(nèi)標(biāo)物測量的，且化學(xué)位移以5值表示，耦合常數(shù)以Hz表示。在下面的參考例和實(shí)施例中，熔點(diǎn)、質(zhì)譜(MS)、比旋光度和核磁共振光譜(NMR)是在下列條件下測量的。熔點(diǎn)儀器Yanagimoto微熔點(diǎn)儀，或者BuchiB-545熔點(diǎn)儀MS測量設(shè)備WatersZMD，或者WatersZQ，電離方法電噴霧電離(ESI)旋光計JASCOP-1030恵R測量4義器Varian,Inc.,VarianMercury300(300MHz),BrukerBioSpinAVANCE300(300MHz)參考例1丙烯酸4-溴苯酯在冰冷卻下，向4-溴苯酚(15.1g，87.3mmol)于四氫呋喃(170mL)中的溶液中加入60。/。氫化鈉(3.68g，91.6mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。加入丙烯酰氯(8.3g，91.6mmol)于四氫呋喃(50mL)中的溶液，并將該混合物在冰冷卻下攪拌15分鐘。加水，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌并用無水」琉酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色語進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷=20/80),得到標(biāo)題化合物(18.1g，收率100%)。'H-NMR(CDCl3)5:6.03(1H,dd,J=10.5，1.1Hz)，6.31(1H，dd,J=17.3，10.5Hz),6.61(1H，dd，J=17.3，1.1Hz)，7.03(2H，d，J=9.1Hz),7.50(2H，d,J=9.1Hz)。參考例24-溴-7-羥基茚滿-l-酉同向加熱至100°C的三氯化鋁(120g)和氯化納(40g)的混合物中加入4-溴苯基丙烯酸酯(10.5g,50.7mmo1),并將該混合物攪拌15分鐘。然后將該混合物加熱至140°C，并將該混合物攪拌45分鐘。將該混合物倒入冰冷卻的水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷=20/80)并重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(3.82g，收率36%)。'H-NMR(CDC13)5:2.68-2.83(2H，m)，2.99-3.09(2H，m)，6.71(1H，d，J=8.8Hz),7.58(1H，d,J=8.8Hz)，9.01(1H，s)。參考例34-溴-7-羥基-6-硝基茚滿-l-酮9Ho將4-溴-7-羥基茚滿-1-酮(3.06g,13.5mmol)懸浮于乙酸(20mL)中，并加入溶解于乙酸(IOmL)中的乙酸酐(1.66mL，17.6mmol)和發(fā)煙硝酸(838|iL，20.2mmol)。將該混合物在室溫攪拌3小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，通過過濾收集沉淀的黃色結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(2.98g，收率79%)。'H-NMR(CDC13)5:2.83-2.92(2H，m)，3.08-3.16(2H，m)，8.50(1H，s)，10.99(1H，s)，熔點(diǎn)149-151。C(用曱醇重結(jié)晶)，元素分析C9H6BrN04計算值(o/。)c，39.73;H，2.22;N，5.14測量值(％):C，39.88;H,2.40;N，5.37。參考例46-氨基-7-鞋基茚滿-1-酮?dú)滗逅猁}，0HN、人J將4-溴-7-羥基-6-硝基茚滿-1-酮(2.90g，10.66mmol)溶解于曱醇(53mL)，加入10。/)的釔-碳粉末(290mg)，并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌6小時。利用硅藻土(celite)濾除催化劑，并在減壓下濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(2.08g，收率80%)。'H-雨R(曱醇-d4)5:2.69-2.82(2H，m)，3.12-3.21(2H,m),7.13(1H，d，J=8.0Hz)，7.57(1H,d，J=8.0Hz)，隱藏(hidden)(4H)。參考例5N-(4-羥基-3-氧代-2,3-二氫-lH-茚(inden)-5-基)乙酰胺將6-氨基-7-羥基茚滿-1-酮?dú)滗逅猁}(800mg，3.28mmol)懸浮于四氫呋喃(20mL)中，加入三乙胺(571juL，4.10mmol)和乙酸酐(3874.10mmo1)，并將該混合物在室溫攪拌1.5小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌并用無水碌u酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=60/40—100/0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(481mg，收率71%)?；婻(CDC13)5:2.23(3H,s)，2.70-2.78(2H，m),3.07-3.13(2H,m),6.95(1H,d,J=8.3Hz)，7.51(1H,brs)，8.51(1H，d，J=8.2Hz),9.17(1H,brs)。參考例6N-(4-羥基-3-氧代-2,3-二氫-lH-茚-5-基)-5-苯基戊酰胺將6-氨基-7-羥基茚滿-1-酉同氫溴酸鹽(50mg,0.256mmol)和5-苯基戊酸(54.8mg,0.307mmol)溶解于N，N-二曱基曱酰胺(1.3mL),加入氰基磷酸二乙酉旨(45.7|uL,0.307mmol)和三乙胺(120pL，0.896mmol)，并將該混合物在室溫攪拌15分鐘。將反應(yīng)溶液用乙醚(diethylether)稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=10/90~>40/60)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(21.8mg，收率26%)?；怰(CDCl3)S:1.68-1.86(4H，m),2.44(2H,t，J=7.0Hz)，2.67(2H,t,J=7.0Hz)，2.71-2.77(2H，m)，3.04-3.14(2H，m)，6,95(1H，d，J=8.0Hz),7.12-7.22(3H，m),7.23-7.32(2H,m),7.48(1H，brs),8.54(1H，d,J=8.0Hz)，9.17(1H，s),熔點(diǎn)119-121。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):324(M+H)，元素分析C20H2lNO30,lH2O計算值(％):C,73.87;H，6.57;N，4.31測量值(％):C，73.94;H,6.47;N，4.20。參考例76,7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l,3]嗜唑-8-酮廠9o將6-氨基-7-羥基茚滿-1-酮?dú)滗逅猁}(50mg，0.205mmol)和原曱酸三乙酯(1280.769mmol)于四氬呋喃(2.5mL)中加熱回流0.5小時。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=30/70—80/20)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(21.9mg,自參考例3的收率為62%)。'H-畫R(CDC13)S:2.80-2.87(2H，m)，3.29-3.36(2H,m)，7.48(1H，d，J=8.2Hz),8.02(1H，d,J=8.2Hz)，8.19(1H,s)，熔點(diǎn)188-190。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):174(M+H)，元素分析C1QH7N02計算值(％):C，69.36;H，4.07;N，8.09測量4直(％):C,69.04;H，4.02;N，8.14。參考例82-曱基-6,7-二氫-8H-茚并[5+d][l,3p惡唑-8-酉同將N-(4-羥基-3-氧代-2,3-二氬-lH-茚-5-基)乙酰胺(469mg，2.29mmol)和對曱苯》黃酸吡咬鏘(115mg,0.457mmol)于二曱苯(23mL)中加熱回流2.5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=10/90—100/0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(363mg，收率85%)。'H-薩R(CDC丄3)S:2.71(3H，s)，2.78-2.85(2H，m),3.24-3.33(2H,m),7.38(1H，d,J=8.0Hz),7.86(1H,d，J=8.0Hz),熔點(diǎn)106-107。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):188(M+H),元素分析CH9N020.1H2O計算值(％):C，69.90;H，4.91;N，7.41測量值(％):C,70.09;H，4.77;N，7.20。參考例92-(4-苯基丁基)-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l，3;p惡唑-8-酉同將N-(4-羥基-3-氧代-2，3-二氫-lH-茚-5-基)-5-苯基戊酰胺(205mg，0.634mmol)和對曱苯石黃酸吡咬蜀肯(31.9mg,0.127mmol)于二曱苯(6mL)中加熱回流3小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色鐠(乙酸乙酯/己烷=10/卯—40/60)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(124mg，收率64%)。iH-NMR(CDC丄3)5:1.70-1.84(2H,m)，1.90-2.04(2H,m)，2.68(2H,t，J=7.6Hz)，2.77-2.86(2H,m),3.03(2H，t,J=7.6Hz),3.24-3.33(2H，m)，7.12-7.22(3H，m),7.22-7.31(2H,m)，7.38(1H,d，J=8.2Hz)，7.88(1H,d，J=8.2Hz)，MS(ESI+):306(M+H)。參考例106-硝基-1-茚滿酮(indanone)將l-茚滿酮(5.00g,37.8mmol)溶解于硫酸(40mL),在冰冷卻下，向其中滴加硝酸鉀(3.83g，37.8mmol)于硫酸(10mL)中的溶液。在冰冷卻下將該混合物攪拌l小時，向反應(yīng)溶液中加冰，并將該混合物在室溫攪拌過夜。通過過濾收集沉淀的固體，并通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=15/85—45/55)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(4.01g,收率60%)。'H畫NMR(CDC13)5:2.78畫2.90(2H，m)，3.22-3,34(2H，m)，7.67(1H，d,J=8.5Hz)，8.45(1H,dd,J=8.5，2.3Hz)，8.57(1H,d，J=2.3Hz)。參考例116-氨基-l-茚滿酮將6-硝基-l-茚滿酮(10.0g,56.4mmol)溶解于曱醇(200mL)，力口入10%鈀-碳粉末(500mg)，并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌14小時。向反應(yīng)溶液中加入二氯曱烷和乙酸乙酯以溶解沉淀的結(jié)晶，并濾除催化劑。在減壓下濃縮濾液，殘留物用曱醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(6.71g，收率81%)。^-NMR(CDC13)5:2.62-2.72(2H,m),2.95-3.05(2H，m),3.79(2H,brs)，6.92-6.97(1H，m)，6.99(1H，d，J=2.2Hz)，7.25(1H,d,J=8.0Hz)。參考例126-氨基-7-石典茚滿-l-酉同將6-氨基-1-茚滿酮(5.00g，34.0mmol)溶解于曱醇(200mL)和水(50mL)的混合溶劑中，加入碳酸4丐(6.81g，68.0mmol)和氯化碘(1)(2.22mL，44.2mmol)，并將該混合物在室溫攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液，并在減壓下蒸發(fā)有機(jī)溶劑。向該混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合物用乙酸乙酯萃取并用飽和鹽水洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物用曱醇和乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(7.95g，收率86%)。'H-NMR(DMSO-d6)S:2.56-2.66(2H,m)，2.78-2.87(2H，m),5.48(2H，s),7.08(1H，d，J=8.2Hz),7.25(1H,d，J=8.2Hz)。熔點(diǎn)183-186。C(用乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):274(M+H)，元素分析C9H8NOI計算值(％):C,39.59;H，2.95;N，5.13測量值(％):C,39.65;H,2.87;N,5.07。參考例132-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l，3]噻唑-8-酮//N、將6-氨基-7-碘茚滿-l-酮(1.00g,3.66mmol)，硫代乙酰胺(413mg，5.49mmol)，1，1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵(383mg，1.46mmol)，氧化4丐(411mg，7.32mmol)和三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)(335mg,0.37mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)，并將該混合物在60。C攪拌1小時。待使之冷卻至室溫之后，向反應(yīng)溶液中加水。將該混合物用乙酸乙酯萃取，并用飽和鹽水洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=25/75—65/35)進(jìn)行純化，然后通過硅膠柱色譜(NH，乙酸乙@旨/己烷=10/90—40/60)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(340mg，收率46%)。'H-NMR(CDC13)3:2.80-2.86(2H,m),2.90(3H，s)，3.27-3.33(2H，m),7.54(1H，d,J=8.2Hz)，8.15(1H,d，J=8.2Hz)，熔點(diǎn)163-165。C(用乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):204(M+H)，元素分析CH9NOS計算值(％):C，65.00;H，4.46;N，6.89測量值(％):C，65.00;H，4.29;N，6.94。參考例14(6，7-二氫-8H-茚并[5，4-d][1,3]嗜唑-8-亞基)乙腈在冰冷卻下，向60%氫化鈉(73.4mg，1.84mmol)于四氫呋喃(8mL)中的懸浮液中加入氰基曱基膦酸二乙酯(322nL，1.99mmo1)，并將該混合物攪拌15分鐘。向其中加入6，7-二氫-8H-茚并[5，4-d][1，3]哺唑-8-酮(265mg，1.53mmol)于四氫呋喃(8mL)中的溶液，并將該混合物進(jìn)一步攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酉旨/己烷=10/90—40/60)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(220mg，收率73%)。'H-畫R(CDCl3)5:3.16-3.37(4H，m)，6.07(1H,t，J=2.5Hz),7.36(1H，d,J=8.2Hz)，7.81(1H，d,J=8.2Hz)，8.15(1H，s),熔點(diǎn)166-168。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):197(M+H),元素分析C12H8N20計算值(％):C,73.46;H,4.11;N，14.28測量值(％):C,73.44;H，4.05;N，14.49。參考例15(2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l,3]嗜唑-8-亞基)乙腈在冰冷卻下，向60%氬化鈉(90.0mg，2.24mmol)于四氫呋喃(9mL)中的懸浮液中加入氰基甲基膦酸二乙酯(393pL，2.43mmo1),并將該混合物攪拌15分鐘。向其中加入2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1，3]喝唑-8-酮(350mg,1.87mmol)于四氫呋喃(9mL)中的溶液，并將該混合物進(jìn)一步攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=10/90~>40/60)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(300mg，收率76%)。'H-NMR(CDC13)5:2.70(3H，s)，3.15-3.31(4H,m),6.04(1H，t，J=2.6Hz),7.28(1H，d,J=8.0Hz)，7.67(1H,d，J=8.0Hz)，熔點(diǎn)180-182。C(用乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):211(M+H),元素分析C13H1QN20計算值(％):C，74.27;H，4.79;N，13.33測量值(％):C,74.22;H,4.75;N，13.16。參考例16[l,3]喁唑-8-亞基]乙腈在冰冷卻下，向60%氫化鈉(19.5mg,0.487mmol)于四氫呋喃(2mL)的懸浮液中加入氰基曱基膦酸二乙酯(85.4pL，0.528mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向其中加入2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]^惡唑-8-酮(124mg,0.406mmol)于四氫呋喃(2mL)中的溶液，并將該混合物進(jìn)一步攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌并用無水^L酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色語(乙酸乙酯/己烷=10/90—40/60)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(125mg，收率94%)。'H-NMR(CDCl3)5:1.71-1.85(2H，m)，1.88-2.02(2H，m),2.70(2H，t，J=7.4Hz)，3.00(2H，t,J=7.4Hz)，3.15-3.31(4H,m)，5.99(1H,t，J=2.6Hz)，7.14-7.23(3H，m),7.23-7.33(3H，m)，7.68(1H，d，J=8.2Hz)，MS(ESI+):329(M+H)。參考例17(2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]噻唑-8-亞基)乙腈在冰冷卻下，向氰基曱基膦酸二乙酯(393mg，2.22mmol)于四氫呋喃(6mL)中的懸浮液中加入65%氫化鈉(66.0mg，1.79mmol)，并將該混合物在室溫攪拌30分鐘。向其中加入2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]噻唑-8-酮(300mg,1.48mmol)于四氫呋喃(6mL)中的溶液，并將該混合物在室溫攪拌2小時。向該混合物中加入氰基曱基膦酸二乙酯(131mg，0.74mmol)和65%氫化鈉(16.0mg，0.43mmo1)，并將該混合物在室溫進(jìn)一步攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氬鈉水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(181mg，收率54%)。^-麗R(CDC13)S:2.91(3H，s),3.27(4H,s),5.60-5.63(1H，m),7.46(1H，d，J=8.2Hz),8.01(1H,d，J=8.2Hz)，熔點(diǎn)194-195°C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):227(M+H)，元素分析C13H1()N2S計算值(％):C，69.00;H，4.45;N，12.38測量值(％):C,68.76;H，4.19;N，12.40。參考例182-(6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l，3產(chǎn)惡唑-8-亞基)乙胺廠9廣NH2向(6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]喝唑-8-亞基)乙腈(210mg,1.07mmol)于乙醇(8mL)中的溶液中加入拉尼鈷(Raneycobalt)(2g)和2N氨/乙醇溶液(4mL),并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌5小時。利用硅藻土濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜(NH,乙酸乙酯/己烷=50/50~>100/0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(60.2mg，收率28%)。'H-NMR(CDCl3)5:2.83-2.91(2H，m),3.14-3.21(2H，m)，3.55(2H，d,J=7.1Hz)，6.38-6.47(1H，m),7.24(1H,d,J=8.2Hz)，7.59(1H，d，J=8.2Hz)，8.10(1H，s)，隱藏(2H)。參考例192-(2-曱基-6,7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l,3]哺唑-8-亞基)乙胺向(2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l，3]嗜唑-8-亞基)乙腈(290mg,1.38mmol)于乙醇(8mL)中的溶液中加入拉尼鈷(3g)和2N氨/乙醇溶液(4mL),并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌3小時。利用硅藻土濾除催化劑，并在減壓下濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。所得標(biāo)題化合物用于實(shí)施例3和5的反應(yīng)，無需進(jìn)一步純化。'H-麗R(CDCl3)5:2.65(3H,s),2.77-2.89(2H，m)，3.08-3.17(2H，m),3.52(2H，d,J=6.9Hz)，6.35-6.43(1H，m),7.15(1H，d,J=8.0Hz)，7.44(1H，d，J=8,0Hz)，隱藏(2H)。參考例202_[2—(4_苯基丁基)_6，7_二氫_8^茚并[5,4-(1][1，3]^唑-8-亞基]乙胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>向[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l，3]嚅唑-8-亞基]乙腈(125mg,0.382mmol)于乙醇(2.4mL)中的溶液中加入拉尼鈷(1.2g)和2N氨/乙醇溶液(1.2mL)，并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌3小時。利用硅藻土濾除催化劑，并在減壓下濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。所得標(biāo)題化合物用于實(shí)施例6和7的反應(yīng)，無需進(jìn)一步純化。'H-NMR(CDC13)5:1.73-1.85(2H，m),1.87-2.01(2H,m),2.70(2H,t,J=7.6Hz),2.80-2.90(2H，m)，2.98(2H，t，J=7.6Hz)，3.11-3.19(2H，m),3.54(2H，d,J=7.1Hz)，6.33-6.42(1H，m)，7,14-7.22(4H，m)，7.22-7.32(2H，m)，7.47(1H,d，J=8.0Hz)，隱藏(2H)。參考例212-(2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][1，3]噻唑-8-亞基)乙胺將(2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l，3]噻唑-8-亞基)乙腈(170mg,0.75mmol)溶解于2N氨/曱醇溶液(30mL),加入拉尼鈷(1.7g),并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌1小時。利用硅藻土濾除催化劑，并在減壓下濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。所得標(biāo)題化合物用于實(shí)施例8的反應(yīng)，無需進(jìn)一步純化。'H-NMR(CDC13)5:2.79-2.96(5H,m)，3.08-3.21(2H，m),4.13(2H，d,J=6.6Hz),6.01-6.12(m，m),7.33(1H,d，J=8.2Hz),7.80(1H，d，J=8.2Hz),隱藏(2H)。參考例224-溴-7-甲氧基-6-硝基茚滿-l-酮將4-溴-7-鞋基-6-硝基茚滿-1-酮(8.07g,29.7mmol)和1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(5.33mL，35.6mmol)溶解于N,N-二曱基曱酰胺(150mL)，加入碘曱烷(18.5mL,297mmo1),并將該混合物在室溫攪拌40小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合物用乙醚萃取，用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷=30〃0—60/40)，得到標(biāo)題化合物(6.70g，收率79%)。'H-NMR(CDC13)5:2.78-2.86(2H,m)，3.07-3.15(2H，m)，4.13(3H，s),8.16(1H，s)，熔點(diǎn)138-139。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):286CM+H)，元素分析C1QH8N04Br計算值(％):C，41.98;H，2.82;N,4.90測量值(％):C，41.98;H，2.76;N，4.82。參考例23(4-溴-7-曱氧基-6-硝基-2，3-二氫-lH-茚(inden)-l-亞基)乙腈在冰冷卻下，向60%氬化鈉(1.03g，25.6mmol)于四氫呋喃(100mL)中的懸浮液中加入氰基曱基膦酸二乙酯(4.52mL，28.0mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向其中加入4-溴-7-曱氧基-6-硝基茚滿-1-酮(6.67g,23.3mmol)于四氫呋喃(50mL)中的溶液，并將該混合物進(jìn)一步攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=10/90—40/60)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(5.54g，收率77%)。'H-NMR(CDC13)5:3.09-3.25(4H，m)，3.94(3H，s),6.27(1H，t，J=2.6Hz)，8.03(1H，s)，熔點(diǎn)156-158。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，元素分析C12H9N203Br計算值(％):C，46.63;H,2.93;N，9.06測量值(％):C，46.66;H，2.86;N，9.09。參考例24(6-氨基-7-曱氧基-2，3-二氫-1H-茚-1-亞基)乙腈將(4-溴-7-曱氧基-6-硝基-2，3-二氫-lH-茚-l-亞基)乙腈(47.0mg，0.152mmol)和三乙胺(22.3|iL，0.160mmol)溶解于乙酸乙酯(1.5mL)，加入10%鈀-碳粉末(lOmg)，并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌1.5小時。利用硅藻土濾除催化劑，并在減壓下濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(30.4mg，收率100%)。^-NMR(CDC13)5:2.94-3.01(2H，m)，3.04-3.11(2H，m)，3.76(3H，s)，3.78(2H，brs)，6.11(1H，t，J=2.6Hz)，6.81(1H,d，J=8.0Hz)，6.91(1H，d,J=8.0Hz),熔點(diǎn)140-142。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):201(M+H),元素分析C12H12N20計算值(％):C，71.98;H，6.04;N，13.99測量值(％):C,71.60;H，6.14;N,13.94。參考例253-(2-氨基亞乙基)-4-曱氧基茚滿-5-胺向(6-氨基-7-曱氧基-2,3-二氫-lH-茚-l陽亞基)乙腈(15.2mg，0.076mmol)于乙醇(0.5mL)中的溶液中加入拉尼鈷(150mg)和2N氨/乙醇溶液(0.5mL),并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌2小時。利用硅藻土濾除催化劑，并在減壓下濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(15.3mg，收率99%)。'H-NMR(CDC13)5:2.67-2.75(2H,m)，2.84-2.94(2H,m)，3.48(2H，d，J=6.6Hz)，3.72(2H，brs),3.77(3H,s),6.34-6.44(1H,m),6.62(1H，d，J=7.7Hz)，6.81(1H，d，J=7.7Hz)，隱藏(2H)。參考例26N-[2-(6—氨基-7_甲氧基_2，3_二氫-1H-茚-1-亞基)乙基]乙酰胺OMe將3-(2-氨基亞乙基)-4-甲氧基茚滿-5-胺(15.3mg，0.076mmol)和三乙胺(21.2nL，0.152mmol)溶解于四氯呋喃(0.9mL)，在水冷卻下加入乙酸酐(7.18^L,0.076mmol)于四氫呋喃(O.lmL)中的溶液，并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氬鈉水溶液。將該混合物用乙酸乙酯萃取并用飽和鹽水洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/曱醇=100/0—90/10),得到標(biāo)題化合物(16.2mg，收率87%)。'H畫NMR(CDC13)5:2.01(3H,s)，2.70-2.80(2H,m),2.85-2.96(2H，m),3.75(3H，s)，4.01-4.09(2H，m)，5.52(1H，brs)，6.25-6.33(1H，m)，6.65(1H,d,J=8.0Hz),6.82(1H,d,J=8.0Hz)，隱藏(2H)。熔點(diǎn)105-107°C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):247(M+H)，元素分析C14H18N202計算值(％):C,68.27;H，7.37;N，11.37測量值(％):C,67.93;H,7.25;N，11.10。參考例27N-[2-(6->lt&-7-曱氧基-2,3-二氬-1H-茚-1-基)乙基]乙酰胺將N-[2-(6-氨基-7-曱氧基-2,3-二氫-lH-茚-l-亞基)乙基]乙酰胺(2.62g,10.7mmol)溶解于曱醇(50mL)，加入10%4巴-碳粉末(500mg),并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌5小時。利用硅藻土濾除催化劑，并在減壓下濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(2.56g,收率96%)。'H-NMR(CDCl3)S:1.68-1.93(3H,m)，1.95(3H,s),2.16-2.31(1H，m)，2.65-2.79(1H,m)，2.81畫2.96(1H，m)，3.09畫3.24(1H，m)，3.28-3.50(2H，m)，3.79(3H,s),3.91(2H，brs),5.71(1H,brs)，6.60(1H，d，J=8.0Hz)，6.78(1H，d，J=8.0Hz),熔點(diǎn)130-132。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):249(M+H),元素分析C14H2。N202計算值(％):C，67.71;H，8.12;N,11.28測量值(％):C,67.56;H，8.01;N，11.27。參考例28N-[2-(6-氨基-7-羥基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>在冰冷卻下，向N-P-(。氨基刁-曱氧基J，L二氫-lH-茚-l-基)乙基]乙酰胺(2.56g，10.3mmol)于二氯曱烷(80mL)中的溶液中加入三溴化硼于二氯曱烷中的溶液(1M,22.7mL，22.7mmo1)，并將該混合物在室溫攪拌1.5小時。向反應(yīng)溶液中加水，并將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解于二氯曱烷(80mL),在冰冷卻下加入三溴化硼于二氯曱烷中的溶液(lM，22.7mL,22.7mmo1)，并將該混合物在室溫攪拌1.5小時。向反應(yīng)溶液中加水，并將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解于乙酸乙酯，并用4N鹽酸/乙酸乙酯溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(2.51g,收率90%)。'H-畫R(DMSO-d6)5:1.31-1.46(1H，m)，1.68-1.86(3H，m),1.80(3H，s),1.99-2.14(1H，m),2.64-2.77(1H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.04-3.13(1H，m)，3.37-3.50(1H,m)，6.74(1H，d,J=8.0Hz)，7.13(1H,d,J=8.0Hz)，8.09(1H,brs)，9.87(3H，brs)，10.14(1H，brs)，MS(ESI+):235(M+H)。參考例29N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-lH-茚-5-基}丙酰胺將N-[2-(6_氨基-7-羥基J,L二氫-lH-茚-l-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(100mg,0.369mmol)溶解于吡啶(4mL)，在水冷卻下加入丙酸酐(52.1(^L，0.406mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加水，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/曱醇=100/0—卯/10),得到標(biāo)題化合物(94.5mg，收率88%)。'H畫NMR(CDCl3)5:1.28(3H，t，J=7.4Hz)，1.73-1.87(3H,m),2.02(3H,s),2.16-2.31(1H，m),2.48(2H，q,J=7.4Hz)，2.67-2.79(1H,m)，2.88-3.03(1H，m)，3.15-3.29(1H，m)，3.29-3.43(2H,m),6.29(1H，brs)，6.71(1H，d，J=8.0Hz),7.13(1H,d,J=8.0Hz)，7.82(1H,brs),9.77(1H,brs)，MS(ESI+):291(M+H)。參考例30N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2，3-二氫-lH-茚-5-基}-2-(苯曱氧基)乙酰胺將N-[2-(6-氨基-7-羥基-2,3-二氫-lH-茚-1-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(251mg，0.928mmol)溶解于吡啶(10mL),在水冷卻下加入(苯甲氧基)乙酰氯(160pL，1.01mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加水，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=80/20—100/0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(285mg，收率80%)。'H-NMR(CDC13)5:1.76-1.89(3H，m)，2.00(3H，s),2.15-2.33(1H,m)，2.66-2.82(1H，m)，2.89-3.06(1H,m)，3.10-3.30(1H，m),3.33-3.48(2H,m)，4.14(2H,s)，4.69(2H,s)，6.17(1H，brs),6.73(1H，d,J=7.9Hz),7.03(1H,d，J=7.9Hz)，7.33-7.46(5H,m),8.65(1H，s)，9.71(1H，s),MS(ESI+):383(M+H)。參考例31N-(3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)-2-曱基丙酰胺將N-[2-(6-氨基-7-羥基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(lOOmg，0.369mmol)溶解于吡啶(4mL)，在水冷卻下加入異丁酰氯(42.5|uL,0.406mmol)，并將該混合物攪拌3小時。向反應(yīng)溶液中加水，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酉旨/曱醇=100/0—95/5)，得到標(biāo)題化合物(118mg，收率100%)。!H-麗R(CDCl3)5:1.08-1.34(6H，m)，1.61-1.88(2H，m)，1.90-2.09(4H，m)，2.10-2.35(1H,m),2.52-2.78(2H，m)，2.83-3.24(2H，m)，3.26-3.58(2H，m)，6.58(1H，s)，6.68(1H,d，J=8.0Hz)，7.12(1H,d,J=8.0Hz)，8.33(1H，brs)，隱藏(1H)，MS(ESI+):305(M+H)。參考例32N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)-2，2,2-三氟乙酰將N-[2-(6-氨基-7-羥基-2,3-二氫-lH-茚-I-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(IOOmg，0.369mmol)溶解于吡啶(4mL)，在冰冷卻下加入三氟乙酸酐(56.1|iL，0.406mmol),并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加水，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷=30/70—80/20)，得到標(biāo)題化合物(27.8mg，收率23%)。'H-雨R(CDCl3)S:1.66-1.92(3H，m),2.13(3H,s)，2.17-2.32(1H，m)，2.68-2.80(1H，m)，2.87-3.03(2H，m)，3.31-3.42(1H，m),3.62-3.78(1H,m),6.10(1H,brs)，6.77(1H，d,J=8.2Hz),8.07(1H，d,J=8.2Hz),8.80(1H，s)，10.83(1H，s),MS(ESI+):331(M+H)。參考例33N-(3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2，3-二氫-lH-茚-5-基)-5-(苯曱氧基)戊酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將N-P-(6-氨基-7-羥基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(162mg，0.600mmol)溶解于吡啶(10mL)，在水冷卻下加入5-(苯曱氧基)戊酰氯(150mg，0.662mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷=80/20—100/0),得到標(biāo)題化合物(105mg，收率41%)。'H-NMR(CDC13)5:1.70-1.95(7H，m),1.99(3H,s)，2.13-2.30(1H,m)，2.50(2H,t，J=7.1Hz)，2.64-2.76(1H，m)，2.86-3.02(1H，m)，3.07-3.22(1H，m),3.30-3.47(2H,m),3.58(2H，t，J=5.8Hz)，4.51(2H,s),6.29(1H，brs)，6.61-6.66(1H,m)，6.68-6.73(1H，m)，7.26-7.38(5H,m)，8.02-8.17(1H,m),9.80(1H,s)，MS(ESI+):425(M+H)。參考例344-(苯曱氧基)戊酸在冰冷卻下，向4-(苯曱氧基)戊-l-醇(350mg，1.80mmol)于丙酮(20mL)中的溶液中加入Jones試劑(1.9M,1.9mL,3.6mmol)，并將該混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入亞硫酸鈉，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。剩余的水溶液用乙酸乙酯洗滌，用1N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己坑=20/80~>40/60)，得到標(biāo)題化合物(236mg，收率63%)。'H-NMR(CDC13)5:1.23(3H，d，J=6.3Hz)，1.80-1.91(2H，m)，2.48(2H，t,J=7.4Hz)，3.51-3.65(1H,m)，4.43(1H，d,J=11.6Hz),4.59(1H，d,J=11.6Hz),7.23-7.37(5H，m)，隱藏(1H)。參考例35N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-lH-茚-5-基卜4-(苯曱氧基)戊酰胺將4-(苯曱氧基)戊酸(230mg，l.lOmmol)溶解于四氫呋喃(lOmL)，在冰冷卻下加入草酰氯(90|uL，1.05mmol)和二曱基曱酰胺(10pL)，并將該混合物攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物用二氯曱烷(lmL)稀釋。在冰冷卻下，將其加到N-p-o氨基々-羥基-^:3-二氫-iH-茚-i-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(244mg,0.903mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中，并將該混合物在室溫攪拌15分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酉旨/己烷=80/20—100/0)，得到標(biāo)題化合物(220mg，收率57%)。化畫R(CDCl3)S:1.27(3H,d，J=6.0Hz)，1.72-2.08(8H，m)，2.13-2.30(1H,m)，2.55(2H，t，J=6.9Hz)，2.64-2.76(1H,m)，2.85-3.01(1H，m)，3.04-3.22(1H,m),3.29-3.50(2H,m)，3.61-3.75(1H，m)，4.41(1H，dd,J=11.3，1.8Hz)，4.66(1H,d,J=11.3Hz),6.25(1H,brs)，6.52-6.66(2H,m),7.22-7.38(5H,m)，8.21(1H，brs)，9.72(1H，s),MS(ESI+):425(M+H)。參考例36N-P-卩-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)環(huán)丙烷曱酰胺將N-[2-(6-氨基-7-羥基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(IOOmg，0.369mmol)溶解于吡啶(4mL)，在水冷卻下加入環(huán)丙基曱酰氯(36.8pL，0.406mmol)，并將該混合物攪拌3小時。向反應(yīng)溶液中加水，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/曱醇=100/0—95/5),得到標(biāo)題化合物(119mg,收率100%)。'H-畫R(CDC13)5:0.77-0.94(2H,m)，0.97-1.13(2H,m),1.20-1.33(1H,m),1.52-1.85(2H，m)，1.90-2.10(4H,m)，2.10-2.32(1H，m),2.63-2.78(1H，m)，2.84-3.01(1H，m),3.02-3.19(1H,m)，3.20-3.54(2H，m)，6.58(1H,s)，6.67(1H,d，J=8.0Hz)，7.00(1H,d,J=8.0Hz)，8.44-8.90(1H，m)，隱藏(1H)，MS(ESI+):303(M+H)。參考例37N-P-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)苯曱酰胺將N-[2-(6-氨基-7-羥基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(100mg，0.369mmol)溶解于吡啶(4mL),在冰冷卻下加入苯曱酰氯(47.1^L,0.406mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加水，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷=80/20~>100/0),得到標(biāo)題化合物(111mg，收率89%)。"H-麗R(CDCl3)S:1.72-1.93(3H,m),2.05(3H,s)，2.17-2.36(1H,m),2.68-2.84(1H,m),2.91-3.07(1H,m),3.19-3.47(3H,m)，6.14-6.32(1H，m)，6.79(1H，d，J=7.9Hz)，7.45-7.62(4H，m)，7.93(2H，d,J=8.1Hz)，8.49(1H,brs),9.97(1H，brs)，MS(ESI+):339(M+H)。參考例38N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2，3-二氫-lH-茚-5-基)-2-苯基乙酰胺將N-[2-(6-氨基-7-羥基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(100mg，0.369mmol)溶解于吡咬(4mL),在冰冷卻下加入苯乙酰氯(53.5pL，0.406mmol),并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加水，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷=80/20~>100/0),得到標(biāo)題化合物(31.0mg,收率24%)。'H-麗R(CDCl3)5:1.71-1.85(3H,m)，1.99(3H,s)，2.12-2,27(1H，m)，2.63-2.76(1H,m)，2.84-3.00(1H,m)，3.11-3.25(1H，m),3.29-3.41(2H,m)，3.78(2H，s)，6.16(1H,brs),6.65(1H，d，J=8.0Hz)，6.90(1H，d,J=8.0Hz),7.28-7.44(5H,m),7.51(1H,brs),9.58(1H，brs),MS(ESI+):353(M+H)。參考例39N-(3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)-3-苯基丙酰胺將N-P-②-氨基-7-羥基J,3-二氫-lH-茚-l-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(100mg,0.369mmol)溶解于吡啶(4mL),在冰冷卻下加入3-苯基丙酰氯(60.3^iL，0.406mmol),并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加水，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷=80/20—100/0)，得到標(biāo)題化合物(74.4mg，收率55%)。'H-麗R(CDCl3)5:1.69-1.86(3H，m),2.00(3H，s)，2.13-2.32(1H,m)，2.66-2.78(3H，m)，2.86-3.01(1H，m),3.06(2H，t，J=7.7Hz)，3.13-3.27(1H，m)，3.28-3.42(2H，m)，6.31(1H,brs),6.68(1H，d,J=8.0Hz)，6.99(1H，d，J=8.0Hz)，7.17-7.35(5H，m)，7.86(1H，brs)，9.68(1H,s)，MS(ESI+):367(M+H)。參考例40N-P-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)-4-苯基丁酰胺將N-[2-(6-氨基-7-羥基J,3-二氫-lH-茚-l-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(100mg，0.369mmol)溶解于吡啶(4mL)，在冰冷卻下加入4-苯基丁酰氯(74.1mg,0.406mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加水，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷=80/20—100/0)，得到標(biāo)題化合物(96.8mg,收率69%)。"H-NMR(CDCl3)5:1.73-1.88(3H,m)，2.01(3H，s)，2.06-2.31(3H，m),2.43(2H,t，J=7.4Hz)，2.68-2.79(3H，m)，2.89-3.03(1H,m),3.16-3.44(3H，m)，6.16-6.30(1H,m)，6.72(1H，d,J=7.9Hz)，7.12(1H，d，J=7.9Hz),7.18-7.24(3H,m)，7.27-7.34(2H,m)，7.65(1H，brs)，9.73(1H，s)，MS(ESI+):381(M+H)。參考例41N-(3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)-5-吡啶-2-基戊酰胺向5-吡咬-2-基戊酸(72.8mg，0.406mmol)中加入亞硫酰氯(0.4mL),并將該混合物加熱回流30分鐘。減壓蒸發(fā)亞石克酰氯，殘留物用吡咬(2mL)稀釋。在冰冷卻下，將該混合物加到N-[2-(6-氨基-7-羥基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(IOOmg，0.369mmol)于p比咬(2mL)中的溶液中，并將該混合物攪拌15分鐘。加水，并將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并用無水碌b酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/曱醇=100/0—90/10)，得到標(biāo)題化合物(37.7mg,收率26%)。'H-NMR(CDCl3)5:1.71-1.92(7H,m),1.98(3H,s)，2.14-2.30(1H，m)，2.49(2H，t，J=6.9Hz)，2.65-2.79(1H，m)，2.79-3.03(3H，m)，3.07一3.24(1H，m)，3.29-3.49(2H,m)，6.35(1H,brs),6.70(1H,d,J=8.0Hz),7.03-7.20(3H,m),7.56-7.65(1H，m)，8.47(1H,d,J=5.8Hz),8.71(1H,brs)，隱藏(1H)。MS(ESI+):396(M+H)。參考例422-(2-曱基-7，8_二氫-611-茚并[5,4-(1][1,3]嗝唑-8-基)乙胺鹽酸鹽將2-(2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]夢惡唑-8-亞基)乙胺(610mg，2.85mmol)溶解于曱醇(20mL)，加入10%釔-碳粉末(61mg)，并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌24小時。利用硅藻土濾除催化劑，并濃縮濾液。將殘留物溶解于乙酸乙酯，用4N鹽酸/乙酸乙酯溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。通過重結(jié)晶(乙酸乙酯/曱醇)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(105mg，收率15%)。'H-麗R(DMSO-d6)5:1.68-1.87(2H，m),2.25-2.43(2H，m)，2.58(3H，s)，2.81-3.08(4H,m)，3.39-3.53(1H,m),7.18(1H,d，J=8.0Hz),7.43(1H，d，J=8.0Hz)，8.04(3H，brs),MS(ESI+):217(M+H)，元素分析C13H17N2C10.0.6H2O計算值(％):C，59.24;H,6.95;N，10.631測量值(％):C，59.18;H,6.77;N，10.39。參考例432-曱基-7-(l-曱基亞乙基)-6，7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l，3]P惡唑-8-酮將2-曱基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]嗜唑-8-酮(1.87g，lO.Ommol)，丙酮(3.68mL,50.0mmol)和ICNAluminaB(ICN制造，Akt.l,20g)懸浮于四氫呋喃(50mL)中，并將該混合物在50。C攪拌9小時。加入丙酮(3.68mL，50.Ommo1)，并將該混合物進(jìn)一步攪拌12小時。過濾反應(yīng)溶液，并在減壓下蒸發(fā)濾液。殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=10/90~>50/50)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(742mg，收率33%)。'H-NMR(CDCl3)5:2.03(3H，s),2.46(3H，s),2.71(3H,s)，3.77(2H，s)，7.36(1H，d，J=8.0Hz)，7.82(1H，d，J=8.0Hz)，熔點(diǎn)156-159。C(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)，MS(ESI+):228(M+H),元素分析C14H13N02計算值(％):C，73.99;H,5.76;N，6.16測量值(％):C，73.91;H,5.69;N，6.10。參考例447-異丙基-2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l，3]嗜唑-8-酉同向2-甲基-7-(l-甲基亞乙基)-6,7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l,3]-惡唑-8-酮(677mg,2.98mmol)于曱醇/乙酸乙酯(5/15mL)中的溶液中加入4巴-碳粉末(68mg)，并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌40小時。濾除催化劑，并在減壓下蒸發(fā)濾液。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(662mg,收率97%)。'H-畫R(CDC13)S:0.83(3H，d，J=6.9Hz)，1.07(3H,d，J=7.1Hz)，2.39-2.53(1H,m),2.70(3H，s),2.74-2.82(1H，m)，3.06(1H，dd，J=17.6,3.9Hz),3.28(1H，dd，J=17.6，8.0Hz)，7.37(1H，d,J=8.0Hz)，7.85(1H，d，J=8.0Hz)，MS(ESI+):230(M+H)。參考例45(8-羥基-7-異丙基-2-甲基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]嚅唑-8-基)乙腈在-78。C,向U,l,3,3,3-六甲基二硅氮烷(917mg，5.68mmol)于四氫呋喃(IOmL)中的溶液中加入1.6M丁基鋰/己烷溶液(3.55mL,5.68mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向其中加入乙腈(313|LiL，5.95mmol)于四氫呋喃(2mL)中的溶液，并將該混合物攪拌30分鐘。然后加入7-異丙基-2-甲基-6,7-二氳-8H-茚并[5,4-d][l,3]嚅唑-8-酮(650mg，2.84mmol)于四氬呋喃(2mL)中的溶液。攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)溶液用飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉千燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色語進(jìn)行純化(乙酸乙@旨/己烷=20/80—100/0)，得到標(biāo)題化合物(614mg,收率80%)。'H-NMR(CDC13)5:1.03(3H,d,J=6.6Hz),1.21(3H,d，J=6.6Hz)，2.06-2.18(1H,m)，2.19(1H，brs)，2.46(1H，q，J=7.9Hz),2.66(3H,s)，2.96(1H，dd，J=15.9，8.2Hz)，3.16-3.30(2H,m)，3.55(1H,d，J=16.8Hz),7.16(1H,d，J=8.0Hz)，7,57(1H，d,J=8.0Hz)熔點(diǎn)149-152°C(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)，MS(ESI+):271(M+H)，元素分析C16H18N202計算值(％):C，71.09;H，6.71;N,10.36測量值(％):C，71.00;H,6.79;N，10.35。實(shí)施例1N-[2-(6，7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l,3f惡唑-8-亞基)乙基]乙酰胺將2-(6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]w惡唑-8-亞基)乙胺(30.0mg，0.148mmol)溶解于四氫呋喃(lmL)，在冰冷卻下加入三乙胺(31.0^L，0.222mmol)和乙酸酐(16.8^L，0.178mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將該混合物用乙酸乙酯萃取，并用飽和鹽水洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/曱醇=100/0~95/5)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(19.0mg,收率53%)。、TA/TD/「T^廣1人S.Of^，Z，U。人007，/，LJ人71zl29/1丄丄-丄、丄v丄丄、、u_w!3乂u.、Jii，。乂，厶，t)/-丄.7^;、丄丄i，iuy，J).14—、Zn，m)，4.10(2H,dd，J=6.9，5.8Hz)，5.62(1H，brs),6.28-6.37(1H,m)，7.25(1H,d，J=8.0Hz)，7.62(1H,d，J=8.0Hz)，8.09(1H，s)，MS(ESI+):243(M+H)。實(shí)施例2N-[2-(6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l，3f惡唑-8-亞基)乙基]丙酰胺2-(6,7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l，3]嚅唑-8-亞基)乙胺(30.0mg，0.148mmol)溶解于四氫呋喃(lmL),在水冷卻下加入三乙胺(31.00.222mmol)和丙酸酐(22.8)LiL,0.178mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合物用乙酸乙酯萃取并用飽和鹽水洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=50/50—100/0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(33.9mg，收率89%)'H-NMR(CDCl3)5:1.20(3H，t,J=7.7Hz)，2.26(2H，q，J=7.7Hz)，2.87-2.98(2H，m),3.14-3.24(2H,m)，4.11(2H，t,J=6.3Hz)，5.59(1H，brs)，6.26-6.37(1H，m)，7.25(1H，d，J=8.2Hz)，7.62(1H,d,J=8.2Hz)，8.09(1H,s),熔點(diǎn)148-150。C(用乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):257(M+H)，元素分析C15H16N202計算值(％):C，70.29;H,6.29;N,10.93測量值(％):C，69.97;H,6.28;N,10.96。實(shí)施例3N-[2-(2-曱基-6,7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l,3r惡唑-8-亞基)乙基]乙酰胺將得自參考例19的一半量的2-(2-甲基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]哺、唑-8-亞基)乙胺溶解于四氬呋喃(6.9mL),在冰冷卻下加入三乙胺(144|iiL，1.04mmol)和乙酸酐(78.3|^L，0.828mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氬鈉水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯萃取并用飽和鹽水洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酉旨/曱醇=100/0—95/5),得到標(biāo)題化合物(171mg)。'H-麗R(CDC13)5:2.04(3H，s)，2.67(3H，s)，2.86-2.95(2H,m)，3.12-3.21(2H,m),4.05-4.14(2H，m)，5.58(1H，brs),6.22-6.35(1H,m)，7.18(1H，d,J=8.0Hz),7.48(1H，d,J=8.0Hz)，熔點(diǎn)188-190。C(用乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):257CM+H),元素分析C15H16N202計算值(％):C，70.29;H，6.29;N，10.93測量值(％):C,70.17;H,6.17;N，10.54。實(shí)施例4體[2-(2-曱基-6&茚并[5，4-刮[1，3]^唑-8-基)乙基]乙酰胺將N-[2-(2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]嗜、唑-8-亞基)乙基]乙酰胺(63.5mg，0.248mmol)溶解于曱苯(2.5mL)，加入硫酸(24.3|uL,0.248mmol)，并將該混合物在100。C攪拌5小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合物用乙酸乙酯萃取并用飽和鹽水洗涂。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色鐠進(jìn)行純化(乙酸乙酯/曱醇=100/0—90/10),得到標(biāo)題化合物(40.0mg,收率63%)。'H-NMR(CDC13)5:1.95(3H,s)，2.68(3H,s)，3.03(2H，dt,J=6.7,1.5Hz)，3.43-3.54(2H，m)，3.64-3.76(2H，m)，5.56(1H,brs),6.36(1H,s)，7.40(1H,d,J=8.0Hz)，7.49(1H，d，J=8.0Hz),熔點(diǎn)154-156。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):257(M+H)，元素分析C15H16N202計算值(％):C,70.29;H,6.29;N，10.93測量值(％):C，70.16;H，6.27;N,11.03。實(shí)施例5N-[2-(2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3尸惡唑-8-亞基)乙基]丙酰胺將得自參考例19的一半量的2-(2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]嗜唑-8-亞基)乙胺溶解于四氫呋喃(6.9mL),在冰冷卻下加入三乙胺(1441.04mmol)和丙酸酐(106iliL，0.828mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色諳(乙酸乙酯/己烷=50/50—100/0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(140mg)。'H-畫R(CDCl3)5:1.20(3H,t，J=7.7Hz)，2.26(2H,q,J=7.7Hz),2.67(3H，s)，2.85-2.95(2H,m)，3.11-3.22(2H，m)，4.11(2H，t,J=6.3Hz),5.61(1H,brs)，6.23-6.32(1H,m)，7.17(1H，d，J=8.0Hz)，7.47(1H,d,J=8.0Hz)，熔點(diǎn)214-216。C(用乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):271(M+H)，元素分析C16H18N202計算值(％):C,71,09;H，6.71;N，10.36測量值(％):C,71.03;H，6.65;N,10.09。實(shí)施例6N-(2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l，3p惡唑-8-亞基]乙基}乙酰胺人將得自參考例20的一半量的2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]喁唑-8-亞基]乙胺溶解于四氫呋喃(1.9mL)，在冰冷卻下加入三乙胺(40.0)LiL,0.287mmol)和乙酸酐(21.7(iL,0.229mmol),并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氬鈉水溶液。將該混合物用乙酸乙酯萃取并用飽和鹽水洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=50/50—100/0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(43.0mg)。'H-NMR(CDCl3)5:1.72-1.85(2H，m)，1.88-2.01(2H，m)，2.03(3H,s),2.70(2H，t,J=7.4Hz)，2.84-2.94(2H，m)，2.98(2H，t，J=7.4Hz)，3.11-3.21(2H,m)，4.05-4.14(2H，m)，5.60(1H，brs)，6.20-6.31(1H,m)，7.12-7.22(4H，m)，7.23-7.33(2H，m)，7.49(1H，d，J=8.0Hz),熔點(diǎn)113-115。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):375(M+H)，元素分析C24H26N202計算值(％):C，76.98;H，7.00;N，7.48測量值(％):C,76.81;H，6.99;N，7.55。N-(2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l，3p惡唑-8-亞基]乙基)丙酰胺將得自參考例20的一半量的2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氳-8H-茚并[5，4-d][l，3]嚅唑-8-亞基]乙胺溶解于四氫呋喃(1.9mL)，在冰冷卻下加入三乙胺(40.0nL，0.287mmol)和丙酸酐(29.4|aL，0.229mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合物用乙酸乙酯萃取并用飽和鹽水洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷=30〃0—70/30)，得到標(biāo)題化合物(45.1mg)。'H-畫R(CDCl3)5:1.20(3H，t,J=7.4Hz)，1.71-1.85(2H，m)，1.88實(shí)施例7-2.04(2H，m)，2.25(2H，q,J=7.4Hz)，2.70(2H，t，J=7.6Hz),2.85-2.95(2H,m),2.99(2H,t,J=7.6Hz)，3.10-3.21(2H，m)，4.07-4.]5(2H，m),5.55(1H,brs)，6.21-6.31(1H,m),7.13-7.22(4H，m)，7.22-7.32(2H，m),7.49(1H，d，J=8.0Hz),熔點(diǎn)111-113。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):389(M+H)，元素分析C25H28N202計算值(％):C，77.29;H，7.26;N，7.21測量值(％):C，77.10;H,7.28;N，7.35。實(shí)施例8N-[2-(2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]噻唑-8-亞基)乙基]乙酰胺將得自參考例21的2-(2-曱基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l，3]噻唑-8-亞基)乙胺溶解于四氫吹喃(30mL)，在冰冷卻下加入三乙胺(314(iL,2.25mmol)和乙酸酐(85pL，0.899mmol),并將該混合物在室溫攪拌10分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氳鈉水溶液。將該混合物用乙酸乙酯萃取并用飽和鹽水洗滌。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色語進(jìn)行純化(乙酸乙酯/曱醇=100/0—95/5),得到標(biāo)題化合物(76.0mg,自參考例17的總收率為37%)。'H-NMR(CDC13)5:2.03(3H，s)，2.87(3H，s)，2.91-3.00(2H,m)，3.13-3.21(2H，m)，4.08-4.17(2H，m)，5.57(1H，brs)，5.80-5.91(1H，m)，7.36(1H，d,J=8.2Hz)，7.84(1H，d，J=8.2Hz),熔點(diǎn)184-186。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):273(M+H),元素分析C15H16N2OS計算值(％):C,66.15;H,5.92;N,10.29測量值(％):C，65.91;H，5.83;N，10.30。實(shí)施例9N-[2-(7，8-二氫-6H-茚并[5，4-d][1,3]哺唑-8-基)乙基]乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>將N-[2-(6，7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l，3]嚅唑-8-亞基)乙基]乙酰胺(19.0mg,0.0784mmol)溶解于曱醇(lmL)，加入10%釔-碳粉末(IOmg),并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌1小時。利用硅藻土濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/甲醇=90/10)，得到標(biāo)題化合物(16.0mg,收率84%)。'H-麗R(CDCl3)S:1.74-1.97(2H，m),1.99(3H,s)，2.21-2.36(1H，m),2.39-2.54(m，m)，2.93-3.18(2H,m)，3.27-3.41(1H,m)，3.42-3.61(2H，m)，5.56(1H，brs)，7.23(1H，d，J=8.0Hz)，7.59(1H，d,J=8.0Hz)，8.03(1H,s)，MS(ESI+):245(M+H)。實(shí)施例10N-[2-(7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3f惡唑-8-基)乙基]丙酰胺將N-[2-(6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l，3]嚅唑-8-亞基)乙基]丙酰胺(28.7mg,0.112mmol)溶解于曱醇(l.lmL)，加入10%釔-碳粉末(14mg)，并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌1.5小時。利用硅藻土濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色語(乙酸乙酯/己烷=50/50—100/0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(25.6mg，收率88%)。'H-NMR(CDC13)5:U6(3H,t，J=7.6Hz)，1.75-1.99(2H,m),2.16-2.36(3H，m)，2.38-2.53(1H，m)，2.92-3.18(2H,m)，3.28-3.42(1H，m)，3.43-3.61(2H,m)，5.55(1H,brs)，7.23(1H,d,J=8.2Hz)，7.58(1H,d,J=8.2Hz)，8.03(1H，s)，熔點(diǎn)89-90。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):259(M+H),元素分析C15H18N202計算值(％):C，69.74;H，7.02;N，10.84測量值(％):C，69.68;H，7.03;N,10.98。實(shí)施例11N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3]嚅唑-8-基)乙基]乙酰胺將N-[2-(2-曱基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]哺唑-8-亞基)乙基]乙酰胺(165mg,0.644mmol)溶解于曱醇(6.4mL)，加入10%釔-碳粉末(82mg)，并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌12小時。利用硅藻土濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙S旨/曱醇=100/0—95/5)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(148mg，收率89%)。'H-NMR(CDC13)5:1.69-1.96(2H,m)，1.99(3H，s)，2.23-2.50(2H，m),2.63(3H,s)，2.89-3.15(2H，m)，3.28-3.56(3H，m),5.54(1H,brs),7.15(1H，d，J=8.0Hz)，7.44(1H,d，J=8.0Hz),熔點(diǎn)93-95。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):259(M+H)，元素分析C15H18N202計算值(％):C，69.74;H，7.02;N，10.84測量值(％):C，69.77;H，6.97;N,10.95。實(shí)施例12(S)-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3r惡唑-8-基)乙基]乙酰胺將外消旋的N-p-0曱基-7,8-二氫-6H-茚并[S，4-d][l^]喝唑-S-基)乙基]乙酰胺(768mg，3.00mmol)通過高性能液相色譜(儀器PrepLC2000(NihonWatersK.K.制造)，色譜柱CHIRALPAKAD(50mmIDx500mmL,DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造)，流動相己烷/乙醇/二乙胺=90/10/0.1,流速60mL/min，柱溫30。C，樣品濃度1.02mg/mL，注射重量31mg)進(jìn)行分餾。將包含在上述高性能液相色譜條件下保留時間較短的旋光性化合物的餾分濃縮。將濃縮物重新溶解于乙醇，并濃縮至干。再次加入己烷，并將該混合物濃縮至干，得到標(biāo)題化合物(381mg，99.9%ee)。通過高性能液相色譜(色譜柱CHIRALPAKAD(4.6mmIDx250mmL，DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造)，流動相己烷/乙醇/二乙胺=90/10/0.1，流速0.5mL/min，柱溫30°C，樣品濃度0A5mg/mL(己烷/乙醇)，注射體積10pL)測量對映體過量值(ee)。'H-NMR(CDC13)5:1.69-L96(2H，m)，1.99(3H，s)，2.23-2.50(2H，m)，2.63(3H,s)，2.89-3.15(2H，m)，3.28-3.56(3H，m),5.54(1H,brs)，7.15(1H,d,J=8.0Hz)，7.44(1H，d，J=8.0Hz),熔點(diǎn)111-113。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):259(M+H),D20:-53.4°(c0.5035,曱醇)，元素分析C15H18N202計算值(％):C，69.74;H，7.02;N，10.84測量值(％):C,69.53;H,7.01;N，10.96。實(shí)施例13(R)-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]嗜、唑-8-基)乙基]乙酰胺按類似于實(shí)施例12的方法，將外消旋的N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-^[1,3]嗝唑-8_基)乙基]乙酰胺(768mg,3.00mmol)通過高性能液相色譜(儀器PrepLC2000(NihonWatersK.K.制造)，色譜柱CHIRALPAKAD(50mmlDx500mmL，DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造)，流動相己烷/乙醇/二乙胺=90/10/0.1,流速60mL/min，柱溫30。C，樣品濃度1.02mg/mL，注射重量31mg)分餾。得到在上述高性能液相色譜條件下具有較長保留時間的旋光性化合物(381mg,99.7%ee)。通過高性能液相色譜(色譜柱CHIRALPAKAD(4.6mmIDx250mmL,DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造)，流動相己烷/乙醇/二乙胺=90/10/0.1，流速0.5mL/min,柱溫30°C,樣品濃度0.65mg/mL(己烷/乙醇)，注射體積lOiuL)測量對映體過量值(ee)。NMR(CDC13)5:1.69-1.96(2H,m)，1.99(3H，s)，2.23-2.50(2H,m),2.63(3H，s),2.89-3.15(2H，m)，3.28-3.56(3H,m)，5.54(1H，brs)，7.15(1H,d,J=8.0Hz)，7.44(1H,d，J=8.0Hz),熔點(diǎn)111-113。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):259(M+H),[oc]D20:+50.7。(c0.5125，曱醇)，元素分析C15H18N202計算值(％):C,69.74;H，7.02;N，10.84測量<直(％):C,69.61;H,7.01;N,10.89。實(shí)施例14N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3]嗜唑-8-基)乙基]丙酰胺將1[2-(2-甲基-6,7-二氫-8&茚并[5，4-(1][1，3]嚅唑-8-亞基)乙基]丙酰胺(135mg，0.499mmol)溶解于甲醇(5mL)，加入10%釔-碳粉末(27mg),并將該混合物在室溫和氬氣氛下攪拌2.5小時。利用硅藻土濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=50/50—100/0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(115mg，收率85%)。'H-NMR(CDCl3)S:1.16(3H，t，J=7.6Hz),1.70-1.98(2H,m)，2.15一2.51(4H,m)，2.63(3H，s)，2.88-3.15(2H，m)，3.28-3.56(3H，m)，5.54(1H,brs),7.14(1H，d，J=7.7Hz),7.44(1H，d，J=7.7Hz)，熔點(diǎn)111-113。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):273(M+H)，元素分析C16H2。N202.0.1H2O計算值(％):C，70.10;H,7.43;N，10.22測量值(％):C，70.14;H，7,28;N,10.23。實(shí)施例15(S)-N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]嗜唑-8-基)乙基]丙酰胺將外消旋的N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][1,3尸惡唑-8-基)乙基]丙酰胺(96mg，0.353mmol)通過高性能液相色譜(儀器PrepLC2000(NihonWatersK.K.制造)，色譜柱CHIRALPAKAS(50mmIDx500mmL，DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造)，流動相己烷/乙醇/二乙胺=94/6/0.1，流速60mL/min,柱溫30°C，樣品濃度1.61mg/mL，注射重量48mg)進(jìn)行分餾。將包含在上述高性能液相色語條件下保留時間較短的旋光性化合物的餾分濃縮。將濃縮物重新溶解于乙醇，并濃縮至干。再次加入己烷，并將該混合物濃縮至干，得到標(biāo)題化合物(46mg,99.9%ee)。通過高性能液相色譜(色譜柱CHIRALPAKAS(4.6mmIDx250mmL，DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造)，流動相己烷/乙醇/二乙胺=95/5/0.1，流速0.5mL/min，柱溫30。C,樣品濃度0.62mg/mL(己烷/乙醇)，注射體積10iiL)測量對映體過量值(ee)。'H-NMR(CDCl3)5:L16(3H,t,J=7.6Hz),1.70-1.98(2H,m),2.15-2.51(4H，m)，2.63(3H，s),2.88-3.15(2H，m)，3.28-3.56(3H，m)'5.54(1H，brs)，7.14(1H,d，J=7.7Hz)，7.44(1H，d，J=7.7Hz)，熔點(diǎn)129-131。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):273(M+H),D20:-48.8。(c0,535，曱醇)，元素分析C16H2。N202計算值(％):C，70.56;H,7.40;N,10.29測量值(％):C，70.40;H,7.39;N，10.34。實(shí)施例16(R)-N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3F惡唑-8-基)乙基]丙酰胺按類似于實(shí)施例15的方法，將外消旋的N-[2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]嗝唑-8-基)乙基]丙酰胺(96mg，0.353mmol)通過高性能液相色譜(儀器PrepLC2000(NihonWatersK.K.制造)，色譜柱CHIRALPAKAS(50mmlDx500mmL,DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造)，流動相己烷/乙醇/二乙胺=94/6/0.1，流速60mL/min，柱溫30。C，樣品濃度1.61mg/mL,注射重量48mg)進(jìn)行分餾。得到在上述高性能液相色譜條件下具有較長保留時間的旋光性化合物(45mg，99.7%ee)。通過高性能液相色譜(色譜柱CHIRALPAKAS(4.6mmIDx250mmL，DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造)，流動相己烷/乙醇/二乙胺=95/5/0.1,流速0.5mL/min，柱溫30。C，樣品濃度0.62mg/mL(己烷/乙醇)，注射體積10iuL)測量對映體過量值(ee)。'H-NMR(CDC13)5:U6(3H，t，J=7.6Hz)，1.70-1.98(2H，m)，2.15-2.51(4H,m)，2.63(3H，s)，2.88畫3.15(2H,m),3.28-3.56(3H，m)，5.54(1H,brs)，7.14(1H，d,J=7.7Hz),7.44(1H,d，J=7.7Hz),熔點(diǎn)129-131。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):273(M+H)，D20:+48.2°(c0.550,曱醇)，元素分析C16H2。N202計算值(％):C，70.56;H，7.40;N，10.29測量值(％):C,70,30;H，7.37;N,10.31。實(shí)施例17N-(2-[2-(4-苯基丁基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3]哺唑-8-基]乙基}乙酰胺將N-(2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l，3r惡唑-8-亞基]乙基〉乙酰胺(32.5mg，0.0868mmol)溶解于甲醇(0.87mL)，加入100/04巴-碳粉末(6mg),并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌24小時。利用硅藻土濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(29.8mg，收率91%)。'H-畫R(CDC13)5:1.70-2.01(6H，m),1.97(3H，s)，2.16-2.32(1H，m),2.36-2.50(1H，m),2.69(2H,t,J=7.6Hz)，2.90-3.13(4H,m),3.26-3.39(1H,m)，3.41-3.54(2H，m),5.52(1H，brs)，7.12-7.22(4H，m),7.23-7.31(2H，m),7.46(1H,d,J=8.0Hz)，MS(ESI+):377(M+H)。實(shí)施例18N-(2-[2-(4-苯基丁基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3],唑-8-基]乙基)丙酰胺將N-(2-[2-(4-苯基丁基)-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]嗜唑-8-亞基]乙基}丙酰胺(35.7mg，0.0919mmol)溶解于曱醇(0.92mL),加入10%4巴-碳粉末(7mg)，并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌10小時。利用硅藻土濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色語進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷=33/67)，得到標(biāo)題化合物(31.2mg,收率87%)?；婻(CDCl3)5:1.15(3H,t,J=7.6Hz),1.71-2.00(6H，m)，2.13-2.30(3H，m)，2.34-2.52(1H,m)，2.69(2H，t，J=7.6Hz)，2.89-3.15(4H，m)，3.27-3.41(1H，m)，3.42-3.55(2H，m)，5.51(1H,brs)，7.1卜7.21(4H，m),7.23-7.31(2H，m),7.46(1H，d,J=8.0Hz),MS(ESI+):391(M+H)。實(shí)施例19N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺將N-[2-(2-曱基-6,7-二氫-8H-茚并[5,4-d][l,3]噻唑-8-亞基)乙基]乙酰胺(61.0mg，0.224mmol)溶解于曱醇(3mL),加入10%釔-碳粉末(IOmg),并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌15小時。利用硅藻土濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/曱醇=100/0—95/5)，得到標(biāo)題化合物(49.6mg，收率81%)。'H-NMR(CDC13)5:1.60-1.80(1H,m),1.84-2.06(4H，m)，2.14-2.30(1H,m),2.34-2.51(1H,m)，2.82(3H,s)，2.88-3.18(2H，m)，3.24-3.51(3H，m)，5.62(1H，brs),7.30(1H,d，J=8.2Hz),7.76(1H,d，J=8.2Hz),MS(ESI+):275(M+H)。實(shí)施例20(S)-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺//N、將外消旋的N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺(l.OOg)通過高性能液相色譜(儀器PrepLC2000(NihonWatersK.K.制造)，色譜柱CHIRALPAKAD(50mmIDx500mmL，DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造)，流動相己烷/乙醇=90/10，流速80mL/min，柱溫30。C,樣品濃度10mg/mL(己烷/乙醇二90/10)，注射重量500mgx2)進(jìn)行分餾。將包含在上述高性能液相色譜條件下保留時間較短的旋光性化合物的餾分濃縮，得到標(biāo)題化合物(504mg，99.9%ee)。通過高性能液相色譜(色鐠柱CHIRALPAKAD(4.6mmIDx250mmL，DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造)，流動相己烷/乙醇=90/10,流速l.OmL/min,柱溫30°C，樣品濃度0.25mg/mL(己烷/乙醇二90/10),注射體積10iuL)測量對映體過量值(ee)。'H-NMR(CDCl3)S:1.65-1.80(1H，m),1.88-2.06(1H,m),1.94(3H，s)，2.14-2.29(1H,m),2.35-2.51(1H,m),2.83(3H,s)，2.91-3.19(2H，m),3.24-3.52(3H,m),5.44(1H，brs),7.31(1H，d,J=8.1Hz)，7.77(IH，d，J=8.1Hz)，熔點(diǎn)116-117。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):275(M+H),D20:-133.0。(c0.4480,曱醇)，元素分析C15H18N2OS計算值(％):C,65.66;H,6.61;N，10.21測量值(％):C,65.73;H，6.76;N，10.10。實(shí)施例21(R)-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺將外消旋的N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺(l.OOg)通過高性能液相色譜(儀器PrepLC2000(NihonWatersK.K.制造)，色譜柱CHIRALPAKAD(50mmIDx500mmL,DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造)，流動相己烷/乙醇=90/10，流速80mL/min,柱溫30。C,樣品濃度10mg/mL(己烷/乙醇二90/10),注射重量500mgx2)進(jìn)行分餾。將含有在上述高性能液相色譜條件下具有較長保留時間的旋光性化合物的餾分濃縮，得到標(biāo)題化合物(492mg，99.9%ee)。通過高性能液相色鐠(色語柱CHIRALPAKAD(4.6mmIDx250mmL,DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造)，流動相己烷/乙醇=90/10，流速l.OmL/min,柱溫30°C,樣品濃度0.25mg/mL(己烷/乙醇二90/10)，注射體積10pL)測量對映體過量值(ee)。NMR(CDC13)5:1.67-1.80(1H,m),1.85-2.06(1H,m),1.95(3H，s),2.12-2.30(1H,m)，2.35-2.51(1H,m)，2.83(3H，s),2.91-3.18(2H,m)，3.24-3.52(3H,m)，5.46(1H,brs),7.31(1H，d，J=8.1Hz),7.77(1H,d，J=8.1Hz),熔點(diǎn)115-116。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):275(M+H)，D20:+136.5。(c0.5035,曱醇)，元素分析C15H18N2OS計算值(％):C,65.66;H,6.61;N,10.21測量值(％):C，65.69;H,6.77;N，10.19。實(shí)施例22N-[2-(2-乙基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3]嚅唑-8-基)乙基]乙酰胺將N-(3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2,3-二氬-lH-茚-5-基}丙酰胺(88.5mg,0.305mmol)和對曱苯磺酸吡啶錯(15.3mg，0.061mmol)于二曱苯(3.1mL)中加熱回流2.5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色語(乙酸乙酉旨/己烷=50/50—100/0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(69.8mg，收率84%)。'H-畫R(CDCl3)S:1.46(3H,t,J=7.7Hz)，1.71-1.96(2H,m)，1.98(3H，s),2.20-2.34(1H，m)，2.36-2.51(1H，m),2.96(2H,q，J=7.7Hz)，2.98-3.15(2H,m)，3.28-3.41(1H，m)，3.42-3.57(2H，m)，5.54(1H,brs),7.15(1H,d,J=8.0Hz)，7.46(1H，d,J=8.0Hz),熔點(diǎn)76-78。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):273(M+H),元素分析C16H20N2O2計算值(％):C,70.56;H,7.40;N，10.29測量<直(％):C，70.25;H,7.35;N,10.33。實(shí)施例23N-(2-[2-(羥曱基)-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]喁唑-8-基]乙基)乙酰胺向N-(2-(2-[(苯曱氧基)曱基]-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3r惡唑-8-基〉乙基)乙酰胺(50.0mg，0.131mmol)于曱醇(lmL)中的溶液中加入10%釔-碳粉末(IOOmg)，并將該混合物在50。C和氫氣氛下攪拌24小時。濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜(曱醇/乙S臾乙酯=0/100—5/95)進(jìn)行純化并重結(jié)晶(乙酸乙g旨/己烷)，得到標(biāo)題化合物(19.0mg，收率530/0)。^-醒R(CDCl3)5:1.80-1.97(2H,m)，1.99(3H,s),2.08-2.25(1H,m),2.36-2.51(1H，m),2.91-3.16(2H，m),3.33-3.61(4H，m)，4"0(2H，d,J=5.5Hz),5.57(1H，brs)，7.19(1H,d,J=8.0Hz)，7.50(1H，d，J=8.0Hz),熔點(diǎn)132-134。C(乙酸乙酯/己烷)，MS(ESI+):275(M+H)，元素分析C15H18N203計算值(％):C，65.68;H，6.61;N，10.21測量值(％):C,65.54;H，6.63;N，10.11。實(shí)施例241[2-(2-異丙基-7,8-二氫-611-茚并[5,4-《[1,3]^唑-8-基)乙基]乙酰胺將N-(3-[2-(乙?；被?乙基]-4-羥基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)-2-曱基丙酰胺(118mg,0.369mmol)和對曱苯磺酸吡啶鏘(18.5mg,0.074mmol)于二曱苯(3.7mL)中加熱回流5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(曱醇/乙酸乙酯=0/100—10/90),得到標(biāo)題化合物(60mg,收率57%)。'H-NMR(CDC13)S:1.46(6H,dd,J=6.9,1.1Hz),1.72-1.95(2H,m)，1.98(3H，s)，2.16-2.33(1H,m)，2.34-2.51(1H，m),2.86-3.61(6H，m)，5.73(1H，brs)，7.14(1H，d，J=8.2Hz),7.47(1H，d,J=8.2Hz)，MS(ESI+):287(M+H)。實(shí)施例25N-(2-[2-(三氟曱基)-7，8-二氫-6H-茚并[5，4-d][1,3]嗜唑-8-基]乙基}乙酰將N-(3-[2-(乙?；被?乙基]-4-羥基-2，3-二氫-lH-茚-5-基》-2,2，2-三氟乙酰胺(27.8mg，0.0842mmol)和對曱苯磺酸吡啶鏘(4.2mg，0.0168mmol)于二曱苯(lmL)中加熱回流5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色語(乙酸乙酯/己烷=50/50—100/0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(17.2mg，收率65%)。^-NMR(CDCl3)5:1.72-1.88(1H，m)，1.88-2.01(1H，m)，2.00(3H,s),2.26-2.41(1H,m)，2.43-2.57(1H，m)，2.94-3.21(2H，m),3.31-3.64(3H，m)，5.57(1H,brs),7.33(1H,d,J=8.2Hz)，7.66(1H，d，J=8.2Hz)，熔點(diǎn)114-116。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):313(M+H)。實(shí)施例26N-(2-[2-(4-羥基丁基)-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3"惡唑-8-基]乙基}乙酰胺向N-(2-(2-[4-(苯曱氧基)丁基]-7,8-二氬-6H-茚并[5，4-d][l,3]嚅唑-8-基〉乙基)乙酰胺(79.5mg，0.196mmol)于曱醇(2mL)中的溶液中加入10%釔-碳粉末(160mg),并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌6小時。濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜(甲醇/乙酸乙酯=0/100—5/95)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(50.0mg，收率81%)。化NMR(CDCl3)5:1.67-2.08(9H，m)，2.12-2.30(1H，m)，2.33-2.51(1H,m)，2.89-3.15(4H，m)，3.25-3.58(3H，m)，3.69(2H，t,J=6.3Hz)，5.61(1H,brs)，7.15(1H，d，J=8.0Hz)，7.45(1H，d，J=8.0Hz)，隱藏(1H)，MS(ESI+):317(M+H)。實(shí)施例27N-(2-[2-(3-羥基丁基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3r惡唑-8-基]乙基)乙酰胺向N-(2-(2-[3-(苯曱氧基)丁基]-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l，3f惡唑-8-基〉乙基)乙酰胺(155mg，0.381mmol)于曱醇(4mL)中的溶液中加入10%釔-碳粉末(300mg)，并將該混合物在50。C和氫氣氛下攪拌4小時。濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。殘留物通過硅膠柱色譜(曱醇/乙酸乙酯=0/100—5/95)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(IOImg，收率84%)。'H-麗R(CDCl3)5:1.22-1.29(3H，m)，1.65-2.29(9H，m),2.32-2.49(1H,m),2.86-3.15(4H，m)，3.24-3.60(3H，m)，3.79-4.04(1H，m),5.64(1H，brs),7.14(1H，d，J=8.0Hz)，7.44(1H，d，J=8.0Hz),MS(ESI+):317(M+H)。實(shí)施例28N-(2-[2-(3-氧代丁基)-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3"惡唑-8-基]乙基}乙酰胺將N-(2-[2-(3-羥基丁基)-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3F惡唑-8-基]乙基〉乙酰胺(72.0mg,0.228mmol),4A分子篩(72mg)，4-曱基嗎啉N-氧化物(66.8mg，0.570mmol)和過釘酸(VII)四正丙基銨(8.0mg，0.0228mmol)于乙腈(3mL)中的懸浮液在室溫攪拌2小時。向該反應(yīng)混合物中加水，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌并用無水^L酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(曱醇/乙酸乙酯=0/100—5/95)并重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(22.2mg，收率31%)。'H-NMR(CDCl3)5:1.72-1.96(2H，m),1.98(3H,s),2.17-2.33(4H，m)，2.35-2.48(1H，m),2.88-3.13(4H，m)，3.15-3.23(2H,m)，3.25-3.37(1H,m)，3.41-3.57(2H,m),5.63(1H，brs)，7.14(1H，d，J=8.2Hz),7.40-7.45(1H，m)，熔點(diǎn)111-112。C(乙酸乙酉旨/己烷)，MS(ESI+):315(M+H)，元素分析C18H22N203計算值(％):C，68.77;H，7.05;N，8.91測量值(％):C，68.66;H，7.04;N，8.92。實(shí)施例29N-[2-(2-環(huán)丙基-7，8-二氬-6H-茚并[5，4-d][l,3r惡唑-8-基)乙基]乙酰胺將N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2，3-二氫-1H-茚-5-基》環(huán)丙烷曱酰胺(119mg,0.369mmol)和對甲苯磺酸吡啶錯(18,5mg，0.074mmol)于二曱苯(3.7mL)中加熱回流5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(曱醇/乙酸乙酯=0/100—lOAO),得到標(biāo)題化合物(73mg，收率70%)。'H-NMR(CDCl3)5:1.10-1.20(2H，m)，1.21畫1.29(2H，m)，1.69-1.93(2H,m)，1.98(3H，s)，2.11-2.30(2H,m)，2.31-2.49(1H，m)，2.84-3.16(2H，m),3.25-3.57(3H，m)，5.73(1H,brs),7.11(1H,d，J=8.0Hz),7.38(1H,d，J=8.0Hz),熔點(diǎn)92-95。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):285(M+H),元素分析C17H2QN202計算值(％):C,71.81;H，7.09;N，9.85測量值(％):C,71.69;H，7.11;N,9.79。實(shí)施例30N-[2-(2-苯基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3f惡唑-8-基)乙基]乙酰胺人將N-(3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-lH-茚-5-基)苯曱酰胺(100mg，0.257mmol)和對曱苯磺酸吡啶錯(12.9mg,0.0513mmol)于二曱苯(5mL)中加熱回流2.5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(NH，乙酸乙酯/己烷=30/70—60/40)并重結(jié)晶(乙酸乙S旨/二異丙醚)，得到標(biāo)題化合物(67.5mg，收率82%)。'H-NMR(CDC13)5:1.76-1.97(2H，m)，1.99(3H，s)，2.31-2.57(2H，m)，2.92-3.18(2H,m)，3.37-3.66(3H,m)，5.59(1H，brs)，7.21(1H，d，J=8.0Hz),7.50-7.60(4H,m)，8.20-8.27(2H，m)，熔點(diǎn)124-126。C(用乙酸乙酯/二異丙醚重結(jié)晶)，MS(ESI+):321(M+H),元素分析C2。H2QN202計算值(％):C,74.98;H，6.29;N，8.74測量值(％):C,74.86;H,6.26;N，8.83。實(shí)施例31N-[2-(2-千基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]哺、唑-8-基)乙基]乙酰胺將N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2,3-二氬-lH-茚-5-基)-2-苯基乙酰胺(29.0mg，0.0823mmol)和對曱苯磺酸吡啶鏘(4.1mg，0,0164mmol)于二曱苯(2mL)中加熱回流2.5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(NH，乙酸乙酯/己烷=30〃0—60/40)，得到標(biāo)題化合物(7.7mg,收率28%)。'H-NMR(CDC13)5:1.73畫1.91(2H，m),1.93(3H,s)，2.07-2.21(1H,m),2.35-2.49(1H,m)，2.87-3.14(2H,m)，3.14-3.30(1H,m)，3.37-3.52(2H,m)，4.27(2H，s),5.45(1H,brs)，7.15(1H，d，J=8.0Hz)，7.26-7.40(5H,m),7.47(1H,d，J=8.0Hz)，MS(ESI+):335(M+H)。實(shí)施例32N-(2-[2-(2-苯基乙基)-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l，3]-惡唑-8-基]乙基)乙酰將N-(3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2，3-二氫-lH-茚-5-基)-3-苯基丙酰胺(72.5mg,0.198mmol)和對曱苯磺酸吡啶鏘(12.4mg，0.0493mmol)于二曱苯(5mL)中加熱回流2.5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(NH，乙酸乙S旨/己烷=30/70—60/40)并重結(jié)晶(乙酸乙酯/二異丙醚)，得到標(biāo)題化合物(19.8mg,收率29%)。^-NMR(CDCl3)5:1.69-1.96(2H，m),1.98(3H，s)，2.15-2.31(1H，m)，2.35-2.50(1H,m)，2.88-3.15(2H，m),3.16-3.39(5H，m)，3.39-3.54(2H，m),5.49(1H，brs)，7.16(1H,d,J=8.0Hz)，7.20-7.35(5H，m)，7.47(1H，d，J=8.0Hz)，熔點(diǎn)85-87。C(用乙酸乙酉旨/二異丙醚重結(jié)晶)，MS(ESI+):349(M+H),元素分析C22H24N202計算值(％):C,75.83;H,6.94;N,8.04測量值(％):C,75.54;H，6.93;N,8.10。實(shí)施例33N-(2-[2-(3-苯基丙基)-7，8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l，3]嗝唑-8-基]乙基}乙酰胺將N-{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-lH-茚-5-基卜4-苯基丁酰胺(90.0mg，0.237mmol)和對曱苯磺酸吡啶鏘(11.9mg，0.0475mmol)于二曱苯(5mL)中加熱回流2.5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過石圭膠柱色譜進(jìn)行純化(NH,乙酸乙酉旨/己烷=30/70—60/40)并重結(jié)晶(乙酸乙酯/二異丙醚)，得到標(biāo)題化合物(70.9mg，收率83%)。'H-NMR(CDCl3)S:1.70-1.94(2H,m)，1.96(3H，s)，2.16-2.33(3H，m)，2.35-2.50(1H,m)，2.77(2H,t，J=7.4Hz)，2.89-3.13(4H，m)，3.27-3.55(3H，m)，5.53(1H，brs)，7.15(1H，d，J=8.0Hz),7.17-7.35(5H,m),7.46(1H,d，J=8.0Hz)，熔點(diǎn)95-97。C(用乙酸乙酯/二異丙醚重結(jié)晶)，MS(ESI+):363(M+H)，元素分析C23H26N202計算值(％):C，76.21;H，7.23;N,7.73測量值(％):C,76.08;H,7.20;N,7.83.實(shí)施例34N-(2-(2-[(苯曱氧基)曱基]-7，8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3]嚅唑-8-基〉乙基)乙酰胺將N-(3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2，3-二氫-lH-茚-5-基》-2-(苯曱氧基)乙酰胺(280mg,0.732mmol)和對曱苯磺酸吡咬鏘(36.6mg，0.146mmol)于二曱苯(15mL)中加熱回流2.5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色語進(jìn)行純化(NH，乙酸乙酯/己烷=30/70—60/40)，得到標(biāo)題化合物(62.8mg，收率23%)。^-NMR(CDCl3)S:1.75-1.94(2H,m)，1.95(3H,s)，2.20-2.34(1H，m),2.37-2.51(1H，m)，2.93-3.15(2H,m),3.24-3.38(1H,m),3.41-3.58(2H，m),4.70(2H，s)，4.78(2H，s),5.62(1H,brs),7.21(1H,d，J=8.0Hz)，7.28-7.42(5H,m)，7.54(1H,d,J=8.0Hz)，MS(ESI+):365(M+H)。實(shí)施例35N-(2-{2-[4-(苯曱氧基)丁基]-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]嚅唑-8-基)乙基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>將N-(3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2，3-二氫-lH-茚-5-基)-5-(苯曱氧基)戊酰胺(100mg，0.236mmol)和對曱苯磺酸吡。定錯(11.8mg,0.0471mmol)于二曱苯(5mL)中加熱回流2.5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(NH，乙酸乙酯/己烷=30/70—60/40)，得到標(biāo)題化合物(87.0mg，收率91%)。'H-NMR(CDC丄3)5:1.70-1.93(4H，m)，1.93-2.07(5H,m)，2.18-2.32(1H,m)，2.35-2.51(1H，m),2.89-3.14(4H，m)，3.24-3.39(1H，m)，3.40-3.58(4H，m)，4.50(2H,s),5.55(1H，brs)，7.14(1H,d,J=8.0Hz)，7.22-7.38(5H，m)，7.45(1H，dd，J=8.0，0.8Hz)，MS(ESI+):407(M+H)。實(shí)施例36N-(2-(2-[3-(苯曱氧基)丁基]-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3r惡唑-8-基》乙基)乙酰胺將休{3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4_羥基-2，3-二氫-111-茚-5-基}-4-(苯曱氧基)戊酰胺(210mg，0.495mmol)和對曱苯磺酸吡咬鏘(24.8mg，0.0991mmol)于二曱苯(10mL)中加熱回流14小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色語進(jìn)行純化(NH，乙酸乙酯/己烷=30/70—60/40)，得到標(biāo)題化合物(162mg，收率81%)。!H-NMR(CDCl3)5:1.28(3H,d，J=6.0Hz),1.66-2.00(5H,m)，2.01-2.32(3H,m)，2.33-2.49(1H,m),2.87-3.16(4H,m)，3.19-3.56(3H,m),3.62-3.74(1H,m)，4.42(1H，dd，J=11.6，5.2Hz),4.59(1H，dd，J=11.6，5.7Hz),5.56(1H，brs),7.14(1H,d,J=8.0Hz),7.18-7.34(5H，m)，7.45(1H,d，J=8.0Hz)，MS(ESI+):術(shù)(M+H)。實(shí)施例37N-(2-[2-(4-吡啶-2-基丁基)-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3;r惡唑-8-基]乙基〉乙酰胺將N-(3-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-羥基-2,3-二氫-lH-茚-5-基}-5-吡啶-2-基戊酰胺(37.7mg，0.0953mmol)和對曱苯磺酸吡咬錯(4.8mg，0.0191mmol)于二曱苯(lmL)中加熱回流1.5小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并用無水>琉酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(NH,乙酸乙酯/己烷=30/70~>80/20)，得到標(biāo)題化合物(20.9mg，收率58%)。'H-NMR(CDC13)5:1.74-2.02(6H，m),1.96(3H,s),2.18-2.33(1H,m)，2.35-2.51(1H，m),2.81-3.14(6H，m),3.25-3.40(1H，m)，3.40-3.56(2H，m)，5.94(1H，brs)，7.06-7.19(3H,m)，7.44(1H，d，J=8.0Hz),7.58(1H，td,J=7.7，1.9Hz)，8.42-8.53(1H，m)，MS(ESI+):378(M+H)。實(shí)施例38N-P-O曱氧基-7,S-二氫巧H-茚并[5，4-(1][1,3]嚅唑-8-基)乙基]乙酰胺將N-[2-(6-氨基-7-羥基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(100mg,0.369mmol)和四曱氧基曱烷(151mg，1.11mmol)于四氫呋喃(3.7mL)中加熱回流2小時。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯和飽和碳酸氬鈉水溶液稀釋，用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/曱醇=100/0—95/5)，得到標(biāo)題化合物(58.4mg,收率58%)。'H-畫R(CDCl3)S:1.72-1.94(2H,m),1.98(3H，s),2.13-2.29(1H，m)，2.31-2.48(1H,m)，2.85-3.12(2H，m)，3.23-3.37(1H，m),3.37-3.55(2H,m)，4.21(3H，s),5.57(1H，brs),7.09(1H，d,J=8.0Hz),7.29(1H,d，J=8.0Hz),熔點(diǎn)126-128。C(用乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):275(M+H),元素分析C15H18N203計算值(％):C，65.68;H，6.61;N，10.21測量值(％):C，65.56;H,6.48;N,10.22。實(shí)施例39N-(2-[2-(曱硫基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]嚅唑-8-基]乙基)乙酰胺將N-[2-(2-巰基-7，8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3F惡唑-8-基)乙基]乙酰胺(108mg，0.391mmol)溶解于N，N-二曱基曱酰胺(4mL)，加入碘曱烷(48.6^L,0.782mmol)和碳酸鉀(59.4mg，0.430mmol)，并將該混合物在室溫攪拌15分鐘。將反應(yīng)溶液用乙醚稀釋，用飽和碳酸氬鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷=50/50—100/0)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(81.2mg，收率72%)。'H-麗R(CDCl3)5:1.72-1.94(2H，m),1.98(3H,s)，2.16-2.34(1H，m),2.35-2,49(1H，m)，2.76(3H，s)，2.88-3.13(2H，m)，3.27-3.54(3H，m)，5.60(1H，brs)，7.13(1H,d，J=8.0Hz),7.40(1H,d，J=8.0Hz)，熔點(diǎn)115-117。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):291(M+H)，元素分析C15H18N202S計算值(％):C，62.04;H，6.25;N，9.65測量值(％):C，61.80;H,6.16;N，9.49。實(shí)施例40N-(2-[2-(二曱氨基)-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]嚅唑-8-基]乙基}乙酰胺將N-[2-(6-氨基-7-羥基-2,3-二氫-lH-茚-l-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(100mg,0.369mmol)懸浮于二氯曱烷(3.7mL)中，在室溫下加入三乙胺(51.5^g，0.369mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向其中加入二氯亞曱基二曱基氯化銨(59.9mg,0.369mmol),并將該混合物加熱回流1小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌并用無水^L酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/曱醇=100/0—90/10)，得到標(biāo)題化合物(7.4mg，收率7%)。'H-NMR(CDCl3)5:1.73-L92(2H,m)，1.96(3H，s)，2.11-2.26(1H，m)，2.30-2.45(1H，m),2.81-3.10(2H，m),3.20(6H，s)，3.27-3.55(3H，m)，5.50(1H，brs),7.00(1H，d，J=8.0Hz)，7.16(1H，d,J=8.0Hz)，MS(ESI+):288(M+H)。l-曱基-2-([2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3]嚅唑-8-基)乙基]氨基}-2-氧代乙基乙酸酯將2-(2-曱基-7，8-二氫-611-茚并[5，4_司[1，3]嗜唑-8-基)乙胺鹽酸鹽(150mg，0.593mmol)和三乙胺(166|LiL，1.19mmol)溶解于四氬呋喃(5mL)，加入2-氯-1-曱基-2-氧代乙基乙酸酯(108mg，0.712mmol)，并將該混合物在室溫攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酉旨/己烷=70/30—100/0)，得到標(biāo)題化合物(78.4mg，收率40%)。'H-畫R(CDCl3)5:1.47(3H，d,J=6.9Hz)，1.73-1.99(2H,m)，2.11-2.16(3H,m),2.18-2.32(1H,m)，2.34-2.51(1H，m)，2.63(3H，s)，2.88-3.16(2H，m),3.27-3.59(3H,m),5.08-5.28(1H,m)，6.25(1H，brs)，7.15(1H,d，J=8.0Hz)，7.44(1H，d，J=8.0Hz)，MS(ESI+):331(M+H)。2-羥基-N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3F惡唑-8-基)乙基]丙酰胺實(shí)施例41實(shí)施例42向l-曱基-2-{[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l，3]嚅唑-8-基)乙基]氨基}-2-氧代乙基乙酸酯(70mg，0.212mmol)于四氫呋喃(2mL)中的溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2mL)，并將該混合物在室溫攪拌2小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物用乙酸乙酯稀釋，用飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(曱醇/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(52.4mg,收率86%)。'H-麗R(CDC13)5:1.44(3H,dd,J=6.7,3.7Hz),1.73-1.99(2H,m)，2.21-2.52(3H，m),2.63(3H，s),2.88-3.16(2H，m)，3.30-3.60(3H，m),4.15-4.31(1H，m),6.60(1H，brs)，7.14(1H，d,J=8.0Hz),7.43(1H，d，J=8.0Hz)，MS(ESI+):289(M+H)。實(shí)施例43N-P-0曱基-入S-二氫七H-茚并[5,ld][l,3]哺唑-8-基)乙基]環(huán)丙烷曱酰胺將2-(2-甲基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3r惡唑-8-基)乙胺鹽酸鹽(100mg，0.396mmol)和三乙胺(l11fiL，0.792mmol)溶解于四氫呋喃(4mL),在冰冷卻下加入環(huán)丙烷曱酰氯(43.1^iL，0.475mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷=40/60—80/20),得到標(biāo)題化合物(47.6mg，收率42%)。化NMR(CDC13)S:0.65-0.77(2H，m)，0.90-1.02(2H,m)，1.23-1.36(1H，m),1.70-1.98(2H,m)，2.21-2.50(2H，m)，2.63(3H，s)，2.88-3.15(2H，m)，3.30-3.59(3H,m),5.68(1H，brs)，7.15(1H，d，J=8.0Hz),7.44(1H，d,J=8.0Hz),熔點(diǎn)134-137。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):285(M+H)，元素分析C17H2QN202計算值(％):C,71.81;H,7.09;N,9.85測量值(％):C，71.55;H，7.07;N,9.64。實(shí)施例44N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]P惡唑-8-基)乙基]苯曱酰胺將2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l，3]P惡唑-8-基)乙胺鹽酸鹽(100mg，0.396mmol)和三乙胺(l11|uL,0.792mmol)溶解于四氫^^喃(4mL),在冰冷卻下加入苯曱酰氯(55.1^L，0.475mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己垸=20/80—60/40),得到標(biāo)題化合物(55.6mg，收率44%)。'H-畫R(CDCl3)5:1.88-2.05(2H,m)，2.28-2.56(2H，m)，2.61(3H，s)，2.89-3.17(2H,m)，3.47-3.64(2H,m)，3.65-3.80(1H,m)，6.25(1H，brs),7.16(1H，d,J=8.0Hz),7.36-7.54(4H，m)，7.66-7.78(2H，m),熔點(diǎn)73-76。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):321(M+H)。實(shí)施例452,2,2-三氟-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3r惡唑-8-基)乙基]乙酰胺將2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3r惡唑-8-基)乙胺鹽酸鹽(100mg,0.396mmol)和三乙胺(lll(iL，0.792mmol)溶解于四氬咬喃(4mL),在冰冷卻下加入三氟乙酸酐(82.1pL，0.594mmol)，并將該混合物攪拌15分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氬鈉水溶液，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯/己烷=10/90—30/70)并重結(jié)晶(己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(16.6mg，收率13%)。'H-NMR(CDC13)5:1.82-2,01(2H，m)，2.22-2.37(1H，m)，2.38-2.53(1H，m)，2.64(3H，s)，2.90-3.18(2H,m),3.32-3.69(3H,m),6.46(1H，brs),7.16(1H，d,J=8.0Hz)，7.46(1H，d,J=8.0Hz),130熔點(diǎn)104-106。C(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):313(M+H)。實(shí)施例46l-乙基-3-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]哺唑-8-基)乙基]脲將2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3r惡唑-8-基)乙胺鹽酸鹽(156mg，0.617mmol)和三乙胺(86.1^L，0.617mmol)溶解于四氫呋喃(6.2mL)，在冰冷卻下加入異氰酸乙酯(58.6|LiL，0.741mmol),并將該混合物攪拌15分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(20.2mg，收率11%)。'H-NMR(CDCl3)5:1.15(3H，t，J=7.1Hz)，1.69-1.96(2H，m)，2.20-2.34(1H,m),2.34-2.51(1H，m)，2.63(3H，s)，2.88-3.13(2H,m),3.14-3.58(5H，m)，4.16(1H,brs)，4.31(1H，brs)，7.14(1H，d,J=8.0Hz),7.44(1H,d，J=8.0Hz)，熔點(diǎn)136-138。C(用乙酸乙酯重結(jié)晶)，MS(ESI+):288(M+H)。實(shí)施例47N-P-P-巰基-入S-二氫巧H-茚并[5,4-^[1,3]喁唑-8_基)乙基]乙酰胺將N-[2-(6-氨基-7-羥基-2，3-二氫-lH-茚-l-基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽(100mg,0.369mmol)和0-乙基二好u代碳酸鐘(potassiumO-ethyldithiocarbonate)(65.1mg,0.406mmol)于吡咬(lmL)中加熱回流2小時。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色語進(jìn)行純化(乙酸乙S旨/曱醇=100/0—90/10)，得到標(biāo)題化合物(64.8mg,收率64%)。'H-NMR(DMSO-d6)S:1.42-1.60(1H，m)，1.68-1.79(1H,m),1.79(3H,s)，2.13-2.37(2H，m)，2.76-3.01(2H，m)，3.10-3.20(2H，m),3.34-3.45(1H,m)，7.00(1H,d，J=7.7Hz)，7.13(1H，d，J=7.7Hz)，7.92(1H,brs),隱藏(IH)，MS(ESI+):277(M+H)。實(shí)施例48N-[2-(8-鞋基-7-異丙基-2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3]嚅唑-8-基)乙基]乙酰胺向(8_羥基-"7-異丙基-2-曱基-7，8_二氫-611-茚并[5,4-(1][1,3]嗜、唑-8-基)乙腈(584mg，2.16mmol)于乙醇(llmL)中的溶液中加入拉尼鈷(5.84g)和2M氨/乙醇溶液(llmL)，并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌24小時。利用硅藻土濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。將殘留物溶解于四氫呋喃(llmL)，在冰冷卻下加入三乙胺(82.9pL，0.594mmol)和乙酸酐(51.0^L，0.540mmol),并將該混合物攪拌5分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氬鈉水溶液，并在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(曱醇/乙酸乙酯=0/100—10/90)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(132mg,收率19%)。'H-NMR(CDC13)5:0.80(3H，d,J=6.6Hz),1.10(3H，d,J=6.9Hz),1.91(3H,s)，2.10-2.42(4H,m),2.65(3H,s),2.87-2.98(1H，m),3.00-3.13(1H，m)，3.21-3.38(1H，m),3.39-3.54(1H，m)，5.90(1H，brs)，7.12(1H,d，J二8.0Hz),7.51(1H，d,J=8.0Hz)，隱藏(1H)，MS(ESI+):317(M+H)。實(shí)施例49N-p-(7-異丙基j-曱基巧H-茚并[s,id][i，:3r惡唑-s-基)乙基]乙酰胺o向N-[2-(8-羥基-7-異丙基-2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3r惡唑-8-基)乙基]乙酰胺(132mg，0.417mmol)于曱苯(4.2mL)中的溶液中加入一水合對曱苯磺酸(396mg，2.08mmol)和硫酸鎂(1g),并將該混合物在100°C攪拌1小時。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，132并用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜進(jìn)行純化(NH,乙酸乙酯/己烷=30/70—100/0),得到標(biāo)題化合物(76.1mg，收率61%)?；婻(CDCl3)5:1.20(6H，d，J=6.9Hz)，1.90(3H,s)，2.67(3H，s),2.97(2H，t，J=6.3Hz)，3.03-3.15(1H，m)，3.46(2H，s)，3.56-3.66(2H，m),5.56(1H，brs),7.35(1H,d，J=8.0Hz)，7.41(1H,d,J=8.0Hz)，熔點(diǎn)135-138。C(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)，MS(ESI+):299(M+H)，元素分析C18H22N202計算值(％):C，72.46;H，7.43;N,9.39測量值(％):C，72.42;H,7.54;N，9.41。制劑例1(1)得自實(shí)施例1的化合物110.0g(2)乳糖60.0g(3)玉米淀粉35.0g(4)明月交3.0g(5)硬脂酸鎂2.0g將得自實(shí)施例1的化合物(IO.Og)、乳糖(60.0g)和玉米淀粉(35.0g)的混合物用10wt。/。的明膠水溶液(30mL)(3.0g的明膠)造粒，即經(jīng)過1mm網(wǎng)篩，于40。C干燥，并再次過篩。所得顆粒與硬脂酸鎂(2.0g)混合，并壓片該混合物。將所得片芯用含有蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水性懸浮液進(jìn)行糖包衣。包衣的藥片以蜂蠟拋光(glaze)，得到1000片包衣的片劑。制劑例2(l)得自實(shí)施例1的化合物10.0g(2)乳糖覽Og(3)玉米淀粉則g(4)可溶性淀粉7.0g(5)硬脂酸鎂將得自實(shí)施例1的化合物(IO.Og)和硬脂酸鎂(3.0g)用可溶性淀粉水溶液(70mL)(7.0g的可溶性淀粉)造粒，干燥并與乳糖(70.0g)和玉米淀粉(50.0g)混合。將該混合物壓片，得到1000片片劑。實(shí)驗(yàn)例1褪黑激素受體結(jié)合試驗(yàn)(1)表達(dá)人褪黑激素1受體的CHO-hMelR7細(xì)胞的制備將編碼全長的人褪黑激素1受體(人MT,受體)的cDNA片段(SEQIDNO:1)引入到表達(dá)載體pAKKO-lIIH(以前的名稱pAKKOl.l1H;BiochimBiophysActa.Vol.1219(2)，pp.251-259，1994)，得到用于動物細(xì)胞表達(dá)的質(zhì)粒pAKKO-hMelR7。將CHO/dhfr-細(xì)胞(ATCC,弁CRL-9096)以0.3x106細(xì)胞/皿的濃度鋪板于6cm培養(yǎng)皿(BectonDickinson)中，并于37°C和5%C02的條件下培養(yǎng)48小時。利用Cellphect轉(zhuǎn)染試劑盒(Amersham,#27-9268-01),將這些細(xì)胞用pAKKO-hMelR7質(zhì)粒DNA(5嗎)轉(zhuǎn)染。將轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)(Sigma，弁D6046)培養(yǎng)，該培養(yǎng)基含10%滲析的FBS(Biowest，#S180D)、lx非必需的氨基酸(Invitrogen，#11140-050)及50嗎/mL慶大霉素(Invitrogen,#15750-060)，并選取穩(wěn)定表達(dá)質(zhì)粒基因的細(xì)胞系。通過采用2-[1251]碘代褪黑激素的受體結(jié)合試驗(yàn)，從所得克隆中選取對2-[1251]碘代褪黑激素具有特異性結(jié)合的CHO-hMelR7細(xì)胞系。(2)表達(dá)人褪黑激素2受體的CHO-hMT2細(xì)胞的制備將編碼全長的人褪黑激素2受體(人MT2受體)的cDNA片段(SEQIDNO:2)引入到表達(dá)載體pCMV-Script(Stratagene,#212220)中，得到質(zhì)粒，該質(zhì)粒是用于動物細(xì)胞表達(dá)的pCMV-人MT2受體表達(dá)載體。將CHO-K1細(xì)胞(ATCC,弁CCL-61)以1.5x105細(xì)胞/cm2的濃度鋪板于6孔板(ASAHITECHNOGLASS),并于37。C和5。/。C02的條件下培養(yǎng)24小時。對于基因轉(zhuǎn)染，將通過混合pCMV-人MT2受體表達(dá)載體(1.9jug)、Lipofectamine轉(zhuǎn)染試劑(Invitrogen，#18324-012)(11.3^L)和MinimumEssentialMediumEagle(MEM)培養(yǎng)基(Sigma,M8042)(93.8pL)并于室溫反應(yīng)20分鐘而得到的溶液，將得到的溶液加到每一個孔的細(xì)胞中。將轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在MEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基含10%的FBS(LifeTechnology)和300|ug/mL的遺傳霉素(Geneticin)(GIBCO，#10131)，并選取穩(wěn)定表達(dá)質(zhì)粒基因的細(xì)胞系。通過采用2-[1251]碘代褪黑激素的受體結(jié)合試驗(yàn)，從所得克隆中選取對2-[1251]碘代褪黑激素具有特異性結(jié)合的CHO-hMT2細(xì)胞系細(xì)胞系。(3)穩(wěn)定表達(dá)人MT!和MT2受體的CHO細(xì)胞(CHO-hMelR7和CHO-hMT2)的細(xì)胞膜碎片(cellmembranefraction)的制備將CHO-hMelR7和CHO-hMT2細(xì)胞用Cellfactory(Nunc,#170009)在1x108細(xì)胞/2000mL/瓶的條件下鋪板。使細(xì)胞生長至匯合，并通過下列方法回收。作為CHO-hMelR7和CHO-hMT2的培養(yǎng)基，使用含10%FBS和青霉素/鏈霉素的MEMa。向CHO-hMT2的培養(yǎng)基中加入300ng/mL的遺傳霉素。棄去培養(yǎng)基，將細(xì)胞用200mL的EDTA/PBS(-)洗滌兩次，再加入200mL的EDTA/PBS(-)，并將細(xì)胞在室溫靜置20分鐘直至它們被釋放(release)為止。將細(xì)胞回收于四個50mL試管(BectonDickinson,#352070)中，并利用低速冷卻離心機(jī)(Hitachi，CF7D2)在4。C以1500離心10分鐘。棄去上清液，并將四個試管中的粒狀沉淀懸浮于10mL的PBS(-)中，且合并于一個試管(BectonDickinson,#352070)中。將該混合物在4。C以1500rpm再離心10分鐘，并將所得粒狀沉淀懸浮于20mL冰冷卻的勻漿緩沖液[10mMNaHC03，5mMEDTA，ProteaseinhibitorComplete(Roche)，pH7.4]中。將該細(xì)胞懸浮液勻漿三次，每次采用polytron勻漿器以20000rpm勻漿30秒。利用低速冷卻離心機(jī)將所得勻漿離心(2000rpm,10分鐘，4°C)。利用超速離心機(jī)(Beckman，L-90K)，將上清液回收于超速離心試管中并超速離心(40000rpm,60分鐘，4°C)。向所得粒狀沉淀中加入懸浮緩沖液[50mMTris-HCl,ImMEDTA,ProteaseinhibitorComplete(Roche),pH7.4],并吹打粒狀沉淀物使其懸浮。測量該懸浮液的蛋白濃度，稀釋至2mg/mL，得到CHO-hMelR7和CHO-hMT2細(xì)胞的細(xì)胞膜碎片。將該細(xì)胞膜碎片以100pL分配于1.5mL試管(Eppendorf，#0030120.086)中，保存在冰箱(-80。C)中并用于結(jié)合試驗(yàn)。采用BCA蛋白分析試劑盒(Pierce)，以BSA為標(biāo)準(zhǔn)定量蛋白。(4)細(xì)胞膜碎片懸浮液的制備在即將使用前，利用試驗(yàn)緩沖液(50mMTris-HC1,pH7.7)，將上述(3)的CHO-hMelR7和CHO-hMT2細(xì)胞的細(xì)胞膜碎片稀釋20倍。(5)2-[1251]碘代褪黑激素溶液的制備將2-['"I]碘代褪黑激素(弁NEX236,PerkinElmer)用試驗(yàn)緩沖液稀釋至400pM以用于MT,，及稀釋至1nM以用于MT2。(6)結(jié)合反應(yīng)將上述(4)的試驗(yàn)緩沖液(80]LiL)力口到96-孔板(3363型，Coming)的每個孔中。然后，加入2(aL的試驗(yàn)化合物(以DMSO稀釋200倍至最終測量濃度的135化合物溶液)。向整個結(jié)合對照部分的每個孔中加入2idL的DMS0，并向非特異性結(jié)合對照部分的每個孔中加入2pL的100^iM的冷的褪黑激素溶液(Sigma，以DMSO稀釋至100(iM)。然后，加入細(xì)胞膜碎片懸浮液(100fiL)。向上述每個孔中加入上述(5)的2-[1251]碘代褪黑激素溶液20pL，并使結(jié)合反應(yīng)在微混合器(TAITEC,BioshakerM.BR-024)中于25。C進(jìn)行2.5小時。(7)測量利用細(xì)胞收集器(PerkinElmer),將96-孔板各孔中的結(jié)合的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到處理過的(事先在50mMTris中浸漬，pH7.7)濾板(UniFilterGF/C,PerkinElmer)上并過濾。過濾之后，將濾板用試驗(yàn)緩沖液洗滌四次，并于干燥器(42。C)中干燥2小時或更長時間。將25]LiL的液體閃爍體(liquidscintillator)(MicroScintO，PerkinElmer)力o到干燥后的濾板的每個孑L中，并通過TopCount(PerkinElmer)測量閃爍體的發(fā)光1分鐘。特異性結(jié)合是通過從總的結(jié)合中減去非特異性結(jié)合而得到的數(shù)值。試驗(yàn)化合物的結(jié)合抑制活性是從總的結(jié)合中減去添加試驗(yàn)化合物時的測量值而得到的數(shù)值與特異性結(jié)合的比率。由劑量反應(yīng)曲線，計算出具有50%的結(jié)合抑制活性的化合物濃度(ICs。值)。結(jié)果示于表l中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>380.540.28430.250.77450.0950.14由表1的結(jié)果可知，化合物(I)具有優(yōu)異的褪黑激素受體激動劑活性。實(shí)驗(yàn)例2體外代謝穩(wěn)定性試-險(1)分析樣品的制備以下列的組成比例準(zhǔn)備需要量的分析樣品。試驗(yàn)化合物混合物0.1mol/L磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(41|LiL),對照微粒體(Gentest制造，源于人淋巴母細(xì)胞的對照微粒體，10mg蛋白/mL)(8^L)，及試4全化合物0.1mM曱醇溶液(l(aL)。微粒體混合溶液0.1mol/L磷酸鹽緩沖液(pH7.4)(9(iL),人肝臟微粒體(XENOTECH制造，H0610,20mg蛋白/mL)(1^L)，及純凈水(20(iL)。NADPH制備體系(productionsystem):50mmol/L|3-NADP+(200pL)，500mmol/L葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate)(200pL),150單位/mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(200|uL),0.1mol/LMgCl2(lmL),及純凈水(2.4mL)。(2)反應(yīng)試驗(yàn)將微粒體混合溶液(30iliL)和NADPH生產(chǎn)系統(tǒng)(20pL)依次分配到96孔板(3371型，Corning)的每個孔中，并加入試驗(yàn)化合物混合物(50^L)。在開始于37。C進(jìn)行培養(yǎng)之前或者20分鐘之后加入乙腈(100iliL)，以在培養(yǎng)之前或之后得到樣品。將這些樣品離心(3000rpm，IO分鐘)，并將約100|liL的上清液分配到96孔板中，且用純凈水(100pL)稀釋2倍。通過HPLC分析90jliL的該上清液。HPLC分析條件儀器ShimadzuLC10vp色譜柱CAPCELLPAKC18MGI1(4.6x75mm，3—流動相A:10mmol/L乙酸銨乙腈=9:1流動相B:10mmol/L乙酸銨乙腈=1:9流速1m!7min柱溫40。C檢測UV(250nm)137時間(分鐘)移動相B(。/。)0258.510012.510012.51251725(結(jié)束)(3)數(shù)據(jù)分析和結(jié)果消除百分?jǐn)?shù)由反應(yīng)開始之前和之后未發(fā)生變化的化合物峰面積之差測定，根據(jù)反應(yīng)時間和微粒體濃度歸一化(normalized)，并計算出消除率(%/min/mg)。結(jié)果示于表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>由表2的結(jié)果可知，化合物(I)具有優(yōu)異的代謝穩(wěn)定性。本申請基于在日本提交的申請第2006-168518號，該申請的內(nèi)容引入本文作為參考。權(quán)利要求1.下式所示的化合物，或其鹽式中R1為任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的雜環(huán)基；R5為氫原子、鹵原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基；R6為氫原子或任選具有取代基的烴基；X為氧原子或硫原子；m為0、1或2；環(huán)A為任選具有取代基的5-員環(huán)；環(huán)B為任選具有取代基的6-員環(huán)；環(huán)C為任選具有取代基的5-員環(huán)；及表示單鍵或雙鍵。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示式中W為氫原子、卣原子、任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基；W為氫原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基、任選具有取代基的巰基或任選具有取代基的雜環(huán)基；R4a和R4b相同或相異且各自為氫原子、卣原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的巰基；其它符號如權(quán)利要求1中所定義。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其由下式表示R3或式中R2、R3、R"a和R樸如權(quán)利要求2中所定義，其它符號如權(quán)利要求1中所定義。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1為任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的C3—6環(huán)烷基或任選具有取代基的C2—6鏈烯基。5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中RS為氫原子或任選具有取代基的Cw烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中116為氫原子或任選具有取代基的C^烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m為1。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A為任選具有1或2個選自下列的取代基的5-員環(huán)卣原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基、及任選具有取代基的巰基。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)B為任選具有1或2個選自下列的取代基的6-員環(huán)囟原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的氨基、任選具有取代基的羥基、任選具有取代基的巰基，及任選具有取代基的雜環(huán)基。10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)C為任選具有1或2個選自下列的取代基的5-員環(huán)卣原子、任選具有取代基的烴基、任選具有取代基的羥基，及任選具有取代基的雜環(huán)基。11.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中J^為氫原子、任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基。12.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中W為氫原子、任選具有取代基的d—6烷基、任選具有取代基的C2，6鏈烯基或任選具有取代基的氨基。13.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R"和R"相同或相異且各自為氫原子、卣原子、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的Cw烷基。14.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1為任選具有取代基的Cw烷基、任選具有取代基的(^3.6環(huán)烷基或任選具有取代基的(:2-6鏈烯基；R2為氫原子、任選具有取代基的烴基或任選具有取代基的雜環(huán)基；W為氫原子、任選具有取代基的C"6烷基、任選具有取代基的02.6鏈烯基或任選具有取代基的氨基；R"和R"相同或相異且各自為氫原子、卣原子、任選具有取代基的羥基或任選具有取代基的Cw烷基；RS為氫原子或任選具有取代基的cl6烷基；及R"為氬原子或任選具有取代基的Ck烷基。15.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1為任選具有取代基的d—6烷基；W為氫原子；W為氫原子或任選具有取代基的C,，6烷基；R4a和R4b相同或相異且各自為氫原子或囟原子；RS為氫原子或任選具有取代基的cl6烷基；及W為氫原子。16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示式中R"為(a)任選具有13個選自Cl6坑基-羰氧基、羥基和卣原子的取代基的Cw烷基，(b)C3—6環(huán)烷基，(c)苯基或(d)單-C"烷基氨基或二-C^烷基氨基；Rh為氫原子或C"烷基；R^為氫原子或羥基；Rh為(a)氫原子，(b)任選具有1~3個選自苯基、羥基、鹵原子、Cw烷基羰基、(37.13芳烷氧基和吡咬基的取代基的C,-6烷基，((0(^3.6環(huán)烷基，(d)苯基，(e)d—6烷氧基，(f)巰基，(g)Cw烷硫基，或者(h)單-C,—6烷基氨基或二-C,.6烷基氨基。17.N-[2-(2-曱基-6，7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l,3p惡唑-8-亞基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-曱基-6H-茚并[5，4-d][l，3]嚅唑-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-曱基-6,7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l,3卩惡唑-8-亞基)乙基]丙酰胺，N-(2-[2-(4-苯基丁基)-6，7-二氫-8H-茚并[5，4-d][l，3]p惡唑-8-亞基]乙基}乙酰胺，N-[2-(2-曱基-6,7-二氬-8H-茚并[5,4-d][l，3]噻唑-8-亞基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3f惡唑-8-基)乙基]乙酰胺，(R)-N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3f惡唑-8-基)乙基]乙酰胺，(S)-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3]嗜唑-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l，3]喁唑-8-基)乙基]丙酰胺，(R)-N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3;r惡唑-8-基)乙基]丙酰胺，(S)-N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3]嚅唑-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(2-曱基-7,8-二氫-611-茚并[5,4-(1][1，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，(R)-N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，(S)-N-[2-(2-曱基-7，8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l，3]噻唑-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-乙基-7，8-二氬-6&茚并[5，4-d][1，3p惡唑-8-基)乙基]乙酰胺，(R)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3]嗜唑-8-基)乙基]乙酰胺，(S)-N-[2-(2-乙基-7,8-二氫-6H-茚并[5，4-d][l,3f惡唑-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(2-曱氧基-"7,S-二氫"H-茚并[S，ld][Up惡唑-8-基)乙基]乙酰胺，(R)-N-[2-(2-曱氧基-7，8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l，3卩惡唑-8-基)乙基]乙酰胺，(S)-N-[2-(2-曱氧基-7,8-二氫-6H-茚并[5,4-d][l,3]哺唑-8-基)乙基]乙酰胺，或它們的鹽。18.權(quán)利要求1的化合物的前藥。19.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物或其前藥。20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，其為褪黑激素受體激動劑。21.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物，其為預(yù)防或治療睡眠障礙的藥物。22.下式所示的化合物或其鹽式中每個符號如權(quán)利要求1中所定義。23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其由下式表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式中R2、R3、R"和R"如權(quán)利要求2中所定義，其它符號如權(quán)利要求1中所定義。全文摘要本發(fā)明提供式(Ⅰ)所示的化合物或其鹽等，其可用作預(yù)防或治療與褪黑激素的作用有關(guān)的疾病的藥物。文檔編號C07D277/60GK101506181SQ20078003087公開日2009年8月12日申請日期2007年6月18日優(yōu)先權(quán)日2006年6月19日發(fā)明者內(nèi)川治,小池竜樹,帆足保孝,高井隆文申請人:武田藥品工業(yè)株式會社