專利名稱：作為mch r1拮抗劑的噻吩并嘧啶-4-酮和噻吩并噠嗪-7-酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及某些式I化合物，它們在治療肥胖癥，精神障礙和神經(jīng) 障礙中的應用，以及含有它們的藥物組合物。
背景技術：
黑素濃集激素(MCH)是在超過15年之前最早從魚中分離出的一 種環(huán)形肽。在哺乳動物中，MCH基因表達局限在未定帶的腹面和下丘 腦夕卜側(cè)區(qū)(Breton et al., Molecular and Cellular Neurosciences, vol 4, 271-284(1993))。腦的后面這一區(qū)域與行為的控制(例如吃與喝)、喚 醒及運動活性有關(Baker, B., Trends Endocrinol. Metab. 5:120-126(1994) vol. 5,No.3, 120-126(1994))。雖然哺乳動物中的生物活性尚未完全明確， 但近來已經(jīng)指出，MCH促進進食和增重(US 5,849,708 )。因此，MCH 及其激動劑已被提議作為厭食癥和因艾滋病、腎病或化療造成的體重減 輕的治療劑。類似地，MCH的拮抗劑可以作為肥胖癥和以強迫性進食 和超重為特征的其它障礙的治療劑。在腦的各處，包括在處理傷害感受 中的一個重要部位脊髓，都發(fā)現(xiàn)MCH投射，表明通過MCH rl起作用 的試劑，例如式I化合物，會對治療疼痛有用。
在人類中已鑒定出兩種MCH受體MCH受體1 (MCH rl ) (Shimomura et al., Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 11; 261(3):622國626 )和MCH受體2( MCH r2 ) ( Hilol et al. J Biol. Chem. 2001 Jun8;276(23):20125-9),而在嚙齒動物中只存在一種(MCH rl ) (Tan et al. Genomics 2002 Jun; 79(6):785-92 )。在缺少MCH rl的小鼠中，對 于MCH沒有攝食增多的響應，看到的是瘦表型，表明該受體負責調(diào)節(jié) MCH的攝食作用(Marsh et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002 Mar 5; 99(5):3240-5 )。此外，MCH rl拮抗劑已被證實會阻斷MCH的攝食作 用(Take kawa et al. Eur. J. pha腿col. 2002 Mar 8; 438(3): 129-35 ),并 減輕飲食誘發(fā)的肥胖大鼠的體重和肥胖(Borowsky et al. Nature Med. 2002 Aug; 8(8):825-30 ) 。 MCH rl的分布和順序的保持表明這種受體在 人和嚙齒動物中有類似作用。因此，已4是議用MCH rl拮抗劑作為月巴胖和以過度進食及超重為特征的其它障礙的治療劑。另外，還凈艮道說，MCH
rl拮抗劑在嚙齒動物試驗中顯示出抗抑郁和抗焦慮樣的作用，表明MCH rl在抑郁和焦慮以及其它精神障礙中的功用(有關評述見Hervieu, G丄 Expert Opin. Ther Targets 2006 10(2), 211-229 )。
WO 2003/033476、 WO 2004/092181和WO 2005/042541 乂>開了作為 MCHrl拮抗劑的3-苯基-噻吩并嘧啶-4-g同衍生物，用于治療肥胖癥和其 它疾病。
WO 2005/103039公開了作為MCHrl拮抗劑的例如3-(吡啶-3-基) p塞吩并嘧咬-4-酮，6-(吡啶-3國基)噻吩并噠嗪-7-酉同和6-(吡啶-3-基)陽 噻吩并吡喃-7-酮衍生物，用于治療肥胖、焦慮、抑郁和其它疾病。
WO 2005/047293公開了作為MCH rl拮抗劑的3-(吡咯烷-3-基)-漆吩并嘧"定-4-酮書1"生物，用于治療月巴胖、焦慮和抑郁。
在 WarshaKoon, N.C. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006), doi:10.1016/j.bmc1. 2006.07.006中展示了作為MCH rl拮抗 劑的含有一個氯苯基取代的噻吩并嘧啶酮環(huán)系的取代喹啉類似物。
WO 2004/014916中公開了嘧咬稠合的雙環(huán)金屬蛋白酶抑制劑。
WO 93/03040中公開了作為血管緊張素II受體阻斷劑的噻吩并嘧啶 -4-酮書t生物。
WO 2006/118320中公開了作為MCH rl拮抗劑用于治療肥胖的p塞 吩并嘧啶-4-酉同衍生物。
對于MCH rl的需求仍未滿足，與這一領域的已知4b合物相比，它 們應該更有效力，更具選擇性(例如對離子通道)，化學上更穩(wěn)定，溶 解性更好，生物利用度更高，并且產(chǎn)生的副作用更小。
發(fā)明概要
本發(fā)明的一個目的是提供可用于治療肥胖癥和相關疾病、精神障 礙、神經(jīng)障礙和疼痛的化合物。這一目的已通過提供式I化合物作為 MCH rl拮抗劑^使用而得到實現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物制劑，其中含有式I化合 物和可藥用的輔劑、稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另 一方面，提供了式I化合物在制備用于治療或預防 與肥胖有關的病癥的藥物中的應用。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了一種治療肥胖癥、精神障礙、焦慮 癥、焦慮-抑郁障礙、抑郁癥、雙相型障礙、ADHD、認知障礙、記憶障 礙、4青神分裂癥、癲癇和相關癥狀，以及神經(jīng)障礙和與疼痛相關的疾病 的方法，包括向需要治療的患者給予藥理有效量的式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療肥胖癥、II型糠尿病、代 謝綜合癥和預防II型糖尿病的方法，包括向有需要的患者給予藥理有效 量的式I化合物。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及通式I的化合物，其互變異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和外消旋 物，及其可藥用的鹽
X-Y-Z代表N=CH-N或CH-N=N,
W代表C1、 Br、 F、 Cw烷基(任選地被一個或多個F取代)或d-3 烷氧基(任選地被一個或多個F取代)，
A代表基團-C(R"2-[(CR"2]m-,其中112和R 獨立地代表H或d-3 烷基，其中m是0或1，
B代表苯基，吡啶基，嘧啶基，噠。秦基，吡。秦基，噻唑基或噻吩基， 它們可任選地被一個或多個氰基、卣原子，d—3烷基(任選地被OH、 OMe和/或一個或多個F取代)或d-3烷氧基(任選地被一個或多個F 或被OMe取代)取代，
D代表一個鍵，-(CH2)n-，其中n是l或2，或是-0(CH2)p-,其中p 是0至2;
E代表以下基團之一其中W代表H或被一個或多個F、 OH、 OCHF2或OCF3取代的C].5烷 基，
rS和rS獨立地代表H, d巧烷基或(33_6環(huán)烷基，或者115和116與它 們所連接的氮一起形成一個任選含有另一氮或氧原子的5或6元環(huán)， q是0或1,和
W代表任選被一個或多個OH取代的Cw烷基。
下面要談到具體的基團，其中式I化合物內(nèi)的A、 B、 D、 E、 X、 Y、 Z、 n、 m、 p、 q、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5或R6的一些將被進一步定義。 應當理解，這些基團定義在適當時可以與前文或后文定義的任何其它基 團定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩?br> 在特定的 一組式I化合物中，X-Y-Z代表CH-N=N。
在另 一組特定的式I化合物中，X-Y-Z代表N=CH-N。
在另一組特定的式i化合物中，r是C1或CF3。
在另一組特定的式I化合物中，A是CH2。
在另一組特定的式I化合物中，B是苯基。
在另一組特定的式I化合物中，B是吡啶基，而在又一組中，B是 2,6-吡啶基。
在另一組式I化合物中，E是且R"代表H或曱基，q是l。
t —々FT 士 T /^人4A 士 乂>主 OZrU—、 甘士 w S fi $ 1
在另一組特定的式I化合物中，B代表苯基或吡啶基，D代表 -0(CH2)p-，其中p是0至1。
在另一組特定的式I化合物中，D是-0-。 在另一組特定的式I化合物中，D是-O-,和E是
在又一組特定的式I化合物中，X-Y-Z代表N=CH-N或CH-N=N, Ri代表Cl， Cw烷基(任選地被一個或多個F取代)或曱氧基(任 選地一皮一個或多個F取代)， A代表CH2,
B代表苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻唑基或噻吩基， 它們可任選地被氰基、卣素或羥曱基取代。 E代表
其中R"戈表H或曱基。
在一組式I化合物中，W代表H或Cw烷基。
在另 一組式I化合物中，114代表H或是被一個或多個F、 OH、 OCHF:
或OCFg取代的Q.5烷基。
在另一組式I化合物中，E代表<formula>formula see original document page 11</formula>其中114代表H或是一皮一個或多個F、 OH、 OCHF2或OCF3取代的C烷基，和
R〃代表任選被一個或多個OH取代的d-3烷基。在一組式I化合物中，E代表以下基團之一
術語"可藥用的鹽"是指可藥用的酸加成鹽。式I化合物的一種合適的可藥用鹽是，例如，具有足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽，例如與以下無機或有機酸的酸加成鹽(IS)-(+)-10-樟腦磺酸，環(huán)己基氨基磺酸，磷酸，二甲基磷酸，對曱苯磺酸，L-賴氨酸，L-賴氨酸鹽酸鹽，糖精酸、曱磺酸、氫溴酸、鹽酸、硫酸、1,2-乙二磺酸、(+/-)樟腦磺酸、乙磺酸、硝酸、對二曱苯磺酸、2-均三曱基苯磺酸、1,5-萘二磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、苯磺酸、馬來酸、D-谷氨酸、L-谷氨酸、D,L-谷氨酸、L-精氨酸、甘氨酸、水楊酸、酒石酸、富馬酸、檸檬酸、L-(-)-蘋果酸、D,L-蘋果酸和D-葡^f唐酸。
在整篇說明書和所附的權(quán)利要求中，給出的化學式或名稱應當包括其所有的互變異構(gòu)體，所有的立體和旋光異構(gòu)物和外消旋物，以及各個對映體的不同比例的混合物，只要這些異構(gòu)體和對映體存在，以及它們的可藥用的鹽。異構(gòu)體可以用常規(guī)技術，例如色譜法或分級結(jié)晶法，進行分離。對映體可以利用例如分級結(jié)晶、拆分或HPLC法分離外消旋物來分離。非對映體可通過例如分級結(jié)晶、HPLC或快速色譜法分離異構(gòu)體混合物來分離?；蛘呤牵Ⅲw異構(gòu)物可以利用手性合成法，從手性起始物出發(fā)，在不引起外消旋化或差向異構(gòu)作用的條件下制備，或是利用手性試劑通過衍生轉(zhuǎn)化制備。所有立體異構(gòu)物均被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。以下定義適用于整篇說明書和所附權(quán)利要求。
除非另外說明或指出，術語"烷基"代表直鏈或支鏈烷基。該烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基。
除非另外說明或指出，術語"烷氧基"代表O-烷基，其中烷基定義如上。
本發(fā)明的具體化合物包括
6-(4-氯苯基)-3-({[3-內(nèi))-8-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氧}芐基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-{3-[ (l-曱基哌啶-4-基)氧]千基》噻吩并[3,2-d]嘧啶4(3H)-酮，
4-(2-[6-(4-氯苯基)-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3 ( 4H )-基]乙基卜N,N-二乙基苯曱酰胺，
6-(4-氯苯基)-3-[3-( 4-曱基哌。秦-l-基)節(jié)基]噻吩并[3,2-01]嘧啶-4(311)-
酮，
6-(4-氯苯基)-3-{3-[ (4-曱基哌嗪-l-基)曱基]芐基)噻吩并[3,2-d]嘧咬誦4(3H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-{3-[3- (2-嗎啉-4-基乙氧基)節(jié)基]噻吩并[3,2-d]嘧啶陽4(3H)畫酮，
6-(4-氯苯基)-3- ( 3- ( 3-{[3-外]-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}氧)千基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，
2- (4-氯苯基)-6-{3-[ ( l-曱基哌啶-4-基)氧]千基)噻吩并[2,3-d]噠口秦-7- ( 6H )畫酮，
6-{3-[ (l-曱基哌啶-4-基)氧]芐基}-2-[4-(三氟曱基)苯基]噻吩并[2,3-d]。達。秦-7 (6H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-(3-[(3R)-3-羥基吡咯烷-l-基]芐基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4卿-酮，
6-(4-氯苯基>3- ( {6-[ ( l-曱基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-基}曱基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-{3-[ (l-曱基哌啶-3-基)氧]芐基}噻吩并[3,2_(1]嘧啶-4(3H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-{3-[ (l-曱基哌啶-4-基)曱氧基]千基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-[3-(哌啶-4-基氧)千基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3- ( {2-[ ( l-曱基哌啶-4-基)氧]吡啶-4-基}甲基)噻吩 并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-{3-[ ( 1，4-二曱基哌嗪-2-基)甲氧基]芐基)噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-{3-[( l-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]芐基〉噻吩并[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮，
3-{3陽[(3R) -1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧]芐基}-6- ( 4-氯苯基)噻 吩并[3,2-d]嘧咬-4(3H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-{3-{3-[ ( l-異丙基哌啶-4-基)氧]芐基)噻吩并[3,2-d] 嘧咬誦4(3H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3-{3-[ ( 1,3-二曱基哌啶-3-基)曱氧基]節(jié)基)噻吩并 [3,2-d]嘧咬-4(3H)-酮，
2陽(4-氯苯基)-6- ( {6-[ ( l-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-基}甲基) p塞吩并[2,3-d]噠嗪-7 (6H)畫酮，
2_ (4-曱氧基苯基)-6-[ (6-{[ (2S) -1-甲基哌啶-2-基]曱氧基}吡啶 -2-基)曱基]噻吩并[2,3-d]-噠嗪-7 (6H)國酮,
6-(4-氯苯基)-3-[ ( 6-{[1- ( 2-羥乙基)哌啶-4-基]氧}吡啶-2-基)甲基] 噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，
6-(4-氯苯基)-3- ( 3-{[ ( 2S ) -1-甲基吡咯烷-2-基]曱氧基}千基)噻吩 并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮，和
2腸(4-氯苯基)-6-[ (6-{[ (2R) -1-曱基吡咯烷-2-基]曱氧基}吡啶-2-基)甲基]噻吩并[2,3-d]噠溱-7 (6H)畫酮，
及其互變異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和外消旋物，以及它們的可藥用的鹽。
制備方法
技術領域：
本發(fā)明化合物可以如下所述，按照以下任何方法制備。但是，本發(fā) 明不限于這些方法，本發(fā)明化合物也可以按照先有技術中對結(jié)構(gòu)相關化 合物所述方法制備。
式I化合物，其中X-Y代表N二C,且A、 B、 D、 E和W如此前的 定義，可以-接照與WO 2003/033476中描述的類似方法，通過例如式II化合物與式III的胺反應制備。此反應優(yōu)選在80-150°C (例如在孩t波反 應器中)用EtOH、 MeOH或苯酚作為溶劑進4亍。
<formula>formula see original document page 15</formula>或者是，式l
或Stille偶聯(lián)反應制備
Suzuki
其中T代表B(OH)2或Sn(烷基)3, X代表一個合適的離去基團，例如I、 Br或三氟曱磺酸基。
式I化合物，其中X-Y代表C二N,且A、 B、 D、 E和R^的定義同 前，可以4姿照與 Baraldi, P.G. et al. Nucleosides & Nucleotides 17(12),2165-73(1998)和Marquet, J-P. et al. Tetrahedron 29, 435-39(1973) 中所述相類似的方法，通過式VI化合物與式VII的芳基肼在EtOH中回 流，隨后將中間產(chǎn)物腙在HOAC中加熱，進行縮合來制備<formula>formula see original document page 15</formula>或者是，式I化合物，其中X-Y代表C二N, A、 B、 D、 E和W的 定義同前，可以通過式VIII化合物與式IX化合物的N-烷基化反應制備，其中Y代表合適的離去基團，例如曱磺酸基、甲苯磺酸基、Cl、 Br或I， 反應溫度為0-100。C,優(yōu)選于0-50。C在非質(zhì)子溶劑(例如DMF)中于強 堿(例如NaH)存在下進行。
<formula>formula see original document page 16</formula>式n-ix化合物或是市場上可買到的，文獻中已知的，或是容易利 用本領域技術人員已知的方法，例如后文在實-瞼部分中所述的方法制 備。
本領域技術人員將會理解，在一些情形，為了得到本發(fā)明化合物， 化合物n-ix及其合成前體中的官能基團(例如羥基、氨基、醛基或羧 酸基團)在上述反應之前可能需要保護。胺保護基團是本領域技術人員
已知的，例如烯丙基、千基、t-Boc或cbz基團。芳簇氨基也可以在反應
序列期間以硝基形式被掩蔽。羥基保護基團是本領域技術人員已知的，
例如^又丁基醚，TBDMS醚或THP、 MEM或類似的縮醛型l呆護基團。盼 式羥基也可以以曱磺酸酯的形式暫時被保護。醛保護基包括縮醛，例如 二乙基乙縮醛。羥基保護基團是例如千基、叔丁基、乙基或甲基酯。
本發(fā)明化合物可以用常規(guī)技術從其反應混合物中分離。立體異構(gòu)物 可以用常規(guī)技術，例如色諳法或分級結(jié)晶法分離。對映體可以利用例如 分級結(jié)晶、拆分或HPLC方法分離外消旋物來分離。非對映體可以通過 例如分級結(jié)晶、HPLC或快速色譜法分離異構(gòu)體混合物來分離?；蛘呤?， 立體異構(gòu)物可以利用手性合成法從手性起始物出發(fā)，在不引起外消旋化
或差向異構(gòu)作用的條件下制備，或利用手性試劑衍生轉(zhuǎn)化制備。
本領域技術人員會理解，為了以另外的方式，或者在某些情形以更 方便的方式得到本發(fā)明化合物，此前所述的各加工步驟可以以不同的次 序進行，和/或各個反應可以在總途徑的不同階段進行(即，化學轉(zhuǎn)化可 以在前文與特定反應聯(lián)系的不同中間體上進行)。以下的反應方案示例 說明了 一般的合成方法(在這種情形生成實施例8的化合物)。藥物制備
本發(fā)明化合物通常以含有游離堿或其可藥用的無機或有機加成鹽 形式的活性成分的藥物制劑的形式，以藥學上可接受的劑型，經(jīng)由口腔、 腸道外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或其它注射方式、頰含、直腸、陰道、透 皮和/或經(jīng)鼻以及/或經(jīng)由吸入給藥。根據(jù)所治療的疾病和患者及給藥的 途徑，組合物可以以不同的劑量給藥。
本發(fā)明化合物在治療人類時的合適日劑量為每Kg體重約
0.001-lOmg,優(yōu)選每Kg體重約0.01-3mg。
在本發(fā)明的一個方面，提供了口服制劑，特別是片劑或膠嚢劑，它 們可以用本領域技術人員已知的方法配制，以提供在0.5-500mg范圍內(nèi) 的活性化合物劑量，例如lmg、 3mg、 5mg、 10mg、 25mg、 50mg、 100mg 和250mg。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供了一種藥物制劑，其中包含與可藥 用的輔劑、稀釋劑和/或載體混合的本發(fā)明的任何化合物，或其可藥用的 書亍生物。
本發(fā)明化合物也可以與適用于治療和肥胖、精神障礙、II型糖尿病、 神經(jīng)障礙和疼痛有關的疾病的其它治療藥物聯(lián)合使用。
藥理性質(zhì)
式I化合物可用于治療肥胖癥，精神障礙，例如精神病性精神障礙、 焦慮癥、焦慮-抑郁障礙、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、
1) NaH, DMF
2) KO剛eOH
(65%)
(16%)癲癇和相關病癥，以及神經(jīng)障礙，例如癡呆、多發(fā)性硬化病、雷諾綜合 癥、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥和阿爾茨海默病。本發(fā)明化合物還可能 適用于治療免疫障礙、心血管病、生殖障礙和內(nèi)分泌障礙，以及與呼吸 和胃腸系統(tǒng)有關的疾病。本發(fā)明化合物還可能用來作為戒斷吸煙、治療 尼古丁依賴性和/或治療尼古丁戒斷癥狀、降低對尼古丁的渴求的藥劑和 作為戒煙劑。本發(fā)明化合物還可以消除通常伴隨戒煙發(fā)生的體重增加。 本發(fā)明化合物還可能作為治療或預防腹瀉的藥劑使用。
本發(fā)明化合物還可能適合作為降低對于成癮性物質(zhì)的渴求/復發(fā)的 藥劑使用，這些物質(zhì)包括但不限于精神動力活化劑，例如尼古丁、酒精、 可卡因、苯丙胺、鴉片類、苯并二氮雜革和巴比妥酸鹽。本發(fā)明化合物 也有可能作為治療藥物成癮和/或藥物濫用的藥劑使用。
因此，希望提供一種化合物和治療方法，它在降低對濫用的物質(zhì)的 渴求方面有效，并且不加重由濫用的物質(zhì)引起的交感神經(jīng)響應速度，具 有有利的藥效動力學作用。
本發(fā)明化合物還可能作為治療疼痛障礙，包括但不限于急性和慢性 傷害感受的、炎性的和神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛的藥劑使用。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種在先前任何權(quán)利要求中聲稱的式I 化合物作為藥物使用。
在本發(fā)明的另 一方面，提供了式I化合物在制備用于治療和預防以
下疾病的藥物中的應用肥胖癥；精神障礙，例如精神病性精神障礙， 焦慮癥、焦慮-抑郁障礙、抑郁癥、雙極性障礙、ADHD(注意力缺陷/ 多動癥)、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和相關病癥；神經(jīng) 障礙，例如癡呆、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海 默?。灰约疤弁聪嚓P障礙，包括但不限于，急性和慢性的傷害感受的、 炎性的和神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛，該應用包括向有需要的患者給予藥理 上有效量的式I化合物。
在本發(fā)明的又一方面，提供了一種治療下述病癥的方法肥胖癥； 精神障礙，例如精神病性精神障礙，焦慮癥、焦慮-抑郁障礙、抑郁癥、 雙極性障礙、ADHD (注意力缺陷/多動癥)、認知障礙、記憶障礙、精 神分裂癥、癲癇和相關病癥；神經(jīng)障礙，例如癡呆、多發(fā)性硬化癥、巾白 金森病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病；以及疼痛相關障礙，包括但不 限于，急性和慢性的傷害感受的、炎性的和神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛，該方法包括向有需要的患者給予藥理有效量的式I化合物。 本發(fā)明化合物特別適合治療肥胖。
在另一方面，本發(fā)明提供一種治療肥胖、II型糖尿病、代謝綜合癥 的方法和預防II型糖尿病的方法，包括對有需要的患者給予藥理有效量 的式I化合物。
聯(lián)合療法
本發(fā)明化合物可以與另 一種治療藥物聯(lián)合使用，該藥物可用于治療 與動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展有關的疾病，例如高血壓、高脂血癥、血 脂異常、糖尿病和肥胖癥。例如，本發(fā)明的化合物可以與影響產(chǎn)熱、脂 解、脂肪吸收、飽感和腸運動性的化合物聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物可以
與減小LDL:HDL比的另 一治療藥物或造成LDL膽固醇的循環(huán)水平減小 的一種藥劑聯(lián)合使用。在糖尿病患者中，本發(fā)明化合物也可以與用來治 療與微血管病有關的并發(fā)癥的治療藥物聯(lián)合使用。
本發(fā)明化合物可以與治療代謝綜合癥或II型糖尿病及其相關并發(fā) 癥的其它治療劑一道使用；這包括雙胍類藥物、胰島素(合成的胰島素 類似物)、口服抗高血糖藥(這分成膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和a-葡糖苷酶抑 制劑)和PPAR調(diào)節(jié)劑。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、所 述鹽的溶劑化物或前藥，可以與PPAR調(diào)節(jié)劑組合給藥。PPAR調(diào)節(jié)劑 包括但不限于PPARa和/或Y激動劑，或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的 溶劑化物或前藥。合適的PPARa和/或y激動劑、其可藥用鹽、溶劑化 物、鹽的溶劑化物或前藥，是本領域所熟知的。
此外，本發(fā)明的這種聯(lián)合療法還可用在與磺酰脲的組合中。本發(fā)明 還包括本發(fā)明化合物與降膽固醇藥物聯(lián)合。降膽固醇藥物在本申請中包 括但不限HMG二CoA還原酶(3-羥基-3-曱基戊二酸單酰輔酶A)的抑制 劑。HMG-CoA還原酶抑制劑宜為他汀類藥物。
在本申請中，術語"降膽固醇藥物"也包括HMG-CoA還原酶抑制 劑的化學改性物，例如酯、前藥和代謝物，無論是活性的或是失活的。
本發(fā)明還包括與回腸膽酸轉(zhuǎn)運體系的抑制劑(IBAT抑制劑)聯(lián)合 的本發(fā)明化合物。本發(fā)明還包括與膽酸結(jié)合樹脂聯(lián)合的本發(fā)明化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種聯(lián)合療法，包括向需要這種治療的溫血動物，例如人類，給予有效數(shù)量的式I化合物，或其可藥用的 鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，任選地與可藥用的稀釋劑或載體
一起，并且同時、順序或分別地給予選自以下的一種或多種藥物 CETP (膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑； 膽固醇吸收拮抗劑； MTP (微粒體轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑； 煙酸衍生物，包括緩釋和結(jié)合產(chǎn)物； 植物甾醇化合物； 普羅布考；
抗月巴胖化合物，例如奧利司他(EP 129.748 )和西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629);
抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，血管緊 張素II受體拮抗劑，腎上腺素(andrenergic)能阻斷劑、a-腎上腺素能 阻斷劑、P-腎上腺素能阻斷劑，混合型a/p腎上腺素能阻斷劑，腎上 腺素能興奮劑，鈣通道阻斷劑，AT-1受體阻斷劑，促尿食鹽排泄劑，利 尿藥或血管擴張藥。
CBI拮抗劑或逆激動劑，例如利莫納班；
另一種黑素濃集激素受體I (MCHrI)拮抗劑；
PDK抑制劑；或
核內(nèi)受體例如LXR、 FXR、 RXR、和RORot的調(diào)節(jié)劑； SSRI;
5-羥色胺拮抗劑；
或是它們的可藥用鹽，溶劑化物，鹽的溶劑化物或前藥，任選地與 可藥用的稀釋劑或載體一起。
因此，在本發(fā)明的另一要點中，提供了一種用于在需要治療的溫血 動物(例如人)中洽療II型糖尿病及其相關并發(fā)癥的方法，包括向所述 動物給予有效數(shù)量的式I化合物或其可藥用的鹽，溶劑化物，鹽的溶劑 化物或前藥，并同時、順序或分別地給予有效數(shù)量的選自聯(lián)合療法部分 中描述的其它各類化合物之一的化合物，或其可藥用的鹽，溶劑化物， 鹽的溶劑化物或前藥。
因此，在本發(fā)明的另一要點中，提供了一種治療需要治療的溫血動 物(例如人)中的高脂血癥的方法，包括向所述動物給予有效數(shù)量的式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，并同時、順 序或分別地給予有效數(shù)量的選自在聯(lián)合療法部分中描述的其它各類化 合物之一的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其中含有式I化 合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，和選自聯(lián)合療 法部分中所述的其它各類化合物之一的一種化合物或其可藥用的鹽、溶 劑化物、鹽的溶劑化物或前藥，以及一種可藥用的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種試劑盒，其中含有式I化合物 或其可藥用鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥，以及選自聯(lián)合療 法部分中所述其它各類化合物之一的一種化合物或其可藥用鹽、溶劑化 物、該鹽的溶劑化物或其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種試劑盒，其中含有
a) —種式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其 前藥，作為第一單位劑型；
b) —種選自在聯(lián)合療法部分中所述的其它各類化合物之一的化合 物或其可藥用鹽，溶劑化物，該鹽的溶劑化物或其前藥，作為第二單位 劑型；和
c) 盛放該第一和第二劑型的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種試劑盒，其中含有
a) —種式I化合物或其可藥用鹽，溶劑化物，該鹽的溶劑化物或其 前藥，與一種可藥用的稀釋劑或載體一起，作為第一單位劑型；
b) —種選自在聯(lián)合療法部分中所述的其它各類化合物之一的化合 物或其可藥用鹽，溶劑化物，該鹽的溶劑化物或其前藥，作為第二單位 劑型；和
c) 盛放該第一和第二劑型的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另一特點，提供了式I化合物或其可藥用鹽，溶劑化 物，該鹽的溶劑化物或其前藥，以及在聯(lián)合療法部分中所述的其它化合 物之一或其可藥用鹽，溶劑化物，該鹽的溶劑化物或其前藥，在制造用 于治療溫血動物(例如人)中的代謝綜合癥或2型糖尿病及其相關并發(fā) 癥的藥物中的應用。
根據(jù)本發(fā)明的另一特點，提供了式I化合物或其可藥用鹽、溶劑化 物、該鹽的溶劑化物或其前藥，以及在聯(lián)合療法部分中所述的其它化合物之一或其可藥用鹽、溶劑化物、該鹽的溶劑化物或其前藥，在制造用 于治療溫血動物(例如人)的高脂血病的藥物中的應用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種聯(lián)合療法，包括向需要這種治 療的溫血動物(例如人)給予有效數(shù)量的式I化合物，或其可藥用鹽， 溶劑化物，該鹽的溶劑化物或其前藥，任選地與一種可藥用的稀釋劑或 載體一起，并同時、順序或分別地給予有效數(shù)量的在聯(lián)合療法部分中所 述其它化合物之一，或其可藥用鹽，溶劑化物，該鹽的溶劑化物或其前 藥，任選地與一種可藥用的稀釋劑和載體一起。
實驗部分
現(xiàn)有將利用以下實施例更詳細地描述本發(fā)明，這些實施例不要認為 是對本發(fā)明的限制?？s寫符號
Ac 乙酰基
BSA 牛血清白蛋白
Bu 丁基
t-Boc 一又丁氧羰基
CHO 中國倉鼠卵巢(細胞)
DCM 二氯甲烷，CH2C12
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIPEA 二異丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基曱酰胺
DMPU N,N， -二曱基亞丙基脲
DMSO 二曱基亞砜
DTT 二碌u蘇糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸
ESI 電噴霧離解
Et 乙基
GDP 鳥苷5，-二磷酸
GPCR G蛋白偶聯(lián)受體
GTP 鳥苷三磷酸
hERG 人ether-a-go-go相關基因(鉀離子通道)
HEPES N-2-羥乙基哌。秦-1^，-2-乙磺酸HPLC高戔爻液相色"i普
LC液相色譜
MS質(zhì)譜
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氬吹喃
Tris三羥曱基氨基曱烷
TPP三苯膦
t叔rt.室溫
sat飽和的
br寬的
bd寬雙峰
bs寬單峰
d雙峰
dd雙重雙峰
ddd，夂重的，又重^又峰
dt雙重三峰
m多峰
q四重峰
s單峰
t三峰
一般實驗步驟 、
快速柱色語用Isolute Flash Si預裝柱進行。質(zhì)譜在一臺裝有氣動輔 助電噴霧接口的Waters Micro-mass ZQ單四極質(zhì)譜儀(LC-MS )上記錄。
HPLC分析在帶有Gynkotech UVD 1705 UV-vis檢測器的Gynkotek P580 HPG梯度泵上進行。柱Chromolith Perfor畫mance RP-18e, 4.6 x 100mm,流動相A: CH3CN,流動相B: 0.1% TFA(水溶液)，流速3ml/min, 注射體積20)ul,檢測254和275nm。
純化在帶有UV檢測器的Waters Prep LC 2000上進行，裝有一只 Kromasil 10, C8 250mm x 20mm柱(或Kromasil 10, C8 300mm x50mm柱)。
連續(xù)流動氬化用Thales Nanotechnology Inc.的H-Cube HC-2進行， 該儀器配有30 x4mm的裝有適當催化劑(例如Raney-鎳)的Cat Cart (預裝催化劑柱)。
& NMR和13C NMR譜在298K于Varian Mercury plus和Varian Inova儀器上得到。
化學位移以ppm給出，用溶劑殘留峰作為內(nèi)標CDC13SH7.26, Sc 77.2; MeOH-d4 SH3.31, Sc 49.0; DMSO-d6 5H 2.50; 5C 39.5ppm。
化學名稱(IUPAC)用9.00版本的ACD/Name軟件產(chǎn)生。
可購得的或根據(jù)文獻方法制備的起始物的名稱/參照號(CAS號或 供貨編號)
l-甲基哌啶-4-醇，106-52-5; (1R, 3R, 5S)-8-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-醇，120-29-6; 3-氟苯曱腈，403-54-3; 5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基 亞曱基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯，91076-93-6; 4-(2-氨基乙基)-N,N-二乙基 苯甲酰胺，885270-66-6; 3-(4-曱基哌。秦-l-基)節(jié)胺，672325-37-0; 3-(4-甲基哌。秦-l-基曱基)千胺，515162-19-3; 3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)芐胺， 857284-08-3; 3-羥基苯甲腈，8"73-62-l; 2-氯-5-(三氟甲基)吡啶， 52334-81-3; 3-[(曱基磺酰)氧]節(jié)基甲磺酸酯，82517-86-0; 2畫[4一(三氣 甲基)苯基]p塞吩并[2,3-d]噠溱-7(6H)-酮，868662-16-2; 5-(4-氯苯基)噻吩 畫2-羧酸，40133-14-0; (3R)隱吡咯烷-3-醇，2799-21-5; 6國溴-2陽"比啶甲腈， 122918-25-6; 2-氯-4-他啶甲腈,33252-30-1; l-曱基哌啶-3-醇,3554-74-3; 4-羥基派啶-l-羧酸叔丁酯，109384-19-2; (1-曱基哌啶-4-基)曱醇， 20691-89-8; (1,4-二曱基哌嗪-2-基)甲醇,14675-44-6; (1-曱基吡咯烷-3-基)曱醇，CHEMBRIDGE-BB 4003799; (3R)-查核-3-醇，25333國42誦0; 1-異丙基哌啶-4-醇，5570-78-5; (1，3-二甲基哌啶-3-基)曱醇， CHEMBRIDGE-BB 4016764; (6-溴吡啶-2-基)甲醇，33674-96-3; 4-羥基 哌啶-l-羧酸叔丁酯，109384-19-2; 2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[2,3-d]噠。秦 -7(6H)-酮，897662-01-0 ; (2S)-2-(羥曱基)哌啶-1-羧酸叔丁酉旨， 134441-93-3; [(2S)-l-甲基吡咯烷-2-基]曱醇,34381-71-0; (2R)-2隱(輕曱 基)p比咯烷-l-羧酸叔丁酯，83435-58-9。
工作實施例實施例1
6-(4-氯苯基)-3-(3-{[ (3曙內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氧} 芐基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酉同
a) 3-{[ (3-內(nèi))-8-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氧}苯曱腈 在0。C下向(1R， 3R, 5S)-8-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇(3.45g,
24.4mmo1)在無水DMF(35ml)中的溶液于30分鐘內(nèi)分批加入60%氪化 鈉(1.76g, 36.6mmo1)。將反應混合物在0。C攪拌30分鐘。于30分鐘內(nèi) 逐滴加入3-氟苯曱腈(2.97g, 24.5mmol)在無水DMF(10ml)中的溶液。將 反應混合物慢慢升至室溫。由于起泡過多，將反應混合物用無水DMF 稀釋至100ml，然后在室溫和氬氣下將反應混合物攪拌過夜。將反應混 合物冷卻至0。C,用水幹滅反應。將產(chǎn)物用EtOAc萃取。有機層用鹽水 洗，用MgS04洗，減壓濃縮。產(chǎn)物用快速色譜法純化，使用相對于曱苯 的甲苯:EtOAc:MeOH:TEA(l:l:0.1:0.05)的梯度，得到黃色油狀產(chǎn)物。產(chǎn) 量4.10g(69%)。
'H NMR (400 MHz, CD3OD) S 7,41 (t， 1H, J=7.67 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.67 Hz), 7.12-7.19 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.13 (bs, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (t, 1H, J-4.32 Hz), 2.11 (t, 1H,X32 Hz), 2.04 (s, 4H), 1.90 (s， 1H), 1.86 (s, 1H). MS (ESI+) 243(M+1H、
b) 1-(3-{[ (3-內(nèi)]-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氧}苯基)曱胺 將3-([(3-內(nèi))-8-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氧〉苯曱腈(3.60g，
14.8mmol)在MeOH(50ml)中的溶液用氨吹洗5分鐘，加入Raney鎳，將 混合物在3巴的Eb下放置6小時。將反應混合物經(jīng)硅藻土過濾并減壓 蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用快速色語法純化，得到標題化合物。產(chǎn)量2.00g(55%)。 MS(ESI+)247.11(M+lH+)
c) 6-(4-氯苯基)-3- (3-{[ (3-內(nèi))-8-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氧)千基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酉同
將5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯(1.25g, 3.87mmo1)、 1-(3-{[(3-內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氧}苯基)甲胺 (0.80g, 3.25mmol)和苯酚(7.0g)在130。C攪拌2小時。將反應混合物冷卻 至室溫，力。入MeOH(20ml)使產(chǎn)物沉淀。濾出灰白色的沉淀，用 MeOH(50ml)洗，得到標題化合物。產(chǎn)量0.138g(60%)。
& NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.08 (s, 1H)， 7.61 (d, 2H, J=8.86 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.41 (4 2H,風86 Hz)， 7.23 (s， 1H), 6.86 (4 1H, J-7.S2 Hz), 6.81 (bs, IH)， 6.75 (dd， 1H, /=8.31 Hz， /=2.16 Hz), 5.16 (s, 2H)， 4.48 (m， IH)， 3.07 (bs， 2H), 2.26 (s, 3H), 1.85-2.10 (m, 8H). MS (ESI+) 491.92(M+ 1H4).
實施例2
6-(4-氯苯基)-3-(3-[(l-曱基哌啶-4-基)氧]節(jié)基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 -4卿-酮
a) 3-(l-曱基哌啶-4-基氧)苯曱腈
將l-曱基哌啶-4-醇(7.17g, 62.25mmol)溶在DMF(40ml)中，冷卻到 0°C。分小份加入NaH(4.48g, 93.4mmol),將反應混合物攪拌30分，力口 入3-氟苯甲腈(8.0ml， 74.7mmo1),令反應混合物在1小時內(nèi)達到室溫， 再攪拌16小時。將形成的椋色溶液冷卻至0。C,加水猝滅反應。將反應 混合物分配在DCM(500 x 2ml)和水(750ml)中，合并的有機相用水(500ml) 洗，經(jīng)由相分離器干燥，減壓蒸發(fā)。使用一只100g的Biotage柱和 20-100%的EtOH/MeOH/TEA(100:10:l)在庚烷中的梯度溶液的快速硅膠 色"i普法未能得到純產(chǎn)物。將油溶在0.1M KHS04水溶液中，用乙醚洗4 次，將水層堿化(2MNaOH水溶液)，用乙醚萃取2次。有機相在相分離 器上干燥并減壓蒸發(fā)。向得到的紅棕色油中加入4M的HCl/二氧六環(huán)， 濾出形成的沉淀。向該鹽中加入10% NaHC03水溶液，用DCM萃取， 經(jīng)相分離器干燥，減壓蒸發(fā)，得到淺橙色油狀物，產(chǎn)量4.73g(29%)。& NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.35 (t, 1H, J"hh = 7.84 Hz)， 7.21 (dt, 1H, J"= 7.39 Hz, ■/= 1.06 Hz)， 7.15-7.10 (m, 2H), 4.32 (m, 1H, ■/= 3.74 Hz), 2.68 (m, 2H)， 2.33-2.24 (m, 5H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H). MS (ESI+) 217.07 (M + 1H4).
b) 3-(l-曱基哌啶-4-基氧)芐胺
3- (l-曱基哌啶-4-基氧)苯曱腈(L20g, 5.55mmol)溶解在 NH3/MeOH(lllml)中(0.05M),使用Raney-Ni 30 x 4mm Catcart進行氬化 (H-Cube, 50巴，50°C, lml/min)。減壓蒸發(fā)，得到淺才登色油狀物。產(chǎn) 量1.16g(95%)。
!H NMR (400 MHz, CDC13) S 7.25-7.17 (m, 1H), 8-6.83 (m, 2H), 6.78-6.73 (dd, /= 7.67 Hz, /= 2.05 Hz), 4.32 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 5 2.69 (m, 2H), 2.36-2.25 (m, 5H), 2,05-1.95 (m, 2H), 1.88-1.72 (&4H). MS (ESI+) 221.1 (M+1H").
c) 6-(4-氯苯基)-3-{3-[ (l-曱基哌啶-4-基)氧]芐基)噻吩并[3,2-d] 嘧口定-4(3H)-酮
將5-(4-氯苯基)-3-(二曱基氨基亞曱基氨基)噻吩-2-羧酸曱酯 (0.100g, 0.310mmo1)、 3隱(l-曱基哌咬陽4-基氧)爺胺(0.109g,0.370mmol)和 苯酚(1.0g)在130。C攪拌2小時。使反應混合物冷卻到室溫，用快速色譜 法將產(chǎn)物部分純化，使用n-庚烷相對于MeOH/TEA的梯度洗脫。將含 標題化合物的級分減壓濃縮，用MeOH洗脫進一步純化，得到標題化合 物。產(chǎn)量0.052g(36%)。
& NMR (400 MHz, CDC13) S 8.08 (s, 1H), 7.61 (d, 2H， J=8.52 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, 2H,.J=8.52 Hz), 7.24 (m, IH)， 6.89 (m, 2H), 6.83 (d, 1H，風02 Hz), 5.16 (s, 2H), 4.29 (bs, 1H), 2.65 (bs, 2H), 2.21-2.31 (m, 5H), 1.95 (m, 2H), 1.79 (m, 2H). MS (ESI+) 465.93(M+ 1的.
實施例3
4- (2-[6-(4-氯苯基)-4-氧噻吩并[3，2-d]嘧淀-3(4H)基]乙基)-N,N-二乙基苯曱酰胺
將5-(4-氯苯基)-3-(二曱基氨基亞曱基氨基)噻吩-2-羧酸曱酯 (0.100g, 0.310mmo1), 4-(2-氨基乙基)-N,N-二乙基苯曱酰胺(0.082g, 0.372mmol)和苯酚(1.0g)在135。C攪拌2小時。令反應混合物冷卻到室溫， 加入MeOH(16ml)使產(chǎn)物沉淀。濾出沉淀，用MeOH洗，得到標題化合 物。產(chǎn)量0.058g(40%)。
& NMR (400 MHz, CDC13) S 7.69 (s, 1H), 7.61 (d， 2H, /=8.67 Hz), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.30 (d, 2H， >8.19 Hz)， 7.18 (d, 2H， >/=8.19 Hz), 4.23 (t, 2H, J"=7.05 Hz), 3.51 (bs, 1H), 3.46 (d, 2H, /=5.39 Hz), 3.21 (bs, 1H), 3.12 (t, 2H, /=6.64 Hz), 1.21 (bs, 3H), 1.08 (bs, 3H).
實施例4
6-(4-氯苯基)-3-[3-(4-曱基哌嗪-1-基)千基]噻吩并[3,2-(1]嘧啶-4(311)-
酮
將5-(4-氯苯基)-3-(二曱基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-羧酸曱酯 (0.189g, 0.585mmo1), 3-(4-甲基哌。秦-l畫基)千胺(0.100g, 0.487mmol)和 笨酚(1.0g)的混合物在130。C攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫， 加入MeOH(10ml)。 30分鐘后濾出沉淀，用曱醇(50ml)洗。粗產(chǎn)物用快 速色譜法純化，用EtOAc、 MeOH和TEA的混合物作為洗脫劑，得到灰 白色固體產(chǎn)物。產(chǎn)量0.079g(30%)。
& NMR (400 MHz, CDC13) S 8.08 (s, 1H), 7.60 (d， 2H, J=7.92 Hz)， 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, 7=7.92 Hz), 7.22 (m, 1H), 6.92 (bs, IH)， 6.85 (d, 1H, /=7.92 Hz), 6.79 (d, 1H, 7=7.46 Hz), 5.15 (s, 2H), 3.19 (m， 4H), 2.53 (m, 4H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI+) 450.95(M +
實施例5
6-(4-氯苯基)-3-{3-[(4-曱基哌嗪-1-基)曱基]芐基}噻吩并[3,2-(1]嘧啶 -4(3H)-酮
將5-(4-氯苯基)-3-(二曱基氨基亞曱基氨基)噻吩-2-羧酸曱酯(0.177g， 0.547mmol), 3-(4隱曱基哌。秦-l隱基曱基)千胺(0.100g, 0.456mmol) 和苯酚(1.00g)在130。C攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫。用快 速色譜法將產(chǎn)物部分純化，使用EtOAc、 MeOH和TEA混合物作為洗脫 劑，得到黃色固體。該固體用MeOH洗，得到產(chǎn)物。產(chǎn)量0.122g(48%)。
NMR (400 MHz, CDC13) S 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, 2H， J=8.52 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.43 (4 2H,太8.52 Hz)， 7.21-7.34 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 3.47 (s， 2H)， 2.41 (bs, 8H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI+) 464.93(M +
實施例6
6-(4-氯苯基)-3-[3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)千基]噻吩并[3,2-d]嘧啶 -4(3H)匪酮
將5-(4-氯苯基)-3-(二曱基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-羧酸甲酯 (0.164g, 0.508mmo1), 3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)千胺(0.100g, 0.423mmo1) 和MeOH(1.5ml)用微波爐在120。C加熱15分鐘。將反應混合物冷卻至室 溫，濾出沉淀，用MeOH洗，真空干燥，得到產(chǎn)物。產(chǎn)量0.110g(45%)。
丄H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.11 (s, 1H)， 7.63 (d， 2H, J-8.42 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, 2H, /=8.42 Hz), 7.25 (m, 1H), 6.81-6.94 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 4.06 (t, 2H, >7=6.12 Hz)， 3.70 (t, 4H, >4.68 Hz), 2.75 (t, 2H, J"=5,58 Hz)， 2.53 (t, 4H, /=4.51 Hz). MS (ESI+) 481.92(M + 1H4).
實施例7
6-(4-氯苯基)-3-(3-{[(3-外)-8-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氧}芐 基)-3H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮乙酸鹽<formula>formula see original document page 29</formula>a) 3-{[(3-外)-8-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氧}苯曱腈鹽酸鹽 3-羥基苯曱腈(1.0g, 8.5mmo1), (1R, 3R, 5S)-8-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-醇(1.4g, 10.2mmol)和TPP(2.2g， 8.5mmol)溶在THF(30ml)中，冷卻到0°C。在0。C下向反應混合物中逐滴加入DEAD(3.9ml,8.5mmo1,400/0 甲苯溶液)。使反應混合物達到環(huán)境溫度，攪拌72小時。蒸發(fā)溶劑，殘 余物溶在乙醚中，隨后加入4M的HCl/二氧六環(huán)(3ml),分離出沉淀物。 將沉淀溶在甲醇/水中，蒸發(fā)甲醇，分離出的沉淀用水洗幾次，得到標題 化合物的鹽酸鹽。產(chǎn)量0.7g(34%)。
& NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.51-7.43 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.36-7.28 (m， 2H), 4.99-4.87 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.5-2.18 (m, 6H), 2.13-1.94 (m, 2H). MS (ESI+) 243単+
b) 1-(3-{[(3-外)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氧}苯基)甲胺 將3-{[(3-外)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氧}苯甲腈鹽酸鹽 (0.6g, 2.15mmol)溶在乙醚/2MNaOH中，用乙醚萃取。將有機溶劑蒸發(fā)， 殘余物溶在NH3(MeOH)(40ml)中，在50巴、50。C和lml/min的條件下 經(jīng)過-Raney鎳流動池進行氳化。蒸發(fā)溶劑得到標題化合物。產(chǎn)量 532mg(99%)。
!H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.20 (t, 1H, /= 7.8 Hz)， 6.93-6.83 (m, 2H), 6.81 -6.76 (m, 1H), 4.67-4.53 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 4H), 1.85-1.69 (m,4H).
13CNMR (100 MHz, CD30D) S 159.34， 145.15, 130.59， 121.00, 116.07, 115.68, 70.45， 61.84, 46.61, 39.16, 37.45,27.17. MS (ESI+) 247(M + IH").
c ) 6-(4-氯苯基)-3-(3-{[(3-外)-8-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氧} 芐基)噻吩并[3,2-d]吡啶-4(3H)-酮乙酸鹽
將1-(3-{[(3-外)-8-曱基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氧}苯基)甲胺 (263mg, 1.07mmol)和5-(4-氯苯基)-3-([(1E)-(二甲基氨基)亞曱基]氨基} 噻吩-2-羧酸曱酯(345mg, 1.07mmol)溶于曱醇(3ml),將該溶液在微波爐 內(nèi)加熱至120。C,保持10分鐘。加水，用曱醇/水(10: 90)淋洗沉淀物。 將沉淀物用制備型HPLC純化，使用0.2% AcOH/水/CAN梯度洗脫，得到標題化合物。產(chǎn)量238mg(45%)。
^NMR (300 MHz， CDC13) S 8.11 (s, 1H)， 7.66-7.59 (m， 2H), 7.50-7.40 (叫3H)， 7.25 (t， /= 8.1 Hz, 1H), 6.97-6.89 (叫2H), 6.87-6.79 (m, 1H), 5.18 (s， 2H), 4.60-4.46 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)， 2.16-1.97 (m, 5H), 1.86-1.76 (m, 3H). 13C NMR (100.579 MHz, CDCI3) S 176.62, 158.28, 157.74, 157.16, 151.62, 148.20, 137.46, 135.86, 131.77, 130.37, 129.66, 127.88, 123.30, 121.04, 120.62, 116.20, 115.74， 69.63, 60.33, 49.50, 37.67, 35.10, 26.82,22.88.
ESI-MS理論值C27H26C1N302S 492.1512 (M + 1E^),實'險值92.1478 (M + lHO. 實施例8
^(^氯苯基)巧-(3-[(l-曱基哌啶4-基)氧]芐基)噻吩并卩,S-d]噠嗪 -7(6H)-酮乙酸鹽
a) 5-(4-氯苯基)-3-曱酰噻吩-2-羧酸
在-78。C和惰性氣氛下，向5-(4-氯苯基)蓉吩-2-羧酸(llg， 0.046mol) 在無水THF( 150ml)中的溶液里于攪拌下逐滴加入正丁基鋰(63ml, 0.102mol， 1.6M的己烷溶液)。將溫度于4小時內(nèi)慢慢升至0°C 。將反應 混合物再次冷至-70。C,慢慢加入無水DMF(34ml， 0.43mol)。加完DMF 后，將溫度升至-l(TC,攪拌2小時。將反應混合物再冷卻至-30。C,慢 慢加入1.5N HCl(50ml),使溫度回到室溫。將反應混合物用EtOAc(4 x 200ml)萃取。合并的有機層用水(2 x 150ml)和鹽水(2 x 150ml)洗，千燥 (Na2S04),濃縮。粗產(chǎn)物用石油醚(100ml)洗，得到8g標題化合物(65%)。 R產(chǎn)0.2(CHCl3:MeOH, 8:2)。發(fā)現(xiàn)其純度足夠進一步反應。因為此中間體 不穩(wěn)定，所以必須立即用于下一步驟。
b ) 2-(4-氯苯基)p塞吩并[2,3-d]噠。秦-7(6H)-酮
在攪拌下向5-(4-氯苯基)-3-甲酰噻吩-2-羧酸(3g, O.Ollmol)在乙醇 (30ml)中的溶液以小液滴形式加入水合肼(0.65ml， 0.013mol)。向該溶液 中逐滴加入濃HCl(1.8ml， 0.058mol),在82。C下加熱2天。將反應混合 物冷卻，慢慢加入10。/oNaHC03(5ml)直至pH=8。濾出固體，用水(200mo1) 洗，干燥，得到2.1g(7P/。)標題化合物。Rf=0.5(CHCl3:MeOH, 8:2)。丄H NMR (400 MHz, DMSO-^) S 12.98 (bs， 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, 7=8.6 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.6 Hz).
c ) 2-(4-氯苯基)-6-(3-羥基節(jié)基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酉同 在N2氣氛和攪拌下，向2-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮 (0.192g, 0.73mmol)在DMF(5ml)中的漿體中加入NaH(60%, 0.040g， 1.0mmoi),將形成的混合物攪拌5分鐘。加入3-[(曱磺酰)氧]千基曱磺酸 酯(0.246g, 0.88mmo1),將形成的混合物于室溫下攪拌2小時。加水，
J4r .、FT 入 ，L/一 A一fi"、 人 AZ> m (T"i 、；2 'J" A "trf" 廿山4- If入丄—、 、/T — /"XTT/勺/^ 1、
^r〉fbs、j^xx5伯。；s^/爾-日';；u丄viT迅i^日T個T沐5夂-n于。力y/v丄v丄eun(zum" 和KOH(1.0g, 18mmo1),將形成的混合物攪拌過夜，用HOAc中和，濃 縮，在C8-HPLC上純化(0.1% HOAc,梯度5—100% CH3CN),得到 0.175g(65。/。)標題化合物。
NMR (400 MHz， DMSO-刷S 9.38 (s， 1H), 8.47 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (4 2H, /=8.5 Hz), 7.59 (d, 2H, /=8.5 Hz), 7.12 (dd, 1H, /=8.0, 7.7 Hz), 6.74 (d, 1H, >7=7.7 Hz)， 6.70 (s, IH),. 6.66 (d, 1H, /=8.0 Hz). MS (ESI+) 369(M + 1H4), MS (ESI-) 367(M - 1H").
d ) 2-(4-氯苯基)-6-(3-[(l-曱基哌啶-4-基)氧]芐基)噻吩并[2,3-d]噠嗪 -7(6H)-酮乙酸鹽
將2-(4-氯苯基)-6-(3-羥千基)噻吩并[2,3-d]噠溱-7(6H)-酮(0.082g, 0.22mmo1), l畫曱基艱咬-4-醇(0.050g, 0.43mmol)和TPP(0.107g， 0.41mmo1) 在0。C下于THF(3ml)中攪拌。加入DEAD(0.2ml， 40%甲苯溶液， 0.44mmo1),使形成的混合物達到室溫，繼續(xù)攪拌過夜。濃縮并在 C8-HPLC上純化(0.P/。HOAc,梯度30—40%CH3CN),得到0.019g標題 化合物。& NMR (400 MHz, CDCl3/MeOH-《1:1, 內(nèi)標 MeOH-d4) 5 8.30 (s, 1H),
7.66 (d, 2H, J"=8.5 Hz), 7,59 (s, 1H), 7.43 (《2H, /=8.5 Hz)， 7.22 (t， 1H, Hz)， 7.03 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, /=7.7 Hz), 5.39 (s, 2H), 4.53 (br， 1H), 3.07-2.86 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.16-1.94 (m, 4H), 1.97 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3MeOH"4 1:1, 內(nèi)標MeOH-A) 5 177.1, 157,9, 157.5, 153.2, 141.2， 138.8, 136.5, 136.3, 134.7, 131.6， 130.4, 130.1, 128.6, 122.1, 119.9, 116,8， 115.8， 69.1, 51.1,44.4,28.8, 22.3. MS (ESI+) 466.1(M + 1H^).
實施例9
6-{3-[(1-曱基哌啶-4-基)氧]芐基}-2-[4-(三氟曱基)苯基]噻吩并[2,3-(1] 噠。秦^(6H)-酮乙酸鹽
a ) 6-(3-羥基千基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮 在N2氣氛和攪拌下，向2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并[2,3-d]噠嗪 -7(6H)曙酮(0.500g, 1.69mmol)在DMF(5ml)中的漿體加入NaH(60%, O.lOOg， 2.5mmol)，將形成的混合物攪拌5分鐘。加入3-[(甲磺酰)氧] 千基曱磺酸酯(0.473g， 1.69mmol)和DMF(5ml)，室溫下攪拌所形成的混 合物2小時。加入1M NaOH(2ml),將混合物攪拌過夜。再加入0.5g NaOH,將混合物在80。C加熱過夜。再加入0.5g NaOH和5ml水，將混 合物攪拌30分鐘，用HOAc中和，濃縮，在C8-HPLC上純化(0.1% HOAc, 梯度5—100% CH3CN)，得到0.355g(52。/。)標題化合物。
& NMR (400 MHz, DMSO-A) S 9.39 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.11 (s, 1H)， 8.08 (d， 2H， J=8.2 Hz), 7.89 (d, 2H, 7=8.2 Hz), 7.12 (dd, 1H, J^8.1, 7.7 Hz)， 6.75 (d, 1H， /=7.7 Hz), 6.71 (s, 1H), 6.66 (d, 1H,聲8丄Hz).
b) 6-[3-[(l-曱基哌啶-4-基)氧]芐基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并 [2,3-d]噠。秦-7(6H)-酮乙酸鹽
將6-(3-羥卡基)-2-[4-(三氟曱基)苯基]噻吩并[2,3_(1]噠嗪-7(6}1)-酉同 (0.203g, 0.5Ommo1), l-曱基哌啶-4-醇(0.074g， 0.64mmol)和TPP(0.172g， 0.66mmol)在(TC下于THF(3ml)中攪拌。加入DEAD(0.3ml， 40%曱苯溶 液，0.66mmo1), -使所形成的混合物達到室溫，繼續(xù)攪拌過夜。濃縮并 在C8-HPLC上純化(0.1。/oHOAc,梯度30—40CH3CN)，得到0.022g(8%)標題化合物。
& NMR (400 MHz^ CDC13) 5 8.19 (s, 1H)， 7.77 (d, 2氏_/=8.3 Hz), 7.70 (d, 2H， /=8.3 Hz), 7.51 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H,聲8.2, 7.7 Hz), 7.04 (d, 1H, /=7.7 Hz), 7.00 (bs, 1H), 6,78 (dd, 1H,盧8.2, 0.9 Hz)， 5.37 (s， 2H)， 4.44 (br， 1H)， 2.88-2.72 (m, 4H)， 2.45 (s, 3H)， 2.15-2.05 (m, 2H), 1.99 (s， 3H), 1.98-1.88 (m, 2H). MS(ESI+) 500(M+1E^).
實施例10
6-(4-氯苯基)-3-(3-[(3R)-3-羥基吡咯烷-l-基]千基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 -4卿-酮
a) 3-[(3R)-3-羥基吡咯烷-l-基]苯曱腈
將3-氟苯曱腈(0.385g, 3.18mmol)和(3R)-吡咯烷-3-醇(0.278g, 3.19mmol)溶在DMPU(3ml)中。形成的混合物在180。C微波加熱5小時。 加水，用乙醚萃取該混合物。有才幾層用水洗，用MgS04干燥，過濾和濃 縮。在10g Isolute Flash Si柱上純化(庚烷/EtOAc 2:1 — 1:1)，得到 0.375g(63y。)標題化合物。
& NMR (400麗z， MeOH, S 7.22 (dd， 1H,聲8.5, 7.5 Hz), 6.82 (d, 1H, /=7.5 Hz),
6.72 (dd, 1H， ^8.5, 2.2 Hz), 6.69 (bs, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.42-3,33 (m, 2H), 3.24 (ddd，
1H，8.8, 3.4 Hz), 3.13 (bd， 1H,月0.5 Hz), 2.14-1.94 (m, 2H).
13C NMR (MeOH-A) 5 149.2, 130.9, 120.6, 119.5, 117.0, 114.9, 113.4, 71.4, 56.7, 46.5,
34.7.
b) (3R)-l-[3-(氨基曱基)苯基]口比咯烷-3-醇
向3-[(3R)-3-羥基吡咯烷-l-基]苯甲腈(0.070g, 0.37mmol)和5%銠/ 氧化鋁(15mg)在無水乙醇(5ml)中的混合物加入NH4OH(26%, lml)。形 成的混合物在H2下攪拌過夜。.加入第二份5。/o銠/氧化鋁(30mg),在H2 下繼續(xù)攪拌2天。將混合物經(jīng)硅藻土過濾，濃縮得到0.62g(69。/。)標題化 合物(純度約80%)。!H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.10諷1H, J"=8.1， 7,6 Hz), 6.56 (d， 1H， 《7=7.6 Hz), 6.51 (s, 1H), 6.42 (dd, 1H， /=8.1, 2.0 Hz), 4,47 (叫1H), 3.69 (s, 1H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.17 (bd, 1H, /=9-7 Hz), 2.15-1.93 (m, 2H).
13C NMR (MeOH-力)5 149.7, 143.4, 130.3, 115.8, 111.8, 111.7， 71.7, 57.0， 46.9, 46.7, 34.9.
c ) 6-(4-氯苯基)-3-(3-[(3R)-3-羥基吡咯烷-l-基]千基〉噻吩并[3,2-d] 嘧咬-4-(3H)-酉同
將5-(4-氯苯基)-3-([(lE)-(二甲基氨基)亞甲基]氨基)噻吩-2-羧酸曱 酯(0.131g， 0.41mmol)和(3R)-l隱[3-(氨基甲基)苯基]口比咯烷-3-醇(0.062g, 0.26mmol,純度約80。/。)在苯酚(0.5g)中于150。C微波加熱1小時。產(chǎn)物 用乙醚沉淀并傾一斤。固體殘余物用MeOH和CH2Cl2洗，得到0.66g(57%) 標題化合物。
& NMR (400 MHz, DMSO-&) 5 8.62 (s, 1H), 7.卯(s, 1H)， 7.88 (d, 2H, J"-8.7 Hz)， 7.56 (d， 2H， /=8.7 Hz), 7.11 (t, 1H, >=7.9 Hz), 6.56-6.52 (m, 2H), 6.43 (4 1H， >7.5 Hz)， 5.15 (s, 2H), 4.92 (d, 1H, J-7.5 Hz)， 3.40-3.18 (m, 3H), 3.03 (bd, 1H, /=9-7 Hz), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.91-1.82 (m， 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO-^) S 157.6, 156.1, 149.8, 149.6, 147"8, 137.4,134.3, 131.3， 129.4, 127.9, 121.8, 121.7,114.1, 110.9, 110.7, 69.2, 55.9, 48.9, 45.4, 33.6. MS (ESI+)438.1(M+ 1H4).
實施例11
6-(4-氯苯基)-3-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-基}甲基)噻吩并 [3,2-d]嘧咬-4(3H)-酉同
a) 6-[(l-曱基哌啶-4-基)氧]p比啶-2-甲腈
1-曱基哌啶陽4-醇(1.89g,0.0164mo1) 、 6-溴-2-吡啶甲腈 (3.00g,0.0164mo1)、 Pd(OAc)2(0.184g, 0.820mmol)、 2-(二叔丁基膦基)聯(lián) 苯(0.303g, 1.02mmol)和Cs(C03)2在100ml曱苯中混合。將反應混合物 在氬氣下攪拌并在油浴中于130。C加熱4天將反應混合物用EtOAc稀 釋，用水洗，用Na2S04干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用快速色譜法在硅膠 (DCM/MeOH/TEA95/5/l)上純化，得到1.62g(45。/。)所要的產(chǎn)物。力NMR (500 MHz, CDC13) S 7.67 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.12 (m， 1H), 2.74 (m, 2H), 2.40-2.30 (m， 5H, thereof a singlet at 2.35), 2.09 (m， 2H), 1.86 (m, 2H).
b) 1-{6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]處啶-2-基}曱胺
6-[(l-曱基哌啶-4-基)氧]p比啶-2-甲腈(1.62g， 7.46mmo1,得自以上步 驟a)溶在150ml氨飽和的MeOH中，用Raney-Ni 30 x 4mm CatCart進行 氫化(H-Cube, 50巴，50°C, lmL/min)。將混合物蒸發(fā)，其純度足以用 于下面的下一步驟。產(chǎn)量1.62g(98%)。
!H NMR (500 MHz, CDC13) S 7.50 (m， 1H), 6.75 (d' 1H), 6.56 (d, 1H), 5.11 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.74 (邁,2H), 2.43-2.30 (m, 5H，其中在2.34處一個單峰),2.07 (m, 2H), 1.87 (m， 2H).
c ) 6-(4-氯苯基)-3-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]處啶-2-基}曱基)噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酉同
5-(4-氯苯基)-3-([(lEH二曱基氨基)亞甲基]氨基)噻吩-2-羧酸甲酯 (1.39g, 4.29mmol)和1畫{6-[(1畫曱基哌啶-4-基)氧]口比啶-2畫基}甲胺(0.950g, 4.29mmo1,得自以上步驟b)與4g苯酚混合并在油浴上于130。C加熱1 小時。當混合物冷卻后，用150ml乙醚稀釋。該混合物變混濁，放置過 夜。沉淀^L少，但當蒸發(fā)醚之后，大量沉淀形成，將其濾出，自乙醇中 重結(jié)晶，過濾，用乙醇洗和干燥，得到0.675g(32Q/。)所要的產(chǎn)物。
Mp 202-203°C.
NMR (600 MHz, CD3OD) S 8.43 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (s， 1H), 7.60 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.55械1H)， 5.30 (s, 2H), 4.55 (br, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)， 1.84 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.51 (m， 2H).
13C NMR (100 MHz, CDC13) S 162.7, 157.9， 157.0, 151.9, 151.6, 149.1, 140.1, 135.9, 131.7,129.7, 127.9, 123.0,121.1, 115.7,111.2, 51.4, 50.3, 44.6， 28.7, 22.1. MS (ESI+) 467/469 (M + 1H4).
實施例126-(4-氯苯基)-3-(3-[(l-甲基哌啶-3-基)氧]節(jié)基〉噻吩并[3,^d]嘧啶 -4(3H)畫酮
a) 3-[(l-曱基哌啶-3-基)氧]苯曱腈
將l-曱基哌啶-3-醇(500mg， 4.341mmol)溶在DMF(10ml)中，冷卻到 (TC。分小份加入NaH(312mg, 6.52mmo1),攪拌30分，接著加入3畫氟 苯曱腈(557iu1, 5.21mmo1)。令混合物在1小時內(nèi)達到室溫，再攪拌16 小時。冷卻至0°C，用水猝滅反應。將反應混合物分配在水(150ml)和 DCM(2 x 150ml)中。合并的有機層用水(150ml)洗，徑自分離器干燥，減 壓蒸發(fā)。用硅膠快速色譜法純化，使用一只40g Biotage柱和10-100% EtOAc/MeOH/TEA(100:10:l)在庚烷中的梯度，得到無色油狀化合物。產(chǎn) 量0.628g(56%)。
力NMR (400 MHz, CDC13) S 7.32 (dt, 1H, ■/= 7.6 Hz, /= 0.9 Hz), 7.19 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 4.36 (m, 1H, >/= 4.0 Hz), 2.84 (m, 1H), 2.55 (叫1H), 2.30-2.11 (m， 5H)， 1.94 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.67-1.43 (m, 2 H).
b) 1-{3-[(1-曱基哌啶-3-基)氧]苯基}曱胺
3-[(l-曱基哌啶-3-基)氧]苯甲腈(623mg， 2.90mmol)溶解(0.05M)在 NH3/MeOH(58ml)t 。用Raney曙Ni 30 x 4mm CatCart進行氫化(H-Cube, 50巴，50°C, lml/mm)。減壓蒸發(fā)，得到無色油狀標題化合物。產(chǎn)量 633mg(99%)。
NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.20 (t, 1H, /= 7.9 Hz), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.79 (dd, 1H， /= 8.2 Hz, /= 2.2 Hz), 4.37 (m， 1H， > 4.2 Hz), 3.80 (s, 2H), 2.91 (d, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.2S (s， 3H), 2.13 (m, 2H), 1.97 (m,.lH), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 3H), 1.52-1.40 (m, IH).
c ) 6-(4-氯苯基)-3-[(l-曱基哌啶-3-基)氧]芐基)噻吩并卩,2-d]嘧啶 -4卿-酮
H4-氯苯基)-3-U(lE)-(二甲基氨基)亞曱基]氨基〉噻吩-2-羧酸甲酯 (180mg, 0.558mmol)和1-{3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧]苯基}曱胺(135mg,0.613mmol)溶在曱醇(2ml)中。將反應混合物在120。C微波加熱15分鐘， 加入MeOH,濾出形成的沉淀，用MeOH洗，得到白色固體標題化合物。 產(chǎn)量140mg(54%)。
& NMR (400 MHz, d6-DMSO) S 8.66 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.57 (m, 2H), 7.25 (t， 1H, > 8.0 Hz), 6.94 (m' 1H)， 6.89 (m, 2H), 5.18 (s, 2H)， 4.36 (m, 1H /= 4.3 Hz), 3.30 (d, 1H, /= 9.6 Hz), 2.81 (4 1H， J= 10.7 Hz), 2.15 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 1H). MS (ESI+) 465.93 CM + ISO.
實施例13
6-(4-氯苯基)-3-(3-[(l-曱基哌啶-4-基)曱氧基]千基)噻吩并[3,2-d]嘧 咬隱4(3H)-酮
a) 3-[(l-曱基哌啶-4-基)曱氧基]苯甲腈
將(l-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.500g， 3.87mmol)溶在無水DMF(8ml)中， 冷卻至(TC以下，加入NaH(0.232g, 5.80mmo1, 55%油分散體)，攪拌 30分鐘。加入3-氟苯甲腈(0.492g， 4.06mmo1),令反應混合物在l小時 內(nèi)溫熱至室溫。由于起泡過多，將反應混合物用無水DMF稀釋至20ml, 室溫下攪拌過夜。分批加入水以猝滅反應，混合物用EtOAc萃取。將有 機相用MgS04干燥，減壓濃縮。產(chǎn)物用快速色譜法純化，采用 EtOAc:MeOH:TEA(100:10:2)在EtOAc中的階式梯度，得到油狀標題化合 物。產(chǎn)量0.417g(44%)。
^ NMR (400畫z, CDC13) S 7.29-7.35 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.05-7.10 (m， 2H), 3.78 (d, 2H, J=6.1 Hz), 2.83-2.90 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.89-1.98 (m， 2H), 1.70-1.84 (m, 3H), 1.33-1.46 (m, 2H).
b) 1-{3-[(1-曱基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}曱胺
3-[(1-曱基哌啶-4-基)甲氧基]苯甲腈(0.417g, 1.81mmol)溶在 MeOH/NH3(飽和)中(0.05M),在Raney Ni CatCart(30 x 4mm)上使用 H-Cube系統(tǒng)氫化(50巴，50°C, ]ml/mm)。將產(chǎn)物濃縮，減壓干燥，得到油狀標題化合物。產(chǎn)量0.371g(87%)。
!H NMR (400 MHz, CD3OD) S 7.18 (t, 1H, /-8.1 Hz), 6.83-6.89 (m， 2H), 6.75 (dd， 1H, ■7=8.1 Hz, /=2.1 Hz), 4.82 (s， 2H), 3.80 (d, 2H, /=6.1 Hz), 3.71 (s, 2H), 2.84-2.91 (叫2H), 2.46 (s, 3H), 1.97-2.06 (m, 2H>, 1.79-1,87 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.33-1.46 (m, 2H).
c ) 6-(4-氯苯基)-3-(3-[(l-曱基哌啶-4-基)曱氧基]芐基)噻吩并[3,2-d〗 嘧。定-4(3H)-酮
5- (4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亞曱基氨基)噻吩-2-羧酸曱酯(0.165g， 0.51mmol)和1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基)甲胺(0.100g， 0.43mmol)在MeOH(2ml)中于120。C微波加熱20分鐘，冷卻，濾出形成 的沉淀，用MeOH洗，得到白色固體狀的標題化合物。產(chǎn)量0.075g(310/0)。
& NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.07 (s, 1H), 7.58-7.63 (m， 2H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.79-6.91 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.76 (d, 2H, J"=6.4 Hz)， 2.82-2.89 (m, 2H), 2.25 (s， 3H), 1.87-1,96 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.32-1.44 (m, 2H).
實施例14
6- (4-氯苯基)-3-[3-(哌啶-4-基氧)千基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酉同 a) 4-(3-氰基苯氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯
將4-羥基哌咬-l-羧酸叔丁酯(3.49g, 17.3mmol)溶在DMF(35ml)中， 冷卻至(TC。于20分鐘內(nèi)分小份加入NaH(1.19g,24.8mmo1)。將反應混 合物在(TC下攪拌30分鐘，加入3-氟苯曱腈(3.1ml， 29.0mmo1)。將反 應混合物于1小時內(nèi)溫熱至室溫，再攪拌16小時，然后加水猝滅反應。 將反應混合物分配在水(500ml)和DCM(2 x 500ml)中。合并的有機相用 水(500ml)洗，經(jīng)相分離器千燥，減壓干燥。用快速硅膠色鐠法純化，使 用 一只100g的Biotage柱，采用5-40%梯度的EtOAc/庚烷，得到白色固 體標題化合物。產(chǎn)量4.2g(81%)。'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.34 (t, 1H, /= 7.9 Hz), 7.21 (d, 1H, ■/= 7.7), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.46 (m， 1H), 3.67 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m' 2H), 1.45 (s， 9H).
b) 4-[3-(氨基曱基)苯氧基]哌啶-l-羧酸叔丁酯
按照實施例13b的步驟從4-(3-氰基苯氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯 (3.89g， 13.95mmol)制備。減壓蒸發(fā)，得到無色油狀標題化合物。產(chǎn)量 4.20g(98%)。
& NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.21 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.67 (m, 2H)， 3.31 (m, 2H), 1.93-1.84 (也，2H), 1.77-1.68 (m, 2H)， 1.44 (s, 9H).
c ) 4-(3-U6-(4-氯苯基)-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3-(4H)-基]曱基)苯氧 基)哌啶-l-羧酸叔丁酯
5-(4-氯苯基)-3-([(lE)-(二曱基氨基)亞甲基]氨基}噻吩-2-羧酸曱酯 (522mg, 1.62mmol)和4-[3-(氨基曱基)苯氧基]哌啶-l羧酸叔丁酯 (544mg,1.78mmol)溶在MeOH(10ml)中。將混合物在120。C微波加熱30 分鐘。從MeOH中形成沉淀，濾出沉淀物，用MeOH洗，得到白色固 體標題化合物。產(chǎn)量431mg(48%)。
丄H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.11 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (叫2H), 7,30-7.25 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.86 (m， 1H), 5.19 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 3.67 (m, 2H)， 3.33 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H)， 1.77-1.67 (m, 2H), 1.54 (s, 9H).
d ) 6-(4-氯苯基)-3-[3-(哌啶-4-基氧)卡基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-
酮
將4-(3-([6-(4-氯苯基)-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基]甲基)苯氧 基)哌啶-l-羧酸叔丁酯在4M的HC1在二氧六環(huán)(5ml)和MeOH(2ml)中的 混合物里攪拌2小時。減壓蒸發(fā)溶劑。形成的固體溶在DCM中，用10% NaHC〇3水溶液洗，經(jīng)相分離器干燥，減壓蒸發(fā)，得到標題化合物，為 白色固體。產(chǎn)量290mg(82%)。NMR (400 MHz， CDC13) 5 8.11 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.47 (s, 1H)， 7.43 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H)， 5.19 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.13 (m, 2印,2.73 (m, 2H), 1.99 (m, 2H)， 1.70-1.52 (m, 2H). MS (ESI+) 452.06 (M + 1H4).
實施例15
6-(4-氯苯基)-3-({2-[(1-曱基哌啶-4-基)氧]他啶-4-基}曱基)噻吩并 [3，2-d]嘧啶畫4(3H)-酉同
a) 2-[(l-曱基哌啶-4-基)氧]-4-氰基吡啶
1- 甲基哌啶-4-醇(0.457g, 3.97mmol)在氬氣下溶于5ml DMSO中， 加入NaH(0.173g, 3.97mmo1)。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時， 60。C攪拌30分鐘。將混合物冷卻，加入2-氯-4-p比啶曱腈(0.500g, 3.97mmo1)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，隨后倒入100ml水中， 用EtOAc萃取3次。合并的有機層用水洗，用Na2S04干燥，蒸發(fā)。粗 產(chǎn)物用制備型HPLC純化(Kromasil C8 50 x 250mm, CH3CN/0.2% OHAc 5/95-50/50)。將產(chǎn)物自水中冷凍干燥。產(chǎn)量0.250g(32%)。
NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.32 (d, 1H), 7.19 (dd, IH)， 7.12 (bs, 1H), 5.14 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.84 (邁,2H).
b ) l-(2-[(l-甲基哌啶-4-基)氧]p比啶-4-基)甲胺
2- [(l-曱基哌啶-4-基)氧]-4-氰基吡啶(0.250g, 1.51mmol,得自以上 步驟a)溶在10ml氨飽和的MeOH中，加入0.200g Raney鎳。將混合物 在5atm下氫化過夜。將混合物過濾，蒸發(fā)得到0.242g(95。/o)粗產(chǎn)物，將 其用于下一步驟。
& NMR (300 MHz, CD3OD) S 8.01 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (bs, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.77 (bs， 2H), 2.73 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.81 (m, 2H).
c ) 6-(4-氯苯基)-3-{2-[(1-曱基哌啶-4-基)氧]他啶-4-基}曱基)噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮5- (4-氯苯基)-3-{[(圧)-(二甲基氨基)亞曱基]氨基}噻吩并-2-羧酸曱 酯(0.388g, 1.20mmol)和1-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-4-基}甲胺 (0.242g, 1.09mmo1,得自以上步驟b)與l.Og苯酚混合，在120。C加熱2 小時。該混合物用制備型HPLC純化(Kromasil C8 50 x 250mm, CH3CN/0.1M NH4OAc 5/95-50/50和CH3CN/0.2Q/o HOAc 5/95-50/50)。產(chǎn) 物自水中冷凍干燥。產(chǎn)量0.154g(27%)。
& NMR (400 MHz, DMSO-漆)5 8.63 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (s， 1H), 7.90 (m, 2H), 7.58 (m， 2H), 6.88 (m, 1H), 6.60 (bs, IH)， 5.20 (s， 2H)， 4.95 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.15 (s, 3H)， 2.12 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.62 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, 5 163.7, 158.6， 156.8, 150.6, 149.4， 147.9, 135.1， 131.9，
130.0,128.7,122.5， 122.4,116.1,109.7， 53.4,48.5,46.5, 31.3.
MS (ESI+) 467/469 (M + IH""). 實施例16
6- (4-氯苯基)-3-{3-[(1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]千基}噻吩并[3,2-(1] 嘧咬-4(3H)-酮
a) 3-[(l,4-二甲基哌嗪-2-基)曱氧基]苯甲腈
標題化合物按照實施例13a由(l,4-二曱基哌。秦-2-基)甲醇 (0.500g,3.47mmo1)、 NaH(0.208g, 5.20mmol, 55%油分散體)和3國氟苯曱 腈(0.441g, 3.64mmol)合成，得到油狀標題化合物。產(chǎn)量0.682g(76%)。
力NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.32-7.38 (m, 1H)， 7.20-7.25 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 2EQ, 3.95-4.06 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.09-2.17 (m,
b) 1-{3-[(1,4-二甲基哌嗪-2-基)曱氧基]苯基}曱胺 標題化合物按照實施例13b從3-[(l,4-二甲基哌。秦-2-基)甲氧基]苯甲
腈(0.682g,2.78mmol)合成，得到油狀標題化合物。產(chǎn)量0636g(92%)。力NMR (400 MHz, CD3OD) S 7.21 (t， 1H, /=7.98 Hz), 6.87-6.93 (m, 2H)， 6.78-6.83 (m, 1H), 3.94-4.00 (m, 1H)， 4.04-4.09 (m， 1H), 3.73 (s, 2H)， 2.卯隱2.96 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.34-2.44 (m, 4H)， 2.20-2.31 (m, 4H), 2.10-2.17 (叫1H).
c) 6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1，4-二曱基哌嗪-2-基)甲氧基]芐基}噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酉同
標題化合物按照實施例13c從5-(4-氯苯基)-3-([(lE)-(二曱基氨基) 亞曱基]氨基)噻吩-2-羧酸曱酯(0.427g,1.32mmol)和1-{3-[(1,4-二曱基哌 嗪-2-基)曱氧基]苯基)曱胺(0.300g, 1.20mmol)的甲醇(2ml)溶液制備，粗 產(chǎn)物用快速色譜法純化，使用EtOAc:MeOH:TEA(100:10:l)洗脫，得到標 題化合物。產(chǎn)量0.315g(48%)。
!H NMR (400 MHz， CDC13) 5 8.07 (s, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.22-7.27 (m， 1H), 6.82-6.93 (m, 3H), 5.16 (s, 2H)， 3,91-4.01 (m, 2H), 2.76-2.87 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H)， 2.47-2.55 (m, 1H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (s， 3H), 2.09-2.27 (m, 2H). MS (ESI+) 495.01(M + 1H4)
實施例17
6-(4-氯苯基)-3-(3-[(l-曱基p比咯烷-3-基)曱氧基]芐基)噻吩并[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酉同
a) 3-[(l-曱基吡咯烷-3-基)曱氧基]苯曱腈
(l-甲基吡咯烷-3-基)曱醇(0.500g,4.34mmol)溶于無水DMF(8ml)中， 冷卻至(TC以下，加入NaH(0.260g,6.51mmol，55。/o油分散體)，攪拌30分 鐘。加入3-氟苯曱腈(0.552g，4.56mmo1)， 1小時內(nèi)將反應混合物溫熱至 室溫。由于起泡過多，將反應混合物用DMF稀釋至20ml，室溫下攪拌 過夜。分批加水猝滅反應，混合物用DCM萃取。有機相用相分離器干 燥，減壓濃縮。產(chǎn)物用快速色譜法純化，采用在EtOAc中 EtOAc:MeOH:TEA(100:10:2)的階式梯度，得到油狀標題化合物。產(chǎn)量 0.573g(58%)。'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.30-7.35 (m, 1H), 7.18-7,22 (m, 1H), 7.0,9-7.12 (m， 1H), 7.07-7.09 (m, 1H), 3.86 (d, 2H, J-6.95 Hz), 2.54-2.67 (m, 3H), 2.40-2,51 (m， 2H), 2.33 (s, 3H), 2.00-2.10 (m， 1H), 1.51-1.61 (m, 1H).
b)l-(3-[(l-曱基吡咯烷-3-基)甲氧基]苯基)曱胺
標題化合物按照實施例13b由3-[(l-甲基吡咯烷-3-基)曱氧基]苯甲 腈(0.573g,2.62mmol)合成，得到油狀標題化合物。產(chǎn)量0.493g(85%)。
!H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.19 (t, 1H, J=7.88 Hz), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.74-6.78 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.74-2.79 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, IH)， 2.34 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, IH)， 1.58-1.67 (m, 1H).
c ) 6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-曱基他咯烷-3-基)曱氧基]千基}噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
標題化合物按照實施例13c由5-(4-氯苯基)-3-([(l-E)-(二曱基氨基) 亞甲基]氨基)噻吩-2-羧酸曱酯(0.352g,1.09mmol)和1-{3-[(1-曱基吡咯烷 -3-基)曱氧基]苯基)曱胺(0.200g,0.91 mmol)在MeOH(2ml)中合成，得到標 題化合物。產(chǎn)量0.225g(44%)。
!H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.08 (s, IH)， 7.59-7.62 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.22-7.26 (叫1H)， 6.81-|5.91 (m, 3H), 5.17 (s, 2H), 3.83 (d, 2H,Hz), 2.60-2.66 (m， 2H), 2.38-2.57 (m, 3H), 2.32 (s， 3H), 1.97-2.08 (m, IH)， 1.51-1.60 (m, 1H). MS (ESI+) 465.99(M+ 1H4)
實施例18
3-{3-[(311)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧]千基}-6-(4-氯苯基)噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4(3H)國酮a) 3-[(3R)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧]苯甲腈
由(3R)-壹核-3-醇(523mg, 3.93mmol)出發(fā)，按照實施例12a中的步 驟制備。用硅膠快速色譜法純化，使用40g的Biotage柱，用100% EtOAc/MeOH/TEA 100:10:1洗脫，得到無色油狀標題化合物。產(chǎn)量 0.377g(38%)。
^ xnvn mhv rnn-、 s 7 36-7 3fWm itt "n "t iw _/= 7 6 Hz /= 1 1 Hz、 7.08-7.04 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.27 (m， 1H), 2.99-2.70 (m, 5H), 2.11 (m, IH)， 1.91 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.38 (m, 1H).
b ) l-(3-[(3R)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧]苯基〉曱胺
由3-[(3R)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧]苯甲腈(377mg, 1.65mmol)
出發(fā)，按照實施例12b中的步驟制備，得到無色油狀的標題化合物。產(chǎn)
量0.397mg(100%)。
NMR (400 MHz, CDC13) S 7.23 (t, 1H, /= 7.9 Hz), 6.87 (d, 1H, /= 7.6 Hz), 6.8.4 (s, 1H), 6.73 (dd, 1H, 8.1 Hz, J= 2.3 Hz)， 435 (邁，1H), 3.84 (s, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.90-2.72 (m, 4H)， 2.16-2.11 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.61-1.51 (m， 3H), 1.38 (m， 1H).
c)3-(3-[(3R)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧]千基〉-6-(4-氯苯基)噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酉同
將S-(4-氯苯基)-3-([(lE)-(二曱基氨基)亞曱基]氨基)噻吩-2-羧酸曱 酯(177mg,0.548mmol)和l-(3-[(3R)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧]苯基)甲 胺(140mg,0.603mmol)溶于MeOH(2ml)。將反應混合物在120。C微波加熱 30分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，用快速色譜法純化，使用一只40g Biotage柱， 用100% EtOAc/MeOH/TFA 100:10:1洗脫，得到白色固體標題化合物。 產(chǎn)量0.175g(67%)。丄H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.09 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (m, 2H)， 7.22 (t,, 1H, /= 7.9 Hz), 6.88 (d, 1H, /= 7.9 Hz), 6.86 (m, IH)， 6.75 (dd, 1H， ■/= 8.1 Hz， ■/= 2.1 Hz), 5.15 (s, 2H)， 4.33 (邁，1H), 3.24 (m， 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.70 (m, IH)， 1.57-1.47 (m， 1H), 1.34 (m, 1H). 13C l^MR (100 MHz, CDC13) S 158.3， 157.7, 157.1, 151.4， 148.2, 137.5， 135.7, 131.7, 130.4, 129.6, 127.8, 123.2, 121.0， 120.4， 115.8, 115.2, 73.6, 55.8, 49.5， 47.5, 46.8, 25.3, 24.6,19.4.
MS (ESI+) 478.00 (M + 1H4). 實施例19
6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧]芐基〉噻吩并[3，2-d]嘧啶 4(3H)-酮乙酸鹽
a) 3-[(l-異丙基哌啶-4-基)氧]苯曱腈
由l-異丙基哌啶-4-醇(500mg,3.49mmol)出發(fā)，按照實施例12a中的 步驟制備。用快速硅膠色譜法，使用一只40gBiotage柱純化，采用在庚 烷中20-100% EtOAc/MeOH/TEA 100:10:1的梯度，得到無色油狀標題化 合物。產(chǎn)率0.581g(68%)。
力NMR (400 MHz, CDC13) S 7.35 (t, 1H, /= 7.9 Hz), 7.21 (m， 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 4.31 (叫1H)， 2.82-2.70 (m， 3H), 2.40 (m, 2H), 2.06-1.96 (m， 2H), 1.81 (In, 2H), 1.06 (d, 6H, ■/= 6.6 Hz).
b) 1-{3-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧]苯基}曱胺
由3-[(l-異丙基哌啶-4-基)氧]苯曱腈(581mg,2.380mmol)出發(fā)，按照 實施例12b中的步驟制備。用反相HPLC法純化，得到無色油狀標題化 合物。產(chǎn)量0.597g(99%)。
& NMR (400 MHz, CDC13) S 7.34 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03-6.88 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.05 (br, 1H), 3.39-3.19 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.30 (d, 6H, J"= 6.6 Hz). MS (ESI+) 249.1 (M + IH").c ) 6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧]芐基}噻吩并[3,2-(1]嘧 啶-4(3H)-酮乙酸鹽
將1-{3-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧]苯基}甲胺(188mg,0.757mmol)和 S-(4-氯苯基)-3-([(lE)-(二曱基氨基)亞甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯 (244mg,0.757mmol)溶在MeOH(2ml)中，將反應混合物在120。C微波加熱 15分鐘，在此期間微波瓶中已形成沉淀。濾出沉淀物，用MeOH洗， 濾液用反相HPLC純化，得到標題化合物，為白色固體。產(chǎn)量37mg(9%)。
丄H NMR (400 MHz, CDC13) S 8.08 (s, 1H)， 7.59 (m, 2H)， 7.43 (s, 1H)， 7.39 (m, 2H), 7.24 (t, 1H, /= 7.9 Hz), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H, 7.9 Hz, /= 2.1 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.40 (m, 1H, ■/= 2.8 Hz), 3.06 (m, 1H, 6.5 Hz), 2.87 (m, 2H)， 2.75-2.67 (m, 2H), 2.14 (m， 2H), 1.97 (s， 2H)， l.卯(m， 2H), 1.13 (d, 6H, /= 6.6 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDC13) S 177.0, 157.9, 157.7， 157.1, 151.6, 148.1, 137.5, 135.8, 131.7, 130.5, 129.9, 127.8, 123.3, 121.0, 120.7., 116.3， 115.5, 70.9, 55.3， 49.5， 44.4， 29.3， 23.3,17.7.
MS (ESI+) 494.0 (M+ 1H4).
實施例20
6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1,3-二曱基哌啶-3-基)曱氧基]芐基}噻吩并[3,2-(1] 嘧咬-4(3H)-酮
a) 3-[(l,3-二甲基哌啶-3-基)曱氧基]苯曱腈
室溫下向(1,3-二曱基哌啶-3-基)曱醇(0.50g, 3.5mmol)在無水 DMF(10ml)中的溶液加入60。/o氬化鈉/油分散體(0.28g,7.0mmo1)。將反應 混合物在室溫下攪拌5分鐘，加入3-氟苯曱腈(0.44g,3.7mmo1)。由于起 泡過多，將反應混合物用無水DMF稀釋至15ml，然后在室溫下攪拌過 夜，用水猝滅反應。產(chǎn)物用EtOAc萃取，有機層用MgS04干燥，減壓 濃縮。；f且產(chǎn)物用快速色譜法純化，采用在 EtOAc 中 EtOAc:MeOH:TEA(l:0.1:0.05)的梯度，得到無色油狀產(chǎn)物。產(chǎn)量 0.53g(59%)。力NMR (400 MHz， CD3OD) S 7.41 (t, 1H, /=8.11 Hz), 7.20-7.27 (m, 3H), 3.89 (d, 1H， >8.89 Hz)， 3.82 (d， 1H， J-8.89 Hz)， 2.21-2.51 (m, 3H), 2.19 (s, 3H)， 2.12 (m, 1H), 1.54-1.67 (m, 3H), 1.21-1.30 (m， 1H), 1.07 (s, 3H).
b ) 1-{3-[(1,3-二曱基哌啶-3-基)甲氧基]苯基)甲胺 將3-[(l,3-二曱基哌啶-3-基)曱氧基]苯曱腈(0.53g,2.2mmol)溶在 MeOH(30ml)/NH3(飽和)(0.05M)中，在Raney Ni CatCart(30 x 4mm)上利 用H-Cube系統(tǒng)在50巴、50。C和lml/min的流速下氬化。LC-MS顯示轉(zhuǎn) 化率<100%，故重復該過程。將反應混合物濃縮和減壓干燥，得到透明 油狀產(chǎn)物。產(chǎn)量0.48g(90%)。
& NMR (400 MHz, CD3OD) S 7.13 (t, 1H, /=8.12 Hz), 6.85 (s， 1H), 6.80 (d， 1H，
Hz), 6.72 (d, 1H, /=7.61 Hz), 3.74 (m, 2H)， 3.67 (s， 2H), 3.23 (s， 2H)， 2.04-2.43 (m, 7H),
1.48-1.63 (m' 3H), 1.20 (m， 1H), 1.02 (s, 3H).
c) 6-(4-氯苯基)-3-{3-[(1,3-二曱基哌啶-3-基)曱氧基]芐基}噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4(3H)隱酮
將5-(4-氯苯基)-3-(二曱基氨基亞曱基氨基)噻吩-2-羧酸曱酯 (0.16g,0.5mmo1) , 1-{3-[(1,3- 二曱基哌啶-3-基)曱氧基]苯基}甲胺 (0.10g,0.4mmol)在MeOH(2ml)中于120。C微波加熱20分鐘。將反應混合 物冷卻至室溫，濾出沉淀，用MeOH洗，得到固體形式的標題化合物。 產(chǎn)量0.12g(49%)。
!H NMR (400 MHz, CDC13) S 8.09 (s, 1H), 7.61 (d, 2H， J=8.91 Hz), 7.45 (s, IH)， 7.43 (4 2H, /=8.91 Hz), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 3H), 5.17 (s， 2H), 3.72-3.83 (m, 2H)， 2.34 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.06 (m， 1H), 1.49-1.64 (m, 4H), 1.18 (m, 1H), 1.04 (s, 3H). MS (ESI+) 494.06(M + 1H4).
實施例21
2-(4-氯苯基)-6-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]外匕啶-2-基}甲基)噻吩并 [2,3-d]噠嗪-7(6H)隱酉同a) 2-溴-6-( {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}曱基"比啶 將(6-溴吡啶-2-基)曱醇(5.0g, 26.6mmo1)、 DMAP(0.65g， 5.3mmo1), 3又丁基二甲基氯硅烷(4.8g,31.9mmo1)和咪唑(2.3g , 34.0mmo1)在 DCM(100ml)中混合，于室溫下攪拌過夜。反應混合物用水(3 x 100ml) 洗，用相分離器干燥，減壓濃縮，得到油狀產(chǎn)物。產(chǎn)量8.3g(103%)。
& NMR (400 MHz， CDC13) S 7.55 (t， 1H, /=7.87 Hz)， 7.46 (d, 1H, 7=7.87 Hz), 7.32 (d, 1H, 7=7.87 Hz)， 0.94 (s， 9H)， 0.10 (s， 6H).
b ) 4-{[6- ( {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)吡啶-2-基]氧}哌啶 -l-羧酸叔丁酯
將2-溴-6- ( {[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧}甲基)吡啶(2.7g, 7.51mmo1)、 4-羥基艱咬-l-羧酸叔丁酯(1.5g , 7.51mmo1)、乙酸鈀 (H)(0.034g, 0.15mmo1)、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦(0.056g,0.19mmol)和碳 酸銫(4.9g,15.0mmol)在40ml的瓶中混合，加入無水曱苯(25ml)。然后將 小瓶短時間抽真空并回充N2氣5次，將反應瓶在10CTC于N2氣氛下加 熱24小時。冷卻至室溫后，用甲苯(100ml)稀釋，用水洗，有機相用MgS04 干燥并減壓濃縮。用快速色譜法純化，采用甲苯EtOAc(98:2-80:20)的 梯度，得到油狀產(chǎn)物。產(chǎn)量l.lg(33%)。
力NMR (400 MHz， CDC13) 5 7.44 (t, 1H， J"=7.82 Hz), 6.89 (d, 1H, J=7.30 Hz), 6.43 (d, m, J=8.34 Hz)， 5.04-5.11 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.12-3.21 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.84 (s, 9H)， 0,00 (s, 6H). MS (ESI+) 423.24(M + ltf).
c ) 4- {[6-(羥曱基)p比啶-2-基]氧}哌啶-1 -羧酸叔丁酯 向4-{[6- ( {[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧}甲基)吡啶-2-基]氧}哌啶 隱l-羧酸叔丁酯(0.50g,1.18mmol)在THF(8ml)中的溶液加入氟化四丁銨 (1.78ml,1.0M THF溶液，1.78mmo1)。將形成的混合物在室溫下攪拌1 小時，濃縮，快速色語法純化，采用5-100%的EtOAc/曱苯的梯度。將 選定的級分減壓濃縮，得到透明的油狀產(chǎn)物。產(chǎn)量0.34g(93%)。丄H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.54 (t, 1H, /=7.66 Hz), 6.78 (d， 1H, /=7.26 Hz), 6.59 (d， 1H， J-8.16 Hz), 5.15-5.26 (邁,1H)， 4.62 (s, 2H)， 3.66-3.77 (m, 2H), 3.25-3,37 (m, 3H), 1.89-1.99 (m， 2H), 1,59-1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
d) 4-[(6-{[(曱磺酰)氧]甲基}吡啶-2-基)氧]哌啶-1-羧酸叔丁酯 將4-([6-(羥曱基)口比啶-2-基]氧)哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.34g, l.lOmmol) 和甲磺酰氯(0.13ml， 1.64mmol)溶在DCM(15ml)中，并在(TC(冰浴)下攪 拌。向反應混合物中加入DIPEA(0.57ml， 3.29mmo1),攪拌2小時。形成 的混合物用水(2x 15ml)洗，用相分離器干燥，減壓濃縮，直接用于下一 步驟。
e ) 4-[(6-([2-(4-氯苯基)-7-氧噻吩并[2,3-d]噠嗪-6(7H)-基]甲基)吡啶 -2-基)氧]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在攪拌下向2-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮(0.32g, 1.22mmol)在DMF(10ml)中的溶液加入60%氬化鈉/油(0.06g , 1.34mmol,55%)。在氮氣下攪拌10分鐘，然后加入4-[ ( 6-{[(曱磺酰)氧] 曱基}吡啶-2_基)氧]哌啶-l-羧酸叔丁酯(步驟d的粗產(chǎn)物)在10ml DMF 中的溶液。將形成的混合物在室溫下攪拌18小時，然后用制備型HPLC 純化，得到產(chǎn)物。產(chǎn)量0.22g(二步驟的產(chǎn)率32%)。
& NMR (400 MHz, CDC13) S 8.19 (s, 1H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 4H), 6.75 (d, 1H,》7.28 Hz), 6.54 (d, 1H, J-8.24 Hz), 5.47 (s, 2H), 4.90-4.99 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5 162.9, 157.3, 155.1, 153.7, 152.5, 140.3, 139.5, 136-4, 136.1,133.1,131.2, 129.8， 128.3, 118.9, 114.2, 110.3, 79.7, 70.6, 55.7, 41.3, 30.8, 28.7.
f) 2-(4-氯苯基)-6-U6-(哌啶-4-基氧)吡啶-2-基]甲基)噻吩并[2,3-d]噠 口秦-7(6H)-酮 —
將4-[(6-《[2-(4-氯苯基)-7-氧噻吩并[2,3-d]噠嗪-6(7H)-基]曱基p比啶 -2隱基氧)氧]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22§, 0.39mmol)溶在DCM/TEA(5:1, 6ml) 中并攪拌l小時。將反應混合物與甲苯共蒸發(fā)，溶在DCM(20ml)中，用NaHC03飽和水溶液/水(l:l， 30ml)洗。得到的水相用DCM(3 x 20ml)萃 取。合并的有機相用相分離器干燥，減壓濃縮，得到產(chǎn)物。產(chǎn)量 0.16g(89%)。
MS(ESI+)453.06(M+1 H+)。
g ) 2-(4-氯苯基)-6-({6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-基}曱基)噻吩并 [2,3-d]噠口秦隱7(6H)-酮
向2-(4-氯苯基)-6-{[6-(哌啶-4-基氧戶比啶-2-基]曱基}噻吩并[2,3-(1]噠 漆畫7(6H)-酮(0.16g, 0.34mmol)在DCM/MeOH(l:l， 10ml)中的溶液加入 氰基硼氫化(聚苯乙烯基甲基)三甲銨(0.2Sg, 1.03mmo1), 36%甲醛水溶 液(0.0Sml， 0.69mmol)和乙酸(一滴)。攪拌3小時后，向反應混合物中加 入另一份氰基硼氳化(聚苯乙烯基曱基)三曱銨、曱醛和乙酸，攪拌2小 時。將反應混合物過濾，減壓濃縮，用快速色譜法純化，采用在正庚烷 中的EtOAc:MeOH:TEA(l:0.1:0.05)梯度，得到產(chǎn)物。產(chǎn)量0.084g(52%)。
& NMR (400 MHz, CDC13) S 8.19 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.2J0-7.49 (m, 4H), 6.71 (d,
1H, /=7.31 Hz), 6.52 (d, 1H, J=8.16 Hz)， 5.47 (s， 2H), 4.69-4.79 (m， 1H)， 2.49-2.58 (m,
2H), 2.13 (s, 3H), 1.87-1,99 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz， CDC13) 5 163.0, 157.4, 153.5, 152.3, 140.3, 139.3, 136.4, 136.0,
133.1,131.3,129.8,128.1， 113.8, 110.1, 70.5, 55.6, 53.3， 46.4， 31.0
MS (ESI+) 467.08(M + 1H4).
實施例22
2-(4-曱氧苯基)-6-[(6-([(2S)-l-甲基哌啶-2-基]曱氧基)吡啶-2-基)曱 基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酉同
a) (2S)-2-(([6-(([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧)曱基)吡啶-2-基]氧〉 曱基)哌啶-1 -羧酸叔丁酯
2-溴-6-({[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧)曱基)。比啶(702mg , 2.32mmo1,實施例21a)、 (2S)-2-(羥曱基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(500mg, 2.32mmol)、 Pd(OAc)2(26mg, 0.116mmol)、 2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(42mg, 0.139mmol)和Cs2C03(1.51g, 4.64mmol)在曱苯(20ml)中混合。反應混合 物在N2氣氛下攪拌，在油浴中于IO(TC加熱24小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物分配在EtOAc(250ml)和水(250ml)之中。有機相用水(250ml)洗， 合并的水相用EtOAc(250ml)萃取。合并的EtOAc相用Na2S04干燥，過 濾，減壓蒸發(fā)。用快速硅膠色譜法純化，使用40+M Biotage柱，采用 5-20%的EtOAc/庚烷梯度，得到無色油狀標題化合物。產(chǎn)量729mg (72%)。
NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.43 & 1H， Hz), 6.91 (d, 1H， Hz), 6.44 (d, 1H， J=8.2 Hz), 4.57 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.25 (d， 2H, Hz)， 3.91 (d, 1H, _7=11.6 Hz), 2.76 (dt, 1H, J-13.3 Hz, /=2.0 Hz), 1.69 (d, 1H，聲12.0 Hz), 1.57 - 1.37 (m, 5H), 1.27 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
b ) (2S)-2-(([6-(羥甲基戶比啶-2-基]氧}甲基)哌啶-l-羧酸叔丁酯 將(2S)-2-(([6-(U叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧〉甲基)吡啶-2-基]氧〉曱 基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(729mg, 1.67mmol)溶在THF(10ml)中，加入氟化 四丁銨(10M THF溶液，2.5ml, 2.5mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌 1小時，減壓除去溶劑。用硅膠快速色譜法純化，使用Biotage25+M柱， EtOAc/庚烷l:l，得到無色油狀標題化合物。產(chǎn)量520mg(97%)。
& NMR (400 MHz, CDC13) S 7.52 (t, 1H, >7.8 Hz), 6.76 (d, 1H, 7=7.3 Hz), 6.59 (d, 1H, 7=8.2 Hz), 4.68 — 4.61 (m, 3H), 4.50 (dd, 1H, >7=10.6 Hz, /=7.2 Hz), 4.32 (d4 1H, /=10.2 Hz， J=7.7 Hz), 4.01 (d, 1H, /=11.6 Hz), 3.59 (bs, 1H), 2.86 (dt, 1H, /=13.1 Hz, /=2:3 Hz), 1.81 (d, 1H, J-11.9 Hz), 1.67— 1.49 (m， 5H), 1.38 (s, 9H).
c)(2S)-2-([(6-U(曱磺酰)氧]甲基)哌啶-2-基)氧]曱基)哌啶-l-羧酸叔
丁酯
將(2S)-2-(([6-(羥曱基)吡啶-2-基]氧}甲基)哌啶-l-羧酸叔丁酉旨 (520mg, 1.61mmol)和DIPEA(0.842ml， 4.84mmol)在DCM(10ml)中的溶 液用水浴冷卻。加入曱磺酰氯(0.191ml， 2.419mmo1),將反應混合物撹 拌2小時。加入DCM(150ml)和水(150ml),分離各相。有機相用水(150ml) 洗，經(jīng)相分離器干燥，減壓蒸發(fā)，得到淺黃色油狀標題化合物(672mg, 104%)，直接用于下一步驟，不作進一步純化。
MS(MSI+)401.20(M+1 H+)d ) (2S)-2-([(6-([2-(4-曱氧基苯基)-7-氧噻吩并[2,3-d]噠嗪-6(7H)-基] 甲基}吡啶-2-基)氧]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
向2-(4-曱氧基苯基)噻吩并[2,3-d]噠。秦-7(6H)-酮(455mg， 1.76mmo1) 在DMF(5ml)中的溶液分小份加入60o/oNaH(110mg, 2.52mmo1)。室溫下 攪拌混合物IO分鐘，然后加入溶在3mlDMF中的(2S)-2-([(6-([(曱磺酰) 氧〗甲基》吡啶-2-基)氧]甲基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(6:72mg， 1.68mmo1)。室 溫下攪拌反應混合物16小時，加水(150ml)和DCM(150ml),分離各相。 水相用DCM(150ml)萃取。合并的有機相經(jīng)相分離器干燥，減壓蒸發(fā)。 用硅膠快速色譜法純化，使用40+M Biotage柱和30-100% EtOAc/庚烷 梯度，得到淺黃色固體標題化合物。產(chǎn)量354mg(36%)。
& NMR (400 MHz， CDC13) S 8.17 (s， 1H), 7.61 (m, 2H)， 7.46 (t, 1H, Hz), 7.34 (s， 1H), 6.96 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J-7.3 Hz)， 6.55 (d, 1H, /-8.2 Hz), 5.47 (s, 2H), 4.50 (m, 1H)， 4.30 (m， 2H)， 3.94 (d， 1H, >/=10.7 Hz), 3.85 (s， 3H), 2.74 (t, 1H, >=12.2 Hz), 1.67 — 1.20 (m, 15H).
MS (ESI+) 563.30 (M + 1H4)
e ) 2-(4-曱氧基苯基)-6-((6-[(2S)-哌啶-2-基曱氧基？比啶-2-基}曱基) 噻吩并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酉同
將(2S)-2-([(6-([2-(4-甲氧基苯基)-7-氧噻吩并[2,3-d]噠嗪-6(7H)-基] 甲基)吡啶-2-基)氧]甲基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(M4mg, 0.629mmol)溶在 DCM(7ml)中，加入TFA(lml)。室溫下攪拌反應混合物30分鐘，減壓蒸 發(fā)溶劑。向形成的油狀物中加入DCM(100ml)和5% Na2C03水溶液 (lOOml)。分離各相，水相用DCM(100ml)萃取。合并的有機相經(jīng)相分離 器干燥，減壓蒸發(fā)，得到標題化合物，為淺黃色固體。產(chǎn)量290mg( 100%)。
MS(MSI+)463.23(M+lH+)
f) 2-(4-甲氧基苯基)-6-[(6-([(2S)小曱基哌啶-2-基]甲氧基}吡啶-2-基)甲基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酉同
向2-(4-曱氧基苯基)-6-((6-[(2S)-哌啶-2-基曱氧基]他啶-2-基}甲基) 噻吩并[2,3-d]噠嗪陽7(6H)畫酮(290mg，0.627mmol)在MeOH/DCM (l:l,15ml) 中的溶液加入氰基硼氫化(聚苯乙烯基甲基)三甲銨(460mg， 1.881 mmol,4.1mmol/g)和甲醛(100fal， 1.25mmol),接著加入AcOH(l滴)。室溫下攪 拌3小時后，濾出樹脂，用MeOH洗。收集濾液，減壓蒸發(fā)。用硅膠快 速色譜法純化，使用25+MBiotage柱和EtOAc/MeOH/TEA 100:10:1,得 到淺黃色固體標題化合物。產(chǎn)量201mg(67%)。
力NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.18 (s， 1H), 7.61 (m, 2H), 7.47 (t, 1H, <7=7.8 Hz), 7.34 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.71 (d, 1H, J=7.3 Hz), 6.63 (d， 1H， J-8.3 Hz), 5.47 (s, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.81 (dt, 1H， /=11.5 Hz,Hz)， 2.27 (s， 3H), 2.11 (m, 1H), 2.02 (m， m), 1.66 (m, 2H)， 1.54 (m, 2H), 1.42 (m, 1H)， 1.20 (m, 1H).
13CNMR(400MHz, CDC13) 5 163.7,161.1,157.4,153.94,153.88,140.5,139.2， 135.4, 133.3, 128.3, 125.5, 117.2, 114.9, 114.2, 110.1, 67.8, 63.1, 57.5, 55.8, 55.6,43.6, 29.5, 26.0, 24.3.
MS (ESI+) 477.25 (M + 1H") 實施例23
6-(4-氯苯基)-3-[(6-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]氧}吡啶-2-基)曱基]噻 吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
a ) 4-[(6-氰基吡啶-2-基)氧]哌啶-l-羧酸叔丁酯
將6-溴-2-吡啶曱腈(1.00g, 5.46mmo1), 4-羥基哌啶-l-羧酸叔丁酯 (1.10g, 5.46mmol), Pd(OAc)2(61mg, 0.27mmol), 2-(二叔丁基膦基)聯(lián) 苯(98mg, 0.328mmol)和Cs2(C03)(3.56g, 10.93mmol)在甲苯(20ml)中混 合。將反應混合物在N2下攪拌并在油浴上于130。C加熱24小時。減壓 蒸發(fā)溶劑，殘余物分配在EtOAc(500ml)和水(500ml)中。水相用 EtOAc(500ml)萃取。合并的有機相用水(500ml)洗，用Na2S04干燥，過 濾，減壓蒸發(fā)。用硅月交快速色譜法純化，使用40gBiotage柱，采用5-30% 的EtOAc/庚烷梯度，得到白色固體標題化合物。產(chǎn)量605mg(37%)。
& NMR (400 MHz, CDC13) S 7.63 (dd， 1H， ■/= 8.4 Hz， ^7.3 Hz), 7.25 (d, 1H， /=7.3 Hz), 6.90 (d, 1H, /=8,4 Hz)， 5.21 (m, IH)， 3.74 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.44(s,9H).
b ) 4-{[6-(氨曱基)口比啶-2-基]氧}哌啶-1-羧酸叔丁酯由4-[(6-氰基吡咬-2-基)氧]哌咬-l-羧酸叔丁酯(605mg, 1.99mmol)出發(fā)，按照實施例12b中的步驟制備。減壓蒸發(fā)，得到無色油狀標題化合物(629mg, 103%)，它不經(jīng)進一步純化，直接用于下一步驟。
^NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.54 (t, 1H,大7.7 Hz), 6.82 (d, 1H, J=7.1 Hz), 6.62 (d, 1H,■7=8.2 Hz), 5.3S (m， 1H), 4.02 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.69 (m,2H), 1.46 (s, 9H).丄vlo (xi:>rr) : ub.丄o (丄vl 丁丄n )
c ) 4-[(6-([6-(4-氯苯基)-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基]曱基)吡啶-2-基)氧]哌啶-1 -羧酸叔丁酯
由4-{[6-(氨甲基)吡啶-2-基]氧}哌啶-1-羧酸叔丁酯(629mg ,2.05mmol)和5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-羧酸曱酯(662mg, 2.05mmol)出發(fā)，4姿照實施例I4c中的步驟制備。用珪月交快速色譜法純化，使用40+M Biotage柱和10-100%的EtOAc/庚烷梯度，得到標題化合物，為無色固體。產(chǎn)量679mg(60%)。
& NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.27 (s, 1H), 7.60 (叫2H)， 7.53 (t, 1H, ■/= 7.7 Hz), 7.46 (s,1H), 7.39 (m, 2H), 6.95 (d, 1H, Hz), 6.60 (d, 1H， 7=8.2 Hz)， 5.18 (s, 2H), 4.96 (叫1H), 3.66 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.41 (s， 9H).
d ) 6-(4-氯苯基)-3-{[6-(哌啶-4-基氧"比啶-2國基]甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
4-[(6-([6-(4-氯苯基)-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基]曱基)吡啶-2-基)氧]哌啶-l-羧酸叔丁酯(679mg， 1.23mmol)溶于DCM(5ml)中，加入TFA(lml)。室溫下?lián)璋璺磻旌衔?0分鐘。加入DCM(150ml)和Na2C〇3飽和水溶液(150ml),分離兩相，水相用DCM(150ml)萃取。合并的有機相經(jīng)相分離器干燥，減壓蒸發(fā)，得到無色油狀標題化合物。產(chǎn)量550mg(99%)。力NMR (400 MHz, CDC13) S 8.29 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H, 7=8.0 Hz, J"=7.4
Hz)， 7.48 (s, 1H), 7.42 (叫2H), 6.95 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.61 (d, 1H, /=8.2 Hz), 5.20 (s，
2H), 4.90 (tn, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.87 (m， 2H), 1.60 — 1.46 (m, 3H).
13C NMR (400 MHz, CDC13) S 163.2， 157.9, 157.1, 151.6, 151.4, 149.3, 139.8, 135.8,
131.8,129.6,127.S, 123.1,121.0, 115.0， 111.3, 71.9， 50.2,44.4, 32.6.
MS (ESI+) 453.00 (M + 1H4)
e ) 6-(4-氯苯基)-3-[(6-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]氧}吡啶-2-基)甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酉同
6-(4-氯苯基)-3-([6-(哌啶-4-基氧)p比啶-2-基]甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(165mg， 0.364mmol)溶在甲醇(8ml)中，冷卻至0。C。向溶液中鼓入環(huán)氧乙烷約3分鐘，將反應混合物在0。C下攪拌5小時。減壓蒸發(fā)溶劑，在冷凍室中貯存2天。將該油狀物重新溶在MeOH(8ml)中，冷卻至0。C,鼓入環(huán)氧乙烷。將反應混合物攪拌6小時后減壓蒸發(fā)。用硅膠快速色譜法純化，使用25+M Biotage柱和100% EtOAc/MeOH/TEA100:10:1,得到白色固體標題化合物。產(chǎn)量87mg(48%)。
& NMR (400 MHz, CDC13) S S.28 (s, 1H), 7.63 (m, 2H)， 7.55 (dd, 1H, >/=8.2 Hz, 7=7.4Hz)， 7.49 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.96 (d, 1H， J=7.2 Hz), 6.61 (d， 1H,聲8.2 Hz), 5.21 (s,2H), 4.86 (m, 1H), 3.56 (t, 2H, J=5.3 Hz), 2.72 (m, 2H)， 2.50 (t, 2H, /=5.3 Hz), 2.25 (t,2H， /=9.3 Hz)， 1.90 (m, 2H), 1.69 (m， 2H).
13C NMR (400 MHz， CDC13) S 163.2， 157.9, 157.1， 151.6， 151.5, 149.3, 139.8, 135.9，131.8, 129.7,127.8,123.1,121,0, 115.1, 111.2,70.9， 59.3， 58.0, 50.8 50.2， 30.9.MS (ESI+) 497.10 (M + lff^)
實施例24
6-(4-氯苯基)-3-(3-([(2S)-l-曱基口比咯烷-2-基]曱氧基)芐基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
a ) 3-{[(2S)-1 -曱基卩比咯烷-2-基]曱氧基}苯曱腈
標題化合物利用與實施例20a所述的相同方法，用試劑[(2S)-l-甲基p比啶-2-基]甲醇(0.50g, 4.3mmol), 60% NaH/油(0.35g, 8.7mmol)和3-氟苯曱腈(0.44g， 3.7mmol)合成，得到油狀產(chǎn)物。產(chǎn)量0.65g(82%)。丄H NMR (400 MHz, CDC13) S 7.9S (s， 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.17-7.22 (m， 1H)， 7.08-7.13 (m, 1H), 3.91-3.97 (m， 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 1H), 2.58-2.67 (m， 1H),2.44 (s, 3H)， 2.23-2.32 (m, 1H), 1.94-2.06 (叫1H), 1.63-1.87 (m, 3H).
b)l-(3-([(2S)-l-甲基p比咯烷-2-基]甲氧基)苯基)曱胺標題用與實施例20b所述的相同方法合成，得到油狀產(chǎn)物。產(chǎn)量0,25g(82%)。
力NMR (400 MHz, CD3OD) S 7.13-7.19 (m 1H), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.72-6.77 (m, 1H),3.88-3.99 (m， 2H), 3.69 (s, 2H)， 2.97-3.05 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.95-2.08 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 2H)， 1.57-1.70 (叫1H).
c ) 6-(4-氯苯基)-3-(3-([(2S)-l-曱基吡咯烷-2-基]甲氧基}芐基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
標題化合物利用實施例20c所述的相同方法，用試劑5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-羧酸曱酯(0.176g, 0.55mmol)和l-(3-([(2S)-l-曱基吡咯烷-2-基]曱氧基)苯基)曱胺(0.10g, 0.45mmol)合成。用制備型HPLC純化，得到固體產(chǎn)物。
產(chǎn)量0.22g(41%)。
& NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.08 (s, 1H), 7.58-7.64 (m， 2H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.21-
7.27 (m, IH)， 6.82-6.94 (叫3H), 5.17 (s， 2H), 3.90-3.99 (m, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.22-2,32 (m, 1H), 1.92-2.06 (叫1H), 1.64-
1.88 (m, 3H).
MS (ESI+) 466.12(M + l的.
實施例25
2-(4-氯苯基)-6-[(6-{[(211)小甲基吡咯烷-2-基]曱氧基}吡啶-2-基)曱基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酉同
a) (2R)-2-(([6-(U叔丁基(二甲基)曱硅烷基]氧)曱基)吡啶-2-基]氧〉曱基戶比咯烷-l-羧酸叔丁酯將2-溴A-(([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧)甲基)吡啶(1.0g,13mmo1, 得自實施例21a),(2R)-2-(羥曱基)p比咯烷-l-羧酸叔丁酯(0.67g,3.3mmo1), Pd(OAc)2(14.8mg, 0.066mmo1), 2'-(二叔丁基膦基)-N,N-二甲基聯(lián)苯誦2-胺(28mg, 0.083mmol)' Cs2C03(2.15g, 6.6mmol)和曱苯(10ml)混合，脫 氣并在氮氣氛下于10(TC攪拌。24小時后，加入另一份Pd(OAc)2(14.8mg, 0.066mmo1)和2，-( 二叔丁基膦基)-N，N- 二曱基聯(lián)苯-2-胺(28mg , 0.083mmo1),將反應混合物再攪拌24小時。加入水和DCM，分離和蒸 發(fā)有機相。殘余物用快速色譜法純化，采用梯度EtOAc/庚烷，得到標題 化合物。產(chǎn)量604mg(43%)。
NMR (400 MHz, CDC13) S 7.56 (t, /= 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, /= 7.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J" =8.8 Hz， 1H), 4,69 (s, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 3.46 - 3.28 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m， 3H), 1.88 - 1.78 (m， 1H), 1.46 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 0.11 (s, 6H). MS (ESI+) 445.4 (M + INa4).
b ) (2R)-2-(([6-(羥曱基戶比啶-2-基]氧}曱基)他咯烷-l-羧酸叔丁酯 (211)-2-({[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}曱基)他啶-2-基]氧}甲 基)p比咯烷-l-羧酸叔丁酯(604mg, 1.4mmol)溶于THF(5ml)中，加入氟化 四丁銨(2.1ml， l.OMTHF溶液，2.1mmo1)。將反應混合物攪拌l小時。 蒸發(fā)有機溶劑，殘余物用快速色譜法純化，使用梯度EtOAc/庚烷，得到 透明油狀標題化合物。產(chǎn)量430mg(97%)。 MS(ES+)309.3(M+lH+)。
c)(2R)-2-([(6-([(甲磺酰)氧]甲基)吡啶-2-基)氧]甲基)吡咯烷-l-羧酸 叔丁酯
將(2R)-2-(([6-(羥甲基)吡啶-L基]氧〉曱基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯 (430mg， 1.4mmol)溶于DCM(15ml)中，加入MsCl(240mg, 2.1mmo1)。 將反應混合物冷卻至0°C,加入DIPEA(0.72mL， 4.1mmo1)。將反應混合 物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，加水。分離出有機相并且蒸發(fā)。殘余物用 快速色譜法使用梯度EtOAc/庚烷進行純化，得到透明油狀標題化合物。 產(chǎn)量420mg(78%)。丄HNMR (399.961 MHz, CDC13) 5 7.61 (t, /= 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d， /= 6.6 Hz, 1H), 6.72 (d， J= 8.5 Hz, 1H), 5.20 (s， 2H), 4.49 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.06 (m， 2H), 3,50 - 3.27 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.04 - l.卯(m, 3H), 1.90 -1.81 (m， IH)， 1.46 (s, 9H). MS (ESI+) 387.2 (M + 1H+).
d )(2R)-2-([(6-([2-(4-氯苯基)-7-氧噻吩并[2,3-d]噠嗪-6(7H)-基]曱基} 吡啶-2-基)氧]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
將2-(4-氯苯基)p塞吩并[2,3-d]噠漆-7(6H)-酮(285mg, l.lmmol)加到 無水DMF(5ml)中，分小份加入NaH(71mg,55。/o礦物油分散體，1.6mmol), 攪拌10分鐘。逐滴加入溶在無水DMF(3ml)中的(2R)-2-U(6-([(曱磺酰) 氧]曱基)吡啶-2-基)氧]甲基)吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(420mg， l.lmmol),將 反應混合物于環(huán)境溫度下攪拌3小時。加水，水相用DCM萃取3次。 將有機相蒸發(fā)，用快速色譜法純化，使用梯度EtOAc/庚烷，得到黃色固 體標題化合物。產(chǎn)量380mg(63%)。
丄H NMR (399.961 MHz, CDC13) 5 8.22 (s, 1H), 7.64 (d， J= 8.7 Hz， 2H), 7.53 - 7.42 (m， 4H), 6.72 (d, 7.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.48 (s， 2H), 4.41 - 4,01 (m， 3H)， 3.43 - 3.25 (m, 2H), 1.97 -1.74 (叫4H), 1.42 (s, 9H) MS (ESI+) 553.3 (M+1H+)
e ) 2-(4-氯苯基)-6-((6-[(2R)-吡咯烷-2-基曱氧基]p比啶-2-基)曱基)噻 吩并[2,3-d]噠。秦-7(6H)-酮
將(2R)-2-([(6-([2-(4-氯苯基)-7-氧噻吩并[2,3-d]噠嗪-6(7H)-基]曱基) 吡。定-2-基)氧]甲基》吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(380mg， 0.69mmol)溶在4M HCl/二氧六環(huán)(lml)中，于環(huán)境溫度下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，標題化合 物直接用于下一步驟。產(chǎn)量310mg(99%)。丄H NMR (399.961 MHz, CDC13) S 8.39 (s, 1H), 7.89 (t, 8.0 Hz, 1H), 7,59 (4 8.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, /= 8.5 Hz, IH)， 5.59 ((!， /= 14.9 Hz, IH)， 5.42 (d, ■/= 14.9 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4,58 -4.51 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.47 - 3.28 (m， 2H), 2.27 - 2.02 (m， 3H), 1.98 - 1.84 (m, 1H).
MS (ESI+) 453.2 (M + 1H+)
f) 2-(4-氯苯基)-6-[(6-([(2R)-l-甲基p比咯烷-2-基]甲氧基〉p比啶-2-基) 曱基]噻吩并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酉同
將2-(4-氯苯基)-6-((6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]他啶-2-基}曱基)噻 吩并[2,3-d]噠溱-7(6H)-酮(0.340g, 0.75mmol)、甲醛水溶液(36%, 0.23mL, 2.25mmol)和大孔三乙氧基硼氫化物(0.88g , 2.25mmol)在室溫下于 DCM/MeOH(l:l， 4ml)中搖動3小時。濾出反應混合物，減壓濃縮，用 快速色譜法純化，采用EtOAc:MeOH:TEA(l:0.1:0.01)在庚烷中的梯度溶 液，得到固體產(chǎn)物。產(chǎn)量0.207g(59%)。
& NMR (400 MHz, CDC13) S 8.18 (s， 1H), 7.55-7.61 (m, 2H)， 7.37-7.48 (m, 4H), 6.69 (d， 1H, >7.27 Hz), 6.59 (d, 1H, 7=8.26 Hz)， 5.45 (s, 2H), 4.21-4.27 (m, 1H), 4.06-4.14 (m， 1H), 2.97-3.04 (m， 1H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.11-2.21 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 1H), 1.54-1.78 (m, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDC13) S 163.7, 157.4, 153.9, 152.3, 140.3, 139.2, 136.6, 136.0, 133.3,131.4, 129.8,128.2,118.9， 114.3,110.0, 68.3, 64.4, 57.9, 56.0, 41.8,28.7, 23.1. MS (ESI+) 467.0(M + lEO.
藥理性質(zhì)
MCHrl放射性配體結(jié)合
試驗在從表達人黑素濃集激素受體1的CHO-K1細胞制備的細胞膜 上進行(hMCHrl, 5.45pmol/mg蛋白；Euroscreen)。使用96孑L板，每孔 的最終反應體積為200|uL。每孔中含有6|ug稀釋在結(jié)合緩沖液(50mM Tris， 3mM MgCl2, 0.05%牛血清白蛋白)中的膜蛋白，加入放射性配體 125I-MCH(IM344, Amersham),達到每孔10000cpm(每分鐘計數(shù))。每孔 中含有2)liL在DMSO或HOAC中制備的適當濃度的竟爭性拮抗劑，在30。C放置60分鐘。測定在用liuMMCH(黑素濃集激素，H-1482 Bachem) 培養(yǎng)后的保留值作為非特異性結(jié)合。通過使用Micro 96細胞收取器 (Skatron Instruments, Norway)將反應物轉(zhuǎn)移至GF/A濾膜上來終止反應。 濾膜用試驗緩沖液洗。保留在濾膜上的放射性配體用1450 Microbeta TRILUX(Wallac, Fmland)定量測定。
從所有測定值中減去非特異性結(jié)合。最大結(jié)合是在無任何竟爭劑存 在的測定值減去非特異結(jié)合測定值后得到的。在各種不同濃度下化合物 的結(jié)合性按以下公式畫圖
y=A+((B-A)/l+((C/x)AD)))
并估算IC50，其中
A是曲線的底平臺，即最終的最小y值 B是曲線的頂平臺，即最終的最大y值 C是在曲線中間的x值。這表示A+B=100時的1ogEC5o值。 D是斜率因子。x是原始的已知x值。y是原始已知的y值。 這里列舉的化合物在上述的人MCH rl結(jié)合試驗中IC5o值小于 150nM。例如，對于實施例l化合物，得到的ICso值為26nM。
MCHrl功能試-驗
試驗前，在試驗緩沖液(50mM HEPES,100mH NaCl,5mM MgCl2,lmM EDTA, 200|uM DTT, 20|aM GDP(Sigma),含0.1|ug/ml BSA, pH7.4)中配制表達重組hMCH rl的膜(5.45pmol/mg蛋白；Euroscreen)。 該試-驗用6iug/孔的膜在200|uL的試-瞼體積中和適當濃度的在DMSO和 HOAC中配制的化合物存在下進行。加入0.056nM的["S]GTPyS(比活性 >1000Ci/mmol; Amersham)和ED 80濃度的MCH(對每個膜和每個MCH 浴測定)開始反應。非特異性結(jié)合用20|iiM非放射性標記的GTPyS測定。 將板在30。C培養(yǎng)45分鐘。使用Micro 96細胞收取器(Skatron Instruments),用預浸在洗滌緩沖液(50mM Tris, 5mM MgCl2, 50mM NaCl, pH7.4)中的GF/B濾墊過濾，分離游離的和結(jié)合的GTP丫S,將濾 墊在50。C干燥，然后用1450 TRILUX(Wallac)計數(shù)。
數(shù)據(jù)是三重試樣進行的試驗平均值土標準偏差。拮抗劑的IC5。值利 用濃度響應曲線的非線性回歸分析法，使用Activity Base測定。這里列 舉的化合物的IC5。值在上述功能性試驗中小于200nM。例如，對于實施例5化合物，得到的IC5o值為42nM。 hERG活性
hERG試驗用Kiss L, Bennett PB,Uebele VN，Koblan KS, Kane SA, Neagle B, Schroeder K 在 "High throughput ion-channel pharmacology:planar-array-based voltage clamp." Assay Drug Dev Technol. 1, 127-35(2003)中所述方法的改良形式完成。例如，對于上述試-驗中的 實施例l化合物，得到IC5o值為6.5|uM。
飲食誘發(fā)的小鼠肥胖模型
本發(fā)明化合物在治療肥胖和相關病癥中的效用由快餐飲食誘發(fā)的 肥胖小鼠的體重減輕得到證實。雌性C5781/6J小鼠可以無限制地得到高 熱量的"快餐"飲食(軟巧克力/可可型油酥糕點，巧克力，含脂奶酪和 牛軋?zhí)?和標準的實驗室食物8-10周，直到體重達到45-50克。然后每 天一次經(jīng)口服用要試驗的化合物，最少5天，每天監(jiān)測小鼠的體重。在 此期間保持隨意接近高熱量"快餐，，飲食和標準的實驗室食物。在研究 開始時和結(jié)束時用DEXA成像法同時測定肥胖度。還取血樣以分析與肥 胖有關的血漿指標的變化。本發(fā)明化合物造成上述模型的體重顯著降 低，主要作用是減少脂肪質(zhì)量。
本發(fā)明化合物的優(yōu)點是，與先有技術中已知的化合物相比，它們可 能更強有力，更具選擇性(即，對于與MCHrl有關的離子通道，例如 (hERG和/或GPCR),在體內(nèi)更有效，毒性較小，副作用較少，更易被 吸收，被代謝較慢和/或有更好的藥物動力學型式，或者其它有用的藥理 或物理化學性質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物及其互變異構(gòu)體，旋光異構(gòu)體和外消旋物，以及可藥用的鹽，其中X-Y-Z代表N＝CH-N或CH-N＝N，R1代表Cl、Br、F、C1-3烷基(任選地被一個或多個F取代)或C1-3烷氧基(任選地被一個或多個F取代)，A代表基團-C(R2)2-[(CR3)2]m-，其中R2和R3獨立地代表H或C1-3烷基，其中m是0或1，B代表苯基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，噻唑基或噻吩基，它們可任選地被一個或多個氰基、鹵原子，C1-3烷基(任選地被OH、OMe和/或一個或多個F取代)或C1-3烷氧基(任選地被一個或多個F或被OMe取代)取代，D代表一個鍵，-(CH2)n-，其中n是1或2，或是-O(CH2)p-，其中p是0至2；E代表以下基團之一其中R4代表H或被一個或多個F、OH、OCHF2或OCF3取代的C1-5烷基，R5和R6獨立地代表H，C1-5烷基或C3-6環(huán)烷基，或者R5和R6與它們所連接的氮一起形成一個任選含有另一氮或氧原子的5或6元環(huán)，q是0或1，和R7代表任選被一個或多個OH取代的C1-3烷基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中X-Y-Z代表CH"NKNL
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中X-Y-Z代表N=CH-N。
4. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R/是C1或CF3。
5. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中A是CH2。
6. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中B是2，6-吡啶基。
7. 權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中B是苯基。<formula>formula see original document page 3</formula>
8. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中E是《v ,尺4表 示H或甲基，q是l。
9. 權(quán)利要求1-5或7-8中任一項的化合物，其中B代表苯基或吡啶 基，D代表-0(CH2)p-,其中p是0或l。
10. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中D是-O-。
11. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中D是-O-, E是<formula>formula see original document page 3</formula>
12. 前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中X-Y-Z代表N=CH-N或CH-N=N,R1代表CI, d-3烷基(任選地被一個或多個F取代)或曱氧基(任 選地:故一個或多個F取代)， A代表CH2,B代表苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻唑基或噻吩基， 它們可任選地被氰基、卣素或羥曱基取代， D代表-0(CH2)p-,其中p是0至1; E代表其中R"戈表H或甲基。
13. —種或幾種以下化合物6-(4-氯苯基)-3-({[3-內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]氧}芐基) 噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-(4-氯苯基)-3-{3-[ (l-曱基哌啶-4-基)氧]千基〉噻吩并[3,2-d]嘧啶 -4卿-酮，4-(2-[6-(4-氯苯基)-4-氧噻吩并[3,2-d]嘧啶-3 ( 4H )-基]乙基)-N,N陽 二乙基苯甲酰胺，6國(4-氯苯基)-3-[3-( 4-曱基哌嗪-l-基)芐基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-(4-氯苯基)-3-{3-[ (4-曱基哌嗪-l-基)甲基]芐基〉噻吩并[3,2-d]嘧 咬-4(3H)隱酮，6-(4-氯苯基)-3-{3-[3- (2-嗎啉-4-基乙氧基)千基]噻吩并[3,2-d]嘧啶 -4卿-酮，6-(4-氯苯基)-3- ( 3陽(3-{[3-外]-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}氧) 節(jié)基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，2- (4-氯苯基)-6畫{3-[ ( l-曱基哌啶-4-基)氧]芐基)噻吩并[2,3-d]噠 口秦-7- (6H)-酮,6-(3-[ (l-甲基哌啶4-基)氧]千基}-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻吩并 [2,3-d]p達n秦-7 (6H)-酮，6-(4-氯苯基)-3-(3-[(3R)-3-羥基吡咯烷-l-基]節(jié)基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 -4卿-酮，6-(4-氯苯基)-3- ( {6-[ ( l-曱基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-基}曱基)噻吩 并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-(4-氯苯基)-3-{3-[ (l-曱基哌啶-3-基)氧]芐基)噻吩并[3,2-d]嘧啶 -4卿-酮，6-(4-氯苯基)-3-{3-[ (l-甲基哌啶-4-基)曱氧基]千基)噻吩并[3,2-d] 嘧咬一4(3H)-酮，6-(4-氯苯基)-3-[3-(哌啶-4-基氧)芐基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-(4-氯苯基)-3- ( {2-[ ( l-曱基哌啶-4-基)氧]吡啶-4-基}曱基)噻吩 并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-(4-氯苯基)-3-{3-[ ( 1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲氧基]芐基)噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-(4-氯苯基)-3-{3-[( l-曱基吡咯烷-3-基)曱氧基]芐基)噻吩并[3,2-d] 嘧啶-4(3H)-酮，3隱(3-[ (3R) -1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基氧]千基}-6- ( 4-氯苯基)噻 吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-(4-氯苯基)-3-{3-{3-[ ( l-異丙基哌啶-4-基)氧]芐基〉噻吩并[3,2-d〗 嘧啶-4(3H)-酮，6-(4-氯苯基)-3-{3-[ ( 1，3-二曱基哌啶-3-基)甲氧基]芐基〉噻吩并 [3,2-d]嘧咬-4(3H)-酮，2- (4-氯苯基)-6- ( {6-[ ( l-甲基哌啶-4-基)氧]吡啶-2-基}甲基) 噻吩并[2,3-d]噠。秦-7 (6H)-酮,2一 (4-甲氧基苯基)-6-[ (6-{[ (2S) -1-曱基哌啶-2-基]曱氧基}吡啶 -2-基)甲基]噻吩并[2,3-d]-噠嗪-7 (6H)-酮,6-(4-氯苯基)-3-[ ( 6-{[1- ( 2-羥乙基)哌啶-4-基]氧}吡啶-2-基)甲基] 噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-(4-氯苯基)-3- ( 3-{[ ( 2S ) -1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}芐基)噻吩 并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，和2畫(4-氯苯基)畫6陽[(6畫{[ (2R) -1-曱基吡咯烷-2-基]曱氧基}吡啶-2-基)曱基]噻吩并[2,3-d]噠。秦-7 (6H)-酮,及其互變異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和外消旋物，以及它們的可藥用的鹽。
14. 權(quán)利要求1至13中任一項的式I化合物作為藥物使用。
15. —種藥物制劑，其中含有權(quán)利要求1-13中任一項定義的式I化 合物和一種可藥用的輔劑、稀釋劑或載體。
16. 權(quán)利要求1-13中任一項定義的式I化合物在制備用于治療或預 防與月巴胖有關的病癥的藥物中的應用。
17. 權(quán)利要求1至13中任一項定義的化合物用于治療肥胖癥。
18. —種治療肥胖、精神障礙、焦慮、焦慮-抑郁障礙、抑郁、雙相 型障礙、ADHD、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和相關病癥， 以及神經(jīng)障礙和與疼痛有關的障礙的方法，包括對需要治療的患者給予藥理有效量的權(quán)利要求1至13中任一項的化合物。
19. 一種治療肥胖、n型糖尿病、代謝綜合癥和預防n型糖尿病的方法，包括向有需要的患者給予藥理有效量的權(quán)利要求1至13中任一 項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了噻吩并嘧啶-4-酮和噻吩并噠嗪-7-酮MCH r1拮抗劑，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及其在治療中的應用。式(I)化合物可用于治療肥胖、精神障礙、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇和相關病癥，II型糖尿病、代謝綜合癥和神經(jīng)障礙，例如癡呆、多發(fā)性硬化病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默病以及與疼痛有關的障礙。
文檔編號C07D495/04GK101528751SQ200780030584
公開日2009年9月9日 申請日期2007年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月18日
發(fā)明者F·喬達尼托, T·英格哈特 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司