專利名稱：新的三環(huán)衍生物和它們的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是新的三環(huán)化合物，它們的制備方法，它們?cè)谛饣蛲庀锼蓧A和硫代秋水仙堿和類似物或衍生物的制備方法中的用途和中間體。
因此，本發(fā)明的目的是式(Ⅰ)化合物 其中(a)R1和R2均代表烷基和R3代表氫原子或A-SO2-基團(tuán)，或者(b)R2和R3均代表氫原子或均代表烷基和R1代表A-SO2-基團(tuán)，或者(c)所有三個(gè)R1,R2和R3都代表氫原子或所有三個(gè)都代表烷基，或者(d)R1代表A-SO2-基團(tuán)或氫原子和R2和R3與和它們相連的氧原子一起形成式-O-X-O-基團(tuán)，其中X代表式-B(OR4)-基團(tuán)，其中，R4代表氫原子、烷基、-C(O)-基團(tuán)、或式-CR5R6-基團(tuán)，其中R5和R6代表氫原子、烷基或被1-3個(gè)選自烷基、羥基和烷氧基的基團(tuán)任意取代的苯基，或R5和R6與和它們相連的碳原子一起代表5或6元碳環(huán)，或者(e)R3代表A-SO2-基團(tuán)，R1和R2與和它們相連的氧原子一起形成-O-X-O-基團(tuán)，或者(f)R1代表氫原子和R2和R3均代表烷基或與和它們相連的氧原子一起形成如上定義的式-O-X-O-基團(tuán)，“A”代表烷基、未取代或被1-3個(gè)烷基取代的苯基或未取代或被1-5個(gè)烷基取代的萘基，上述烷基或烷氧基是支鏈或不含支鏈的并含有1至6個(gè)碳原子。
在式(Ⅰ)和下文中，烷基指的是含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，即直鏈或支鏈的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。當(dāng)R1和/或R2和/或R3代表烷基時(shí)，它們可以是相同或不同的，對(duì)于R5和R6也同樣如此。
烷氧基指的是含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，即由上述烷基得到的基團(tuán)之一。
本發(fā)明的目的尤其是-如上定義的式(Ⅰ)化合物，其特征在于所有三個(gè)R1,R2和R3都代表氫原子或所有三個(gè)都代表烷基，更具體地是如下化合物，其特征在于所有三個(gè)R1,R2和R3都代表甲基，或所有三個(gè)都代表氫原子；-如上定義的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1代表如上定義的A-SO2-基團(tuán)，R2和R3都代表烷基，或都代表氫原子，更具體地是如下化合物，其特征在于R1代表甲苯磺酰基和R2和R3均代表甲基，或均代表氫原子；-如上定義的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R3代表如上定義的A-SO2-基團(tuán)，R1和R2都代表烷基，更具體地是如下化合物，其特征在于R3代表甲苯磺?；蚏1和R2均代表甲基；-如上定義的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1和R2均代表烷基和R3代表氫原子，更具體地是如下化合物，其特征在于R1和R2均代表甲基，R3代表氫原子；-如上定義的式(Ⅰ)化合物，其特征在于R1代表氫原子和R2和R3均代表甲基。
本發(fā)明的目的還是如上定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于(ⅰ)使式(a)化合物 其中，R′1,R′2和R′3分別具有如權(quán)利要求1中定義的R1,R2和R3基團(tuán)的相同含義，只是氫和R′3為A-SO2-除外，與鹵化劑反應(yīng)得到相應(yīng)的酰鹵，(ⅱ)使其與式(b)的試劑反應(yīng) 其中Ra和Rb是相同的或不同的，代表烷基或Ra和Rb與和它們相連的氮原子一起代表5或6元任意地含有另一個(gè)選自O(shè)和N雜原子的雜環(huán)，以得到式(c)化合物 (ⅲ)其與鹵化劑反應(yīng)得到式(d)化合物 其中，Hal1代表鹵素原子；(ⅳ)其與路易斯酸反應(yīng)得到式(e)化合物 其分別相應(yīng)于如上定義的其中R3為A-SO2-基團(tuán)的式(Ⅰ)(a)化合物、如上定義的其中所有三個(gè)R1,R2和R3都代表烷基的式(Ⅰ)(c)化合物和如上定義的式(Ⅰ)(e)的化合物，式(e)化合物，根據(jù)需要(ⅴ)或者，如果R′1為A-SO2基團(tuán)和R′2和R′3不一起代表-X-基團(tuán)，其與水解劑反應(yīng)得到相應(yīng)于如上定義的其中R3代表氫原子的式(Ⅰ)(a)化合物的式(f)化合物 其中R″2和R″3均代表烷基；根據(jù)需要，(ⅵ)與烷基化劑反應(yīng)得到相應(yīng)于如上定義的其中R1,R2和R3都代表烷基的式(Ⅰ)(c)化合物的式(g)化合物 其根據(jù)需要，(ⅶ)水解所有的烷氧基得到相應(yīng)于如上定義的其中R1,R2和R3都代表氫原子的式(Ⅰ)(c)化合物的式(h)化合物 (ⅷ)或者，水解其中所有三個(gè)R′1,R′2和R′3都代表烷基的式(e)化合物的所有烷氧基，得到如上定義的式(h)化合物，(ⅸ)其根據(jù)需要，用選自下式化合物的二醇保護(hù)試劑處理B(OR4)3,C(O)R5R6,C(O)Y2和CR5R6(Y)2,其中R4,R5和R6是如上定義的，Y代表鹵素原子或式Ar-O-，其中Ar代表被1至3個(gè)選自烷基，烷氧基，羥基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和硝基的取代基任意取代的苯基；或在式P(Hal)5其中Hal代表鹵素原子存在下用式CH2(Y)2的試劑處理，其中Y如上定義，隨后通過水解得到相應(yīng)于如上定義的其中R1代表氫原子的式(Ⅰ)(d)化合物的式(i)化合物 其用式A-SO2Y處理，其中A和Y是如上定義的，得到相應(yīng)于如上定義的其中R1代表A-SO2-基團(tuán)的式(Ⅰ)(d)化合物的式(j)化合物 其根據(jù)需要，(ⅹ)與二醇的脫保護(hù)劑反應(yīng)得到相應(yīng)于如上定義的其中R2和R3都代表氫原子的式(Ⅰ)(b)化合物的式(k)化合物 其根據(jù)需要，(ⅹⅰ)與烷基化劑反應(yīng)得到相應(yīng)于如上定義的其中R2和R3都代表烷基的式(Ⅰ)(b)化合物的式(1)化合物 (ⅹⅱ)或根據(jù)需要，式(j)或(l)化合物經(jīng)過與A-SO2-O-基團(tuán)的水解劑反應(yīng)分別得到相應(yīng)于式(Ⅰ)(f)化合物的式(i)或(l′)化合物 或 與式(a)化合物反應(yīng)的鹵化劑是例如亞硫酰氯，草酰氯或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于制備酰鹵的任何其他試劑。
式(b)的試劑由環(huán)戊酮和仲胺，例如二乙胺，哌啶，哌嗪，或優(yōu)選嗎啉制備。操作在強(qiáng)酸催化劑，例如對(duì)甲苯磺酸存在下進(jìn)行。
式(b)的烯胺與酰鹵的反應(yīng)優(yōu)選在叔胺，例如三乙胺或吡啶存在下進(jìn)行。
與式(c)化合物反應(yīng)的鹵化劑可以是例如亞硫酰氯，光氣，磷酰氯或，優(yōu)選草酰氯。
用于式(d)化合物的環(huán)化的路易斯酸是例如氯化鋁，四氯化鈦，或優(yōu)選氯化鐵或四氯化錫。正如前述反應(yīng)的情況一樣，反應(yīng)可在例如鹵化溶劑，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中進(jìn)行。
式(f)、(i)或(l′)化合物的水解可在醇水溶液存在下，在蘇打、鉀堿或也就是碳酸鈉或碳酸鉀作用下進(jìn)行。
式(h)化合物的水解可通過脫烷基化試劑，如三溴化硼、三氯化鋁、鹽酸或硫醇，如苯硫酚作用下進(jìn)行。
與式(f)和(k)化合物反應(yīng)的烷基化劑可以是任何現(xiàn)有技術(shù)中已知的用于苯酚的烷基化的標(biāo)準(zhǔn)試劑，被提到的可以是例如烷基鹵，例如甲基或乙基碘、烷基硫酸酯，例如甲基或乙基硫酸酯，或重氮甲烷。根據(jù)需要，操作可在堿，如氫氧化物或堿性碳酸鹽存在下，在一種有機(jī)溶劑，例如鹵化溶劑中，并根據(jù)需要在相轉(zhuǎn)移催化劑，例如季銨，如四正丁基溴化銨存在下進(jìn)行。
與式(h)化合物反應(yīng)的二醇的保護(hù)試劑可以是硼衍生物，例如，硼酸、三烷基硼酸酯，如三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，或硼砂。
它也可以是福爾馬林或酮，例如，丙酮或甲基乙基酮。操作于是在無水強(qiáng)酸介質(zhì)中進(jìn)行。它可以是在無水堿性介質(zhì)，例如在三乙胺或吡啶存在下使用的光氣。它也可以如下類型的化合物 操作于是在無水強(qiáng)酸介質(zhì)中，例如在磺酸存在下進(jìn)行。它也可以是如下類型的化合物 于是操作可以在無水堿性介質(zhì)中，例如在叔胺的存在下進(jìn)行。
與式(i)化合物反應(yīng)的式A-SO2Y試劑尤其是磺酰鹵ASO3H，其中A代表烷基，如甲基或乙基，被1至3個(gè)烷基任意取代的苯基，如甲苯基、二甲苯基或2,4,6-三異丙基苯基，或萘基。
二醇的脫保護(hù)過程或者通過酸水解劑，例如強(qiáng)酸，如鹽酸、硫酸或APTS，或者在通過硼衍生物保護(hù)的情況下通過氧化劑，例如過氧化氫進(jìn)行。在丙酮化合物或碳酸酯形式的保護(hù)的情況下，脫保護(hù)在含水強(qiáng)酸介質(zhì)，例如硫酸、鹽酸或APTS中進(jìn)行。
本發(fā)明的目的還是如上定義的式(Ⅰ)化合物在制備如下的式(Ⅱ)化合物中的用途 其中，R1,R2和R3分別具有如上定義的R1,R2和R3基團(tuán)的相同含義，只是氫除外，和對(duì)于R2-R3,X不是-CR5R6-和對(duì)于R1-R2,X不是-CR5R6-,R11代表烷基，水波線代表NH-C(O)R11基團(tuán)在α或β位置上，或化合物是α和β異構(gòu)體的混合物形式，K代表烷基、在苯基上任意地被1至3個(gè)烷基取代的芐基，或-SO2-A′基團(tuán)，其中，A′任意地選自如上定義的A的含義，其特征在于(ⅰ)其中R2或R3不代表氫原子的如上定義的式(Ⅰ)化合物與如下的外消旋或旋光形式的式(m)化合物反應(yīng) 其中Rc和Rd是相同的或不同的，代表氫原子或羥基，n代表0或1；隨后，得到的亞氨中間體用還原劑處理得到式(n)化合物 其中Rc和Rd具有如上定義，連接NH與環(huán)的水波線，根據(jù)所使用的式(m)外消旋或旋光試劑，表示異構(gòu)體的混合物或分別為一個(gè)或另一個(gè)異構(gòu)體，化合物(n)或者進(jìn)行烷基氨基的氫解，以得到式(o)化合物 其中水波線如上定義，它的氨基用二價(jià)保護(hù)基保護(hù)得到式(p)化合物 其中P代表二價(jià)保護(hù)基，水波線具有如上定義，或者如上定義的式(n)化合物與R10基團(tuán)的水解劑反應(yīng)得到式(n′)化合物 其中R2,R3,Rc,Rd,n和水波線具有如上定義，其進(jìn)行烷基氨基的氫解，以得到式(o′)化合物 其中水波線如上定義，它的氨基用二價(jià)保護(hù)基保護(hù)得到式(p′)化合物 其中P和水波線具有如上定義，其與羥基的保護(hù)劑反應(yīng)得到如上定義的式(p)化合物；(ⅱ)或者如上定義的式(Ⅰ)(f)化合物與如上定義的式(m)試劑反應(yīng)，得到的亞氨中間體用還原劑處理以得到如上定義的式(n′)化合物，隨后如上所述繼續(xù)合成過程；(ⅲ)或者如上定義的式(Ⅰ)化合物與式R8O-NH2試劑或該化合物的鹽反應(yīng)，其中R8代表氫原子或烷基，以得到式(q)化合物 其中，水波線表示化合物由順和反異構(gòu)體的混合物組成；(ⅳ)或者如上定義的式(Ⅰ)化合物與手性還原劑或非手性還原劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(r)的醇 其中在氮原子和7元環(huán)之間水波線表示，根據(jù)所使用的還原劑，產(chǎn)物由α或者β異構(gòu)體，或者α+β異構(gòu)體的混合物組成，該混合物可根據(jù)需要被拆分，隨后，醇與式HN=P的試劑反應(yīng)，其中P如上定義，以得到式(p)化合物 其中在氮原子和7元環(huán)之間水波線表示，根據(jù)所使用的還原劑，產(chǎn)物由α或者β異構(gòu)體，或者異構(gòu)體的外消旋混合物組成，或者，醇與式ASO2Hal的試劑反應(yīng)，其中A如上定義，Hal代表鹵素原子，以得到式(r1)化合物 其中水波線和A如上定義，其與氨反應(yīng)得到如上式(o)化合物，它的氨基用二價(jià)保護(hù)基保護(hù)得到式(p)化合物，隨后，(ⅴ)式(p)或(q)化合物在式R7OH化合物存在下，其中R7代表氫原子或烷基，與溴化劑反應(yīng)得到式(s)化合物 其中，水波線表示該鍵可在α或β位置上，或化合物是α和β異構(gòu)體的混合物組成的，其中=Z基團(tuán)代表如上文式p和q中定義的下式的基團(tuán) (ⅵ)其在無水酸性介質(zhì)中進(jìn)行脫水或脫烷氧基化反應(yīng)，得到式(t)化合物 (ⅶ)其在堿或金屬還原劑存在下與下式試劑反應(yīng) 其中Hal代表鹵素原子，Y是如上定義的，得到式(u)化合物 其中，水波線表示氫原子均在α位置上，或均在β位置上；(ⅷ)其在堿存在下在含水介質(zhì)中與羧酸反應(yīng)，得到式(v)化合物，它是以與其互變異構(gòu)體(v′)的平衡形式存在 該化合物，或者(ⅸ)如果=Z代表如上定義的下式的基團(tuán) 其經(jīng)氨基的脫保護(hù)反應(yīng)得到式(w)的游離胺，它是以與其互變異構(gòu)體(w′)的平衡形式存在 其中，水波線表示NH2基團(tuán)可在α或β位置上，或化合物是α和β異構(gòu)體的混合物組成的，其與式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的試劑反應(yīng)，其中R11基團(tuán)代表烷基和Y是如上定義的，得到式(x)化合物 其中水波線具有如上定義，或它進(jìn)行氨基的脫保護(hù)的反應(yīng)，和在該基團(tuán)代表A-SO2的情況下，進(jìn)行R1基團(tuán)的水解反應(yīng)，得到式(w1)化合物 其與如上定義的式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的試劑反應(yīng)，得到式(x1)化合物 它的OH官能團(tuán)通過與如上定義的式ASO2Y試劑反應(yīng)被保護(hù)，得到如上定義式(x)/(x′)的相應(yīng)化合物，或，(ⅹ)如果=Z代表式=N～OR8，其與式B(Hal)3或B(OR4)3的保護(hù)試劑反應(yīng)，其中R4和Hal是如上定義的，然后與還原劑反應(yīng)，得到式(y)化合物 其中水波線表示產(chǎn)物由異構(gòu)體的混合物組成，X1代表-B(OR4)2-或-B(Hal)2基團(tuán)，它與如上定義的式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的化合物反應(yīng)，然后經(jīng)α羥基酮基的脫保護(hù)試劑作用，得到相應(yīng)于如上定義式(x)/(x′)產(chǎn)物的式(x″)/(x″1)的化合物，其中水波線表示產(chǎn)物由異構(gòu)體的混合物組成；(ⅹⅰ)式(x)或(x′)化合物與能夠引入如上定義的K基團(tuán)的試劑反應(yīng)，得到式(Ⅱ)化合物 它是以與其下式的互變異構(gòu)體的混合物存在 在式(Ⅱ )或(Ⅱ′)中，水波線表示基團(tuán)可在α或β位置上，或化合物由異構(gòu)體的混合物組成，R1、R2、R3、R11、K和烷基具有如上定義，混合物的組分被分離。
通過試劑(m)與化合物(Ⅰ)的反應(yīng)形成亞胺的過程具體地在四氯化鈦和堿，具體地說叔胺存在下，或在酸催化劑，具體地說是二氧化硅或磺酸，如APTS存在下進(jìn)行。
優(yōu)選的試劑(m)是α-甲基芐胺，但也可以使用降麻黃堿或降假麻黃堿。
與亞胺中間體反應(yīng)的還原劑是例如氫化物，如硼氫化鈉或氫化鋰鋁或二異丁基氫化鋁。在催化劑，例如鈀或鉑存在下，也可以使用氫氣。
烷基氨基的氫解在催化劑，例如鈀或鉑存在下，使用氫氣進(jìn)行。
胺的二價(jià)保護(hù)基具體地是鄰苯二甲酰亞氨基，它是由鄰苯二甲酸酐或下式鄰苯二甲酸的衍生物 與化合物(o)或(o′)在溶劑，例如甲苯中，在堿，例如含氮堿，如三乙胺存在下進(jìn)行反應(yīng)得到。
保護(hù)基也可以是馬來酰亞胺型，尤其是二苯基馬來酰亞氨基團(tuán)。
R10基團(tuán)的水解可在蘇打，鉀堿，也就是碳酸鈉或鉀作用下在含水烷醇存在下進(jìn)行，其中R1試劑代表A-SO2-基團(tuán)，或者當(dāng)R1代表烷基時(shí)，與脫烷基試劑例如三溴化硼，氯化鋁，鹽酸或硫酚，如硫苯酚反應(yīng)。
與式(p′)化合物反應(yīng)的保護(hù)劑中以是已知的用于苯酚烷基化的標(biāo)準(zhǔn)烷基化試劑，其選自如上所述的那些或如上定義的式A-SO2Y試劑。
式R8O-NH2的試劑是羥胺或烷基化的衍生物，例如，甲基羥基胺，其優(yōu)選以鹽，尤其是鹽酸鹽的形式使用。
用于制備醇(r)的還原劑尤其是氫化物，例如如上所述的氫化物之一。于是醇以異構(gòu)體混合物的形式得到，手性還原可根據(jù)所謂的Corey方法通過與手性氧氮雜borolidine反應(yīng)進(jìn)行。
醇的拆分可通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，例如操作可通過酶的途徑，在乙酸乙烯酯存在下，在有機(jī)溶劑，如醚，例如叔丁基甲基醚中使用脂酶進(jìn)行。
式HN=P的試劑尤其是鄰苯二甲酰亞胺或馬來酰亞胺，例如二苯基馬來酰亞胺。操作可在三苯膦和式R8O2C-N=N-CO2-R10的疊氮二羧酸烷基酯存在下進(jìn)行，其中R8和R10代表相同的或不同的烷基。
與式(r)的醇反應(yīng)的式ASO2Hal試劑優(yōu)選是甲烷或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 式(o)和(p)的化合物通過式(r)的起始的醇的構(gòu)型反轉(zhuǎn)過程得到。
溴化劑具體地說是吡啶鎓過溴化物、溴、N-溴琥珀酰亞胺，或二溴二甲基乙內(nèi)酰脲。
式R7-OH的化合物是水或優(yōu)選是低級(jí)烷醇，例如甲醇或乙醇。
式(t)的化合物是通過在無水條件下強(qiáng)酸，例如鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸或磺酸樹脂與式(s)的化合物反應(yīng)得到。
式Hal3C-C(O)-Y或Hal2CH-C(O)-Y的試劑優(yōu)選是三或二氯或二溴乙酰氯或溴。在Hal2CH-C(O)-Y的情況下，操作在無水條件下在堿，尤其是叔胺，例如，三乙胺或吡啶存在下進(jìn)行。
在Hal3C-C(O)-Y的情況下，操作在金屬還原劑，例如鋅存在下進(jìn)行。
得到非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
轉(zhuǎn)化為環(huán)庚三烯酚酮的重排在堿(它可以是氨化的堿，例如三乙胺，或者堿性氫氧化物)存在下，在水和與水可混溶的溶劑，例如丙酮、二惡烷或四氫呋喃存在下通過羧酸的作用進(jìn)行。
產(chǎn)物以兩種互變異構(gòu)體之間的平衡的形式得到。
胺的脫保護(hù)過程通過肼，優(yōu)選以水合物形式使用的肼的作用進(jìn)行。
式R11-C(O)Y或(R11CO)2O的試劑優(yōu)選是乙酸的衍生物，例如，乙酰氯或溴或乙酐。
R1基團(tuán)的選擇性水解優(yōu)選在溶劑，例如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，通過堿性硫醇化物，例如甲硫醇鈉的作用進(jìn)行。也可以使用在醇，如甲醇或乙醇中的蘇打或鉀堿，或也可是碳酸鈉或鉀。
式ASO2Y的試劑優(yōu)選是鹵化物，例如，甲磺酰或甲苯磺酰氯或溴，或芐基衍生物，如芐基甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
用于形成化合物(x1)/(x′1)的羥基或酮基的保護(hù)基的試劑是三氟、三氯或三溴化硼，也可以是三甲基或三乙基硼酸酯。
與中間體肟反應(yīng)的還原劑是在磺酸或羧酸，例如甲磺酸或乙酸存在下的金屬，例如，鋅。
羥基或酮基官能團(tuán)的脫保護(hù)通過在醇，如甲醇或乙醇中，在水的存在下酸性或堿性水解，或通過用鹽，如乙酸鈉或鉀、或碳酸或碳酸氫鈉或鉀水解進(jìn)行。
可以引入K基團(tuán)的試劑是例如烷基鹵，如甲基或乙基碘、烷基硫酸酯，如甲基或乙基硫酸酯、重氮甲烷、芐基鹵，例如，芐基氯或溴、芐基甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或如上所述的式ASO2Y試劑中的一種。
化合物(Ⅱ)和(Ⅱ′)的混合物的分離通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，尤其是色譜法進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上定義的用途，其特征在于如上定義的式(v)/(v＇)化合物，其中Z代表下式的基團(tuán) 與能夠引入如上定義的K基團(tuán)的試劑反應(yīng)得到式(Ⅲ)化合物 它以與其式(Ⅲ′)的互變異構(gòu)體的混合物存在 在式(Ⅲ )和(Ⅲ′)中，水波線表示基團(tuán)在α或β位置上，或產(chǎn)物由異構(gòu)體的混合物組成，R1、R2、R3、R11、K和烷基具有如上定義，混合物的組分根據(jù)需要被分離，于是混合物或單個(gè)的組分進(jìn)行氨基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)，得到式(Ⅳ)化合物 它是與其下式的互變異構(gòu)體的混合物的形式 該混合物根據(jù)需要被分離，或者得到上述互變異構(gòu)體的一個(gè)或另一個(gè)，隨后，混合物或單個(gè)的組分與如上定義的式R11C(O)Y或(R11CO)2O的化合物反應(yīng)或者得到如上定義的式(Ⅱ)化合物，它以與其式(Ⅱ′)互變異構(gòu)體的混合物的形式，該混合物根據(jù)需要被分離成其組分，或這些互變異構(gòu)體一種或另一種。
在上述用途中，能夠引入K基團(tuán)的試劑、氨基官能團(tuán)的脫保護(hù)試劑和式R11C(O)Y或(R11CO)2O的化合物與如上定義的相同。各種互變異構(gòu)體的分離通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，尤其是色譜法進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上定義的用途，其特征在于如上定義的式(v)/(v′)化合物，其中(z)代表下式=N-OR8基團(tuán)與能夠引入如上定義的K基團(tuán)的試劑反應(yīng)得到式(Ⅴ)化合物 它以與其式(Ⅴ′)的互變異構(gòu)體的混合物存在 在式(Ⅴ)和(Ⅴ′)中，水波線、R8，和R1、R2、R3、K和烷基具有如上定義，混合物的組分根據(jù)需要被分離，隨后，混合物或單個(gè)的組分與還原劑反應(yīng)或者得到式(Ⅳ1)化合物 它是以與其下式的互變異構(gòu)體的混合物的形式 水波線表示異構(gòu)體的混合物，該互變異構(gòu)體的混合物根據(jù)需要被分離，或者得到上述互變異構(gòu)體的一個(gè)或另一個(gè)，隨后，繼續(xù)如上所述用于式(Ⅳ)/(Ⅳ′)化合物的合成過程。
在上述用途中，能夠引入K基團(tuán)的試劑和肟的還原劑與如上定義的相同?；プ儺悩?gòu)體的分離通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，尤其是色譜法進(jìn)行。
在式(Ⅱ)化合物中，R1、R2和R3代表甲基，K代表甲基，R11代表甲基和水波線分別相應(yīng)于旋光秋水仙堿或外消旋秋水仙堿的一個(gè)或另一個(gè)異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上定義的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ1)的產(chǎn)物 其中，K是如上定義的，Ra代表如上定義的ASO2-和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與甲硫醇鈉試劑反應(yīng)，得到式(Ⅵ)化合物 其中，Ra和水波線具有如上定義，其與羥基脫保護(hù)試劑反應(yīng)得到式(Ⅶ)的旋光的或外消旋的化合物。 與甲硫醇鈉鹽的反應(yīng)優(yōu)選在二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中進(jìn)行。
羥基的脫保護(hù)試劑同樣優(yōu)選是甲硫醇鈉鹽，因此，所使用的反應(yīng)條件相當(dāng)于使用過量試劑。
式(Ⅶ)化合物是名稱為“硫代物質(zhì)C”或“脫甲基硫代秋水仙堿”的已知化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上定義的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ2)的產(chǎn)物 其中，Ra是如上定義的，K1代表甲基和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與羥基脫保護(hù)試劑反應(yīng)，得到旋光或外消旋的式(Ⅷ)化合物。 羥基脫保護(hù)試劑是如上所述的用于得到式(f)化合物的脫保護(hù)試劑中的一種。
式(Ⅷ)化合物是名稱為“物質(zhì)C”或“脫甲基秋水仙堿”已知化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上定義的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ3)的化合物 其中，K2代表在苯基上被1至3個(gè)烷基任意取代的芐基，或如上定義的-SO2A′，和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與甲硫醇鈉試劑反應(yīng)，得到旋光或外消旋的式(Ⅸ)化合物。 反應(yīng)條件與如上所述的相同。
式(Ⅸ)化合物是名稱為硫代秋水仙堿(參見例如法國專利1099138)的已知化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上定義的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ4)的產(chǎn)物 其中，Ra和K是如上定義的，Rb和Rc一起形成如上定義的CR5R6基團(tuán)和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與二醇的脫保護(hù)試劑反應(yīng)，得到式(Ⅹ)化合物 其中，Ra,K和水波線具有如上定義，其用甲基化試劑處理得到如上所述的式(Ⅱ1)化合物，隨后繼續(xù)如上所述的開始于上述式(Ⅱ1)化合物的合成過程。
二醇的脫保護(hù)試劑可以是如上所述的用于得到式(k)化合物的方法中的一種。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上定義的用途，其特征在于，此外，式(Ⅱ5)的產(chǎn)物 其中，Ra,Rb,Rc,K和水波線是如上式(Ⅱ4)中所定義的，與二醇的脫保護(hù)試劑反應(yīng)，得到式(Ⅺ)化合物 其中，Ra,K和水波線具有如上定義，其與水解試劑反應(yīng)得到式(Ⅻ)化合物 其與甲基化試劑反應(yīng)得到旋光或外消旋的秋水仙堿。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是在上述方法和使用過程中得到的中間體化合物。這些化合物是如下化合物1)式(F1)的化合物 其中，Q代表氧代基團(tuán)，或者在環(huán)上的虛線代表第二個(gè)鍵而Q代表鹵素原子，R′1,R′2和R′3具有如上定義。2)式(F2)的化合物 其中G1代表氫原子或如上定義的R1基團(tuán)，Rd以及R2和R3具有如上定義，虛線代表或者一個(gè)雙鍵，或者一個(gè)單鍵，并且在這種情況下，氮帶一個(gè)氫原子，化合物是(R,S)異構(gòu)體的混合物，或(R)或(S)異構(gòu)體形式。3)式(F3)的化合物 其中R2和R3具有如上定義，或者G1代表如上定義的R1基團(tuán)，以及-或者Q1代表(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的NH2基團(tuán)，T代表氫原子；-或者Q1代表(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的N=P基團(tuán)，P是如上定義的，或者T代表氫原子，或(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的羥基或含有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，或者虛線代表第二個(gè)鍵；-或者Q1代表N～OR8基團(tuán)，其中R8具有如上定義，水波線表示該鍵可以是順式或反式，或產(chǎn)物可由順式和反式異構(gòu)體的混合物組成，T代表氫原子，或(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的羥基或含有1至6個(gè)碳原子的烷氧基，或者虛線代表第二個(gè)鍵；-或者Q1代表(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的羥基或OSO2A基團(tuán)，A是如上定義的，T代表氫原子，或者G1代表氫原子和Q1或代表(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的NH2基團(tuán)，或者代表(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的N=P基團(tuán)，P是如上定義的，T代表氫原子，虛線不代表雙鍵。4)式(u)的化合物 其中R1、R2、R3、Hal和K是如上定義的。5)式(F4)的化合物 以及它們的下式的互變異構(gòu)體 其中R1、R2和R3具有如上定義，～Q2代表-或者如上定義的=N～OR8基團(tuán)，L代表羥基，-或者～N=P基團(tuán)，其中P是如上定義的，水波線表示該鍵是(R),(S)或(R,S)構(gòu)型，L代表羥基或如上定義的-OK基團(tuán)，只是如下化合物除外，其中R1、R2、R3代表烷基，L代表羥基或烷氧基和P代表=C-苯基或CH3-C-OC2H5基團(tuán)；-或者NH-CO-R11基團(tuán)，其中R11具有如上定義，水波線表示該鍵是(R),(S)或(R,S)構(gòu)型，L代表羥基或如上定義的-OK基團(tuán)，只是如下化合物除外，其中R1、R2、R3代表烷基，L代表羥基、烷氧基或-SO2-A′基團(tuán)；-或者(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的～NH2基團(tuán)，L代表羥基，只是其中R1、R2、R3代表烷基的化合物除外；-或者(R,S)構(gòu)型的～NH2基團(tuán)，L與在9位是的酮基的氧形成如上定義的O-X1-O+基團(tuán)，-或者(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的～NH2基團(tuán)，L代表如上定義的OK基團(tuán)，只是其中R1、R2、R3代表烷基和K代表烷基的化合物除外；-或者如上定義的=N～OR8基團(tuán)，L代表如上定義的OK基團(tuán)。6)式(F5)的化合物 以及它們的下式的互變異構(gòu)體 其中R2和R3具有如上定義，只是烷基除外，～Q′2代表-或者～NH-CO-R11，其中R11具有如上定義，-或者(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的～NH2基團(tuán)。7)式(F6)的化合物 其中水波線表示是(R),(S)或(R,S)構(gòu)型的取代基和-或者M(jìn)1和M2代表羥基，M3代表如上定義的Ra基團(tuán)，L代表OK基團(tuán)，K是如上定義的，-或者M(jìn)2和M3代表羥基，M1代表如上定義的Ra基團(tuán)，L代表如上定義的OK基團(tuán)，-或者M(jìn)1代表如上定義的Ra基團(tuán)，或者M(jìn)2和M3代表甲基，L代表甲硫基。
如下實(shí)施例說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例12,3,5,6-四氫-8,9,10-三羥基-苯并[e]薁-4(1H)-酮步驟A3,4,5-三甲氧基-苯丙酸將6.8g碳酸鉀加到由21.44g 3,4,5-三甲氧基苯基丙烯酸和45ml水組成的溶液中，然后在1200-1300mbar壓力和1.8g含10％鈀的活性炭存在下氫化1h,2.1升氫氣被吸收。過濾，接著用水洗和用50ml鹽酸(2N)酸化。分離出產(chǎn)物，用水洗，在室溫下減壓干燥。得到19.8g期望的產(chǎn)物(M.P.=102-103℃)。IR光譜(CHCL3)羰基{1712cm-1(max) 芳基{1592cm-1{1740cm-1(sh) {1510cm-1NMR譜(CDCl3)2.69(t)}=C-CH2-CH2-CO3.83(s)}3 2.91(t)} 3.85(s)}6.43(s)芳香2H10.50(m)流動(dòng)1H步驟B3,4,5-三甲氧基苯丙酰氯6g由步驟A得到的產(chǎn)物溶于21ml二氯甲烷形成的溶液用1.5g硫酸鎂干燥，過濾后將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到5℃，加入2.2ml亞硫酰氯，然后該溶液于室溫?cái)嚢?0h。在減壓下用環(huán)己烷夾帶兩次將其蒸發(fā)至干，用此法收集到6.46g想要的產(chǎn)物。(M.P.=60℃)步驟C2-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1-氧代丙基]-環(huán)戊酮在15ml二氯甲烷中的4.27g在步驟B中獲得的產(chǎn)物溶液于5℃經(jīng)1.5h加入到由2.4ml 1-(N-嗎啉基)環(huán)戊烯(如下述方法得到)、2.31ml三乙胺和15ml二氯甲烷組成并被冷卻到5℃的溶液中。所有液體于+5℃攪拌1h，然后在升溫的同時(shí)加入10ml 2N鹽酸，于室溫繼續(xù)攪拌1h，然后傾析，水洗，再用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，干燥、過濾和減壓蒸發(fā)至干。得到5g期望的產(chǎn)物。經(jīng)以下步驟純化粗產(chǎn)物，包括將其溶解在10倍體積的乙酸乙酯中，用1N(an N)蘇打溶液提取，堿溶液相用乙酸乙酯洗滌，隨后用濃鹽酸酸化至pH1，用二氯甲烷提取，干燥和減壓蒸發(fā)至干。收集到2.75g純化的產(chǎn)物。IR譜(CHCl3)羰基{1741cm-1芳基1592cm-1{1709cm-11509cm-1羰基{1658cm-1+C=C{～1610cm-1螯合狀態(tài)的OHNMR譜(CDCl3)6.41(s)芳香基2H(積分基底)3.81(s)3.82(s)} 9H所有3.83(s)3.85(s)} 4CH3O-C=類1.86(m)CH2-CH2-CH2～1.5H1.95至2.95(m)所有各種類型 的7.5H3.26(t)～0.4H 11.2(寬m)移動(dòng)H制備用于步驟C中的1-(N-嗎啉基)環(huán)戊烯在回流下，由100ml環(huán)己烷、20ml環(huán)戊酮、50ml嗎啉和100mg對(duì)甲苯磺酸組成的溶液被攪拌4.5h，同時(shí)除去形成的水。減壓將溶劑蒸出后，在12-13mbar壓力下蒸餾，得到27.44g期望的產(chǎn)物(B.P.=83℃)。步驟D1-(2-氯-1-環(huán)戊烯-1-基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烷-1-酮在室溫下將13ml草酰氯加到由23g在步驟C得到的產(chǎn)物和230ml氯仿組成的溶液中。于室溫將上述溶液攪拌3h，通過使用環(huán)己烷夾帶兩次減壓濃縮。得到的28g粗產(chǎn)物經(jīng)部分濃縮后用50ml環(huán)己烷和50ml二異丙基醚重結(jié)晶。分離，隨后用二異丙醚洗并減壓干燥。得到16.24g期望的產(chǎn)物。(M.P.=93℃)IR譜(CHCl3)羰基1659cm-11599cm-11586cm-1:C=C+芳香基1508cm-1NMR譜CDCl31.93(m)中間CH22.69(m)-2,81(m)環(huán)戊烯的C-CH2-C=2.85(t,J=7.5)-3.08(t,J=7.5)其它=C-CH2-C′s2.44:CH3-C=3.68-3.81:OCH3的H6.59-6.68(d,j=2)間位偶和芳基CH=的氫7.31-7.80(d,j=8)芳基的步驟E2,3,5,6-四氫-8,9,10-三甲氧基-苯并[e]薁-4(1H)-酮于室溫下，900mg步驟D獲得的產(chǎn)物、9ml 1,2-二氯乙烷和0.9ml四氯化錫被攪拌20h。然后加入9ml水和冰，傾析，用水洗，用二氯甲烷再提取一次，用硫酸鎂干燥提取液，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到1g期望的(粗)產(chǎn)物，其用硅膠色譜法純化，用含10％乙酸乙酯的環(huán)己烷洗脫，接著用含25％乙酸乙酯的環(huán)己烷洗脫。濃縮后，得到的700mg產(chǎn)物用5ml正己烷結(jié)晶，然后冷卻到0℃，分離，用盡量少的正己烷洗滌，于室溫減壓干燥，得到630mg期望的產(chǎn)物。(M.P.=101-102℃)。
NMR譜(CDCl3)1.86(m)中間CH22.65(dd)2H} 3.84}2.72(t)2H}其它CH2的H3.86}OMe的H2.84(dd)2H)}3.90}3.062H}6.59(s)芳基的H步驟F2,3,5,6-四氫-8,9,10-三羥基-苯并[e]薁-4(1H)-酮通過實(shí)施例2步驟F(C)的操作，得到期望的脫甲基產(chǎn)物。實(shí)施例22,3,5,6-四氫-8,9,10-三羥基-苯并[e]薁-4(1H)-酮的另一種合成方法步驟A3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-苯丙酸用29.76g 3,4-二甲氧基-5-[[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]苯基]-肉桂酸(其制備方法在后面給出)、43.5g碳酸鉀、60ml甲醇和1.48g 10％的載于活性炭上的鈀進(jìn)行實(shí)施例1步驟A中的操作。這樣得到28.23g期望的產(chǎn)物，為無色結(jié)晶(M.P.=148-149℃)。
UV譜(EtOH)對(duì)于M=380.4最大226nm∈=22100干擾263nm∈=2000干擾269nm∈=2400最大274nm∈=2800干擾279nm∈=2500干擾307nm∈=450NMR譜(CDCl3)2.45(s)CH3-2.61(m)=C-CH2-CH2-C=3.68(s)2CH3O-C=2.86(m) 3.81(s)6.61(d,j=2) 7.32(wd)H3H56.65(d,j=2)H4H67.80(wd)H2H6步驟B3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-苯丙酰氯用1.9g步驟A得到的產(chǎn)物、9.5ml二氯甲烷和0.7ml亞硫酰氯進(jìn)行實(shí)施例1步驟B的操作。得到2.24g期望的產(chǎn)物，用于以后的步驟。步驟C2-[3-[3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-苯基]-1-氧代丙基]-環(huán)戊酮從2.24g在步驟B中得到的酰氯開始，使用770mg 1-(N-嗎啉基)-環(huán)戊烯(在實(shí)施例1步驟C中獲得)、6ml二氯甲烷和0.77ml三乙胺進(jìn)行實(shí)施例1步驟C的操作。經(jīng)用二異丙基醚重結(jié)晶，得到1.27g期望的產(chǎn)物(M.P=84℃)。
IR譜(CHCl3)羰基 {1742cm-1O-SO2{1374cm-1{1709cm-1{1178cm-1{1658cm-1C=C+芳基{1608cm-1{1599cm-1{1586cm-1{1508cm-1NMR譜(CDCl3)2.44(s)CH3-O3.67(s)}2OCH33.79(s)3.81(s)}6.59至6.65(m)芳香基在0鄰位的2H7.32(wd)H3H57.89(wd)H2H613.58(wide m)烯醇形式的OH1.8 to 3.4(m)10 to 11H其它的質(zhì)子
UV譜1-EtOH(十二噁烷)對(duì)于M=446.52最大225nm∈=23000最大282nm∈=7900干擾270,277,290,300,313nm2-EtOH(NaOH 0.1N)最大310nm∈=21600干擾268,272,276nm步驟D1-(2-氯-1-環(huán)戊烯-1-基)-3-[3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-苯基]-丙烷-1-酮使用8.7g由步驟C得到的產(chǎn)物、70ml氯仿和3.5ml草酰氯進(jìn)行實(shí)施例1步驟D中的操作。經(jīng)用二異丙基醚結(jié)晶，得到7.75g期望的產(chǎn)物(M.P.=73℃)。此產(chǎn)物用于以下步驟。
經(jīng)用2.5倍體積的二氯甲烷和5倍體積的二異丙基醚重結(jié)晶，隨后濃縮至3倍體積，分離，用二異丙基醚洗滌和于室溫下減壓干燥，得到分析樣品(M.P.=77-78℃)。
IR譜(CHCl3)羰基{1659cm-1芳香基C=C:{1599cm-1{1586cm-1{1508cm-1UV譜(EtOH)最大227nm∈=26100干擾248nm∈=12800干擾272nm∈=5300
干擾280nm∈=3200干擾320nmNMR譜(CDCl3)1.93(m)中間-C-CH2-C-}2.69(m)}C-CH2-C=}2.81(m)}}2.85(t,j=7.5)}其它=C-CH2-C′s3.08(t,j=7.5)}2.44CH3-C=3.68}OCH33.81}6.59(d,j=2)芳香基的CH6.68(d,j=2)間位偶和7.31(d,j=8)}7.80(d,j=8)}步驟E8,9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮于室溫將1.65g 98％的氯化鐵加到在50ml 1,2-二氯乙烷中的2.32g由步驟C得到的產(chǎn)物溶液中。該混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后傾入冰、水混合物中，強(qiáng)烈攪拌15min，接著用二氯甲烷提取，用水洗，接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經(jīng)干燥和減壓蒸發(fā)至干后，得到的2.15g粗產(chǎn)物用色譜法處理，用含50％乙酸乙酯的環(huán)己烷洗脫，收集到的1.8g產(chǎn)物再用色譜法處理一次，并用氯仿/二異丙基醚混合物重結(jié)晶，得到720mg期望的產(chǎn)物(M.P.=138℃)。
IR譜(CHCl3)羰基{1650cm-1{1599cm-1C=C+ {1556cm-1芳香基{1512cm-1{1498cm-1UV譜(EtOH)最大230nm∈=25300干擾254nm∈=9400最大323nm∈=10300NMR譜(CDCl3)～1.61(m)(2H)中間CH2～2.41Ph-CH3～2.50至2.80 3.88(s)}OCH3的3.90(s)}6.74 H47.21(d)}C-PH-SO27.64(d)}步驟F(a)8,9-二甲氧基-10-羥基-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮350g在步驟E中得到的產(chǎn)物、1750ml甲醇、350ml軟化水和350ml純氫氧化鈉濃溶液(濃的)的混合物在回流下加熱2小時(shí)。該反應(yīng)介質(zhì)被冷卻到2℃±2℃，并在保持溫度2℃±2℃下經(jīng)45mins加入467ml濃鹽酸。接著在保持溫度2℃±2℃下經(jīng)10mins加入1645ml軟化水，然后反應(yīng)介質(zhì)仍在2℃±2℃下攪拌0.5h。將形成的結(jié)晶分離出來，用700ml軟化水洗滌并澄清5次，每次在20℃進(jìn)行，然后于40℃減壓干燥，得到199.1g期望的產(chǎn)物。步驟F(b)；2,3,5,6-四氫-8,9,10-三甲氧基-苯并[e]薁-4(1H)-酮于20℃,60gF(a)中獲得的產(chǎn)物、600ml 1,2-二氯乙烷、342ml2N蘇打、1.2g溴化四丁基銨和33ml硫酸二甲酯一起攪拌2.5h。隨后加入39ml三乙胺以破壞過量的硫酸二甲酯，在20℃±2℃下攪拌1h。加入342ml軟化水，接著在20℃±2℃攪拌15min，傾析，每次用120ml 1,2-二氯乙烷將水相反萃取二次。合并1,2-二氯乙烷并用4×240ml軟化水洗，接著用1×300mlN鹽酸洗，再用3×240ml軟化水洗(洗至中性)。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾，在83℃下常壓濃縮至殘留體積480ml。步驟F(C)2,3,5,6-四氫-8,9,10-三羥基-苯并[e]薁-4(1H)-酮在(b)中得到的480ml溶液與102.3g無水氯化鋁加熱回流1h。將該介質(zhì)冷卻到0℃±2℃，接著將事先冷卻到約0℃的600ml軟化水和192ml純硫酸(濃的)的混合物經(jīng)2h加入，同時(shí)保持反應(yīng)介質(zhì)溫度低于20℃。在20℃±2℃在5分鐘內(nèi)加入300ml軟化水，于20℃±2℃攪拌16h，接著分離，每次用60ml 1,2-二氯乙烷洗滌2次，然后軟化水洗，減壓干燥，得到52.2g期望的產(chǎn)物。制備用于實(shí)施例2開始的3,4-二甲氧基5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-肉桂酸步驟A3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-苯甲酸甲酯在室溫下將303ml三乙胺經(jīng)10min在攪拌下加到由200g棓酸甲酯和2升二氯甲烷的混合物中。溶解后，反應(yīng)介質(zhì)被冷卻到0-5℃，然后在此溫度下經(jīng)1小時(shí)加入130ml二氯二甲基甲硅烷，在此溫度下再攪拌30min。在保持0-5℃溫度的同時(shí)，在25min內(nèi)加入303.2ml三乙胺，然后在15min內(nèi)加入227.6g甲苯磺酰氯。繼續(xù)在0-5℃攪拌1h在攪拌下在10min內(nèi)加入200ml乙酸和500ml軟化水，同時(shí)讓溫度上升至20-22℃，在20℃繼續(xù)攪拌15min。在減壓下，二氯甲烷被蒸出，通過用軟化水代替二氯甲烷使體積恒定(3.3升)，在20℃進(jìn)行攪拌2h，分離，用軟化水洗，得到523g(濕重)3,4-二羥基-5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-苯甲酸甲酯(3-甲苯磺酰基-酸甲酯)。得到的濕產(chǎn)物溶解在2.17升蘇打(2N)和2.17L二氯甲烷中。在20℃攪拌直到溶解，然后在20℃加入18g溴化四丁基銨，在20℃經(jīng)15min，加入237ml硫酸二甲酯。于20-22℃將該反應(yīng)介質(zhì)攪拌1.5h。在20-22℃加入78ml三乙胺，在20-22℃攪拌過夜，然后傾析并用400ml軟化水洗，在有機(jī)相中加入20ml純乙酸，再攪拌15分鐘，加入400ml軟化水，然后進(jìn)行傾析。合并有機(jī)相，濃縮至干，首先是在大氣壓下，然后減壓至40mmHg，外部溫度為60℃。用400ml甲醇進(jìn)行夾帶，然后將得到的干提取物溶解在600ml甲醇中，加熱回流直至產(chǎn)物全部溶解，接著冷卻到0-5℃并在此溫度下攪拌1h。經(jīng)分離和用200ml甲醇在-10℃洗兩次后，在40℃減壓干燥，由此得到330.4g 3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-苯甲酸甲酯。該粗產(chǎn)物通過用330ml甲苯重結(jié)晶純化。在-10℃攪拌2h，分離，用82ml冷卻至-15℃的甲苯洗兩次，在40℃減壓干燥，得到230.3g期望的純產(chǎn)品。步驟B3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-肉桂酸a)將600ml甲苯冷卻到0℃，在0℃加入202ml70％的VitrideR甲苯溶液，并于0-2℃經(jīng)1h加入67.6ml嗎啉，讓溫度升至18℃。由此得到的溶液立刻用于下一步。
b)200g在步驟A中得到的3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-苯甲酸甲酯和1400ml甲苯在20-22℃攪拌10min直至全部溶解。由上面得到的試劑溶液在10℃1h內(nèi)加入。繼續(xù)攪拌1h，同時(shí)讓溫度上升至18℃。
由200ml濃硫酸和1000ml軟化水組成的溶液被冷卻到10℃，并于10℃在1h內(nèi)加入。在20℃攪拌16h，將有機(jī)相傾析，用5×200ml軟化水洗，干燥，過濾，用3×100ml二氯甲烷洗。由此得到的該中間體醛溶液用于以下步驟。
C)以上得到的中間體醛溶液、200ml 2-甲基吡啶、120g丙二酸和20ml哌啶在70℃±2℃加熱16h(同時(shí)在常壓下除去二氯甲烷)。
反應(yīng)介質(zhì)被冷卻到20-22℃，在保持此溫度下在15min內(nèi)加入200ml濃鹽酸和400ml軟化水組成的溶液。形成的混合物于20-22℃攪拌2h，然后冷卻到0℃，分離出形成的結(jié)晶，用軟化水洗，于40℃減壓干燥，得到171.7g期望的3,4-二甲氧基-5-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]苯基]-肉桂酸。實(shí)施例39,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮(a)9,10-二羥基-8-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮30g由實(shí)施例1或2獲得的2,3,5,6-四氫-8,9,10-三羥基-苯并[e]薁-4(1H)-酮、300ml四氫呋哺、60ml三乙胺和12.9ml硼酸三甲酯于20℃±2℃攪拌1.5h。加入30g甲苯磺酰氯，在20℃±2℃繼續(xù)攪拌16h，然后在20℃±2℃10分鐘內(nèi)將該反應(yīng)介質(zhì)傾入攪拌著的900ml軟化水和150ml濃鹽酸的混合物中，隨后加入90ml四氫呋喃和60ml二氯甲烷。獲得的該溶液在20℃攪拌1h，加入150ml二氯甲烷，繼續(xù)攪拌15min，傾析，用2×75ml二氯甲烷反萃取。合并有機(jī)相，用4×150ml軟化水洗，用75ml二氯甲烷反萃?。挥?0℃、20mbar減壓濃縮至沒有蒸餾發(fā)生，得到47.6g期望的產(chǎn)物。
(b)9,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮47.6g由以上(a)步驟中獲得的產(chǎn)物、300ml二氯甲烷、300ml蘇打(2N)、0.6g溴化四丁基銨和30ml硫酸二甲酯在20℃一起攪拌16h。加入30ml三乙胺以破壞過量硫酸二甲酯，反應(yīng)介質(zhì)于20℃±2℃再攪拌1h，加入150ml軟化水，再攪拌15min后，傾析。水相用2×75ml二氯甲烷反萃取，合并有機(jī)相，用3×120ml軟化水洗，接著用120mlN鹽酸、3×120ml軟化水洗滌洗滌，合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，然后在20℃±2℃攪拌下加入120g硅膠(60目)、在20℃繼續(xù)攪拌1h，過濾，用二氯甲烷洗，于50℃減壓濃縮至干，得到47.4g期望的產(chǎn)物。粗產(chǎn)物按如下純化，用390ml乙醇重結(jié)晶，經(jīng)蒸餾出90ml乙醇后，在0℃±2℃攪拌3h，經(jīng)分離和在0℃用30ml乙醇洗滌后在40℃減壓干燥，得到41.1g期望的產(chǎn)物(M.P.=129℃)。實(shí)施例4-7“硫代物質(zhì)C”(Thiosubs tance C)不對(duì)稱合成實(shí)施例4(S)2-[9,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-4-基]-lH-異吲哚-1,3(2H)-二酮步驟AS(R,R)9,10-二甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氫-4-[(1-苯基乙基)-氨基]-苯并[e]薁-8-醇4-甲基苯磺酸鹽，乙二酸鹽在5-9℃下將26.25ml 1M的四氯化鈦的1,2-二氯乙烷溶液經(jīng)30min加入到在45ml四氫呋喃中的6.8ml S(-)-α甲基芐基胺溶液中，攪拌5min，然后在1h內(nèi)加入在45ml 1,2-二氯乙烷和14.7ml三乙胺中的9g實(shí)施例3的產(chǎn)物溶液，在10℃攪拌30min，然后讓溫度上升的同時(shí)再攪拌1.5h。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到10℃，在3min內(nèi)加入9ml甲醇，接著在40min內(nèi)加入2.52g硼氫化鈉，在10℃下攪拌1h，然后在室溫?cái)嚢?6h。加入840mg硼氫化鈉，再攪拌45min，冷卻至3℃，加入84ml N蘇打進(jìn)行水解，于10℃10min后，過濾，用90ml二氯甲烷洗，傾析，用40ml水洗，用40ml二氯甲烷反萃取，硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到18.3g粗產(chǎn)物。第一步純化將粗產(chǎn)物溶于33ml甲醇和110ml二異丙基醚中，加入225ml N磷酸，攪拌5min，傾析，用84ml N磷酸和16ml甲醇混合物反萃取，然后用30ml水反萃取，用90ml二異丙基醚洗滌。合并酸性水相，在100ml乙酸乙酯存在下用22.5g碳酸氫鈉堿化，用水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到9.24g樹脂狀產(chǎn)物。([α]D=-124℃，在甲醇中，濃度0.63％)。根據(jù)NMR譜(對(duì)映于H4質(zhì)子)在6.63和6.72ppm的峰面積比，在4位的非對(duì)映異構(gòu)體S∶R比值估算值為85/15(S是想要的異構(gòu)體)。第二步純化在攪拌下將7.15g上面得到的產(chǎn)物在20min內(nèi)加到1.69g草酸(2H2O)和6.75ml甲醇組成的溶液中。繼續(xù)攪拌30min，分離，用含5％甲醇的乙醚洗，在室溫減壓干燥，得到6.12g期望產(chǎn)物的草酸鹽。
(M.P.=172℃,[α]D=-170°，在甲醇中，濃度0.44％)步驟B(S)4-氨基-9,10-二甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-8-醇4-甲基苯磺酸鹽800mg步驟A獲得的產(chǎn)物、32ml甲醇-乙酸混合物(2-1)和240mg 20％的在濕潤活性炭(50％水)上的氫氧化鈀在氫氣氛(400mbar)下在室溫?cái)嚢?h。過濾反應(yīng)介質(zhì)，用甲醇洗，然后在40℃減壓濃縮至干。得到的油狀物溶解在15ml乙酸乙酯和15ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，傾析，洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到590mg產(chǎn)物，用硅膠色譜處理，用含10％甲醇的CH2Cl2洗脫。得到330mg期望的產(chǎn)物。D=-133°(在甲醇中，濃度0.45％)UV譜in EtOH最大223nm∈=30500最大263nm∈=12400NMR譜(CDCl3)2.45(s)CH3ph～3.48(m)H73.69(s)3.70(s)2CH3O-C=1.61至2.05(m)6H}CH2和CH的2.30至2.75(m)6H}3.08(m) 1H}6.75(s)H47.32和7.81(AA′BB′)芳香基的步驟C(S)2-[9,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮將2.63g鄰苯二甲酸酐和1.4ml三乙胺加入到在43ml甲苯中的4.3g步驟B得到的產(chǎn)物溶液中，然后該混合物回流加熱8h，同時(shí)除去生成的水。將其冷卻到10℃，加入25ml水和7ml鹽酸(2N)，傾析，用乙酸乙酯反萃取一次，用10ml蘇打(N)洗，然后用氯化鈉飽和水溶液洗，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到6.4g粗產(chǎn)物，將其溶于6.5ml二氯甲烷中，然后在15min內(nèi)加入6.4g氧化鋁，攪拌5min后過濾，接著用二氯甲烷洗，減壓濃縮至干，用甲醇夾帶蒸發(fā)至干。殘留物用25ml甲醇重結(jié)晶，分離出結(jié)晶，用2×4ml甲醇洗，于40℃減壓干燥，得到4.42g期望的產(chǎn)物。(M.P.=-139℃)[α]D=-66°(C=0.6％在CHCl3中；產(chǎn)率=79％)。實(shí)施例5(S)2-[1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(“正常形式”)和(S)2-[1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-10-氧代-5,6,7,10-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-酮(“異構(gòu)形式”)的互變異構(gòu)混合物步驟A(4S)2-[1,2,3,4,5,6-六氫-8-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-1,9,10-三甲氧基-苯并[e]薁-4-基]-1H-異吲哚-l,3(2H)-二酮(1R)和(1S)同分異構(gòu)體將4.45ml吡啶加到被冷卻到5℃在77ml二氯甲烷和77ml甲醇中的7.7g由實(shí)施例4獲得的產(chǎn)物溶液中，然后一步加入5.28g氫溴化過溴酸吡啶鎓，反應(yīng)液在5℃攪拌3h。將其傾入冰冷卻水中，用55ml(N)鹽酸酸化，用二氯甲烷提取，提取液用含少量硫代硫酸鈉(用以消除過量氧化劑)的水洗，然后水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到8.6g粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜法處理，用含5％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脫，經(jīng)用二氯甲烷/二異丙基醚結(jié)晶，得到4.38g非對(duì)映異構(gòu)體A([α]D=-76°，濃度為0.5％，在CHCl3中)和666mg非對(duì)映異構(gòu)體B(M.P.168℃,[α]D=-37°，濃度為0.7％，在CHCl3中)。非對(duì)映異構(gòu)體A(主要產(chǎn)物)NMR譜(CDCl3)1.93(m)}CH2在9位2.21(m)1H在6位2.16(m)}2.50(m)1H在5位～2.20(m)1H}2.81(m)1H}在8位CH2，在5,6位的其它H2.93(m)1H}3.18(m)1H}2.45(s)CH3-ph3.20(s)OCH3在10位3.73(s)OCH3在1位3.75(s)OCH3在2位4.84(m)H75.10(m)H106.84(s)H47.33 and 7.81(AA′B″)-pph-SO27.72 and 7.83(m)4H苯鄰二甲酰亞胺非對(duì)映異構(gòu)體B(次要產(chǎn)物)NMR譜(CDCl3)
1.81(m)}CH2在9位2.22(m)}2.12(m)}CH2在6位2.19(m)}2.24(m)}CH2在8位2.45(m)}2.44(s)CH3-ph2.61(dd,j=7 and 14)}CH2在5位2.83(dd,j=10 and 14)}3.16(s)OCH3在10位3.74(s)OCH3在2位3.77(s)OCH3在1位5.11(dd,j=8.5 and 11.5)H75.24(m)H106.72(s)H47.30 and 7.79(AA′BB′)-pph-SO27.69 and 7.78(m)4H苯鄰二甲酰亞胺步驟B(S)2-[9,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-3,4,5,6-四氫-苯并[e]薁-4-基]1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮在室溫下，4.1g由以上步驟A獲得的產(chǎn)物(非對(duì)映異構(gòu)體A)、82ml二氯甲烷和205mg對(duì)甲苯磺酸一起攪拌3h。將該混合物傾入冰冷卻的水中，用二氯甲烷提取，提取液用水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到4g產(chǎn)物，將其用硅膠色譜法處理，洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯2-1。得到3.34g期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)羰基{1775cm-1{1713cm-1C=C: {1612cm-1芳基 {1599cm-1{1573cm-1UV譜(EtOH)最大221nm∈=71000最大288nm∈=9900干擾233,240,270,277nmNMR譜(CDCl3)2.31(m)(1H) }～2.67(m)(2H)}=C-CH22.71至3.35(＜1/2H)}2.46(s)(3H)基于Me-Ph的積分3.65(s)3.68(s)3.69(s)the Ph-OMe′s3.74(s)3.76(s)(所有的6H)5.08(t)(～1/5H)}H7～5.30(dt)(～1/2H)}6.33(dd)}CH=CH-CH2其它=CH或6.46(d)(1/5H)}Ph-CH-C=6.60(s)}6.79(s)}(1H所有)H4的6.82}7.35(d)(2H)}對(duì)苯基～7.83}～7.73(m)(2H)和7.84(2H)鄰苯二甲?；襟EC(7S)2-[10,10-二氯-1,2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-5,6,7,8,8a,9,10,10a-八氫-9-氧代-苯并[h]環(huán)丁[a]薁-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮和它的在環(huán)丁[a]薁位置縮合的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物(見圖4)。(非對(duì)映異構(gòu)體A和B)在5℃，將2.32ml二氯乙酰氯快速加入到在36ml二氯甲烷和18ml正戊烷混合物中的2.27g由以上步驟B中獲得產(chǎn)物溶液中，然后在5min內(nèi)加入3.4ml三乙胺。反應(yīng)液在20℃攪拌3h，然后傾入水中，用二氯乙烷提取，提取液用水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到4.7g產(chǎn)物，用硅膠色譜法處理，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(2-1)洗脫。由此得到2.3g兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，再用硅膠色譜法處理，用環(huán)己烷/乙酸乙酯(75/25)洗脫。由此得到500mg異構(gòu)體A,942mg異構(gòu)體B和416mg兩種異構(gòu)體的混合物。
非對(duì)映異構(gòu)體A[α]D=-75°(0.5％在CHCl3)IR譜(CDCl3)羰基{1808cm-1芳香基+ {1614cm-1{1775cm-1共軛體系{1600cm-1{1714cm-1(F) {1570cm-1非對(duì)映異構(gòu)體B[α]D=-86°(0.5％在CHCl3)IR譜(CDCl3)羰基{1808cm-1芳基+ {1614cm-1{1774cm-1共軛體系{1600cm-1{1714cm-1(F) {1575cm-1NMR譜(CDCl3)2.05至2.26(2H)}the CH2′s2.60至2.50(4H)}2.43(s)ph-Me3.72(s)}the ph-OMe＇s3.83(s)}4.15(m)} 5.11(dd)H75.21(d)}6.84(s)H47.70至7.83(6H)}ph-SO27.29(d)(2H)}步驟D互變異構(gòu)體混合物(S)2-[1,2-二甲氧基-10-羥基-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(“正?！毙问?和(S)2-[1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5,6,7,10-四氫-苯并[α]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(“異構(gòu)”形式)在室溫下，260mg由以上步驟C得到的非對(duì)映異構(gòu)體A、13ml含20％水的丙酮、0.75ml冰醋酸和1.8ml三乙胺一起攪拌72h。將反應(yīng)混合物傾入冰、水混合物中，用二氯乙烷提取，提取液用水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到244mg期望的產(chǎn)物。實(shí)施例6；(S)N-[1,2-二甲氧基-3,10-雙[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“正?！毙问?和(S)N-[1,2-二甲氧基-3,9-雙[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-10-氧代-5,6,7,10-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“異構(gòu)”形式)步驟A(S)7-氨基-1,2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-10-羥基-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-9-酮(“正常形式”)+“異構(gòu)”互變異構(gòu)體(見圖5)在回流下，在10ml氯仿、10ml甲醇和55μl水合肼混合物中的614mg實(shí)施例5步驟D獲得的產(chǎn)物溶液攪拌5h。將反應(yīng)液蒸發(fā)至幾乎干，將殘留物溶于二氯甲烷，過濾，濾液減壓濃縮至干。得到600mg期望的產(chǎn)物。步驟B(S)N-[1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“正常形式”)+“異構(gòu)”互變異構(gòu)體(見圖5)將600mg由以上步驟A中得到的產(chǎn)物溶解在2.4ml乙酸酐和3.4ml吡啶混合物中，然后該反應(yīng)液在20℃攪拌16h。加入水繼續(xù)攪拌15min，接著將反應(yīng)液傾入N鹽酸中，用二氯甲烷提取，提取液用水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到600mg期望的產(chǎn)物。步驟C(S)N-[1,2-二甲氧基-3,10-雙[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“正常”形式)和(S)N-[1,2-二甲氧基-3,9-雙[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-10-氧代-5,6,7,10-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“異構(gòu)”形式)由1.5g以上步驟B獲得的產(chǎn)物、570mg甲苯磺酰氯、455mg碳酸氫鈉、15ml二氯甲烷、15ml水和75mg硫酸氫四丁基銨組成的混合物攪拌2.5h。將混合物傾析，水洗，硫酸鈉干燥，過濾和減壓蒸發(fā)至干，得到2.01g甲苯磺?；a(chǎn)物，(“正?！焙汀爱悩?gòu)”形式)的互變異構(gòu)形成用?；潭?。該含兩種甲苯磺酰化異構(gòu)體的產(chǎn)物(見圖5)通過溶于6ml乙酸乙酯并加入6ml二異丙基醚結(jié)晶的方式重結(jié)晶，接著分離和用乙酸乙酯-二異丙基醚混合物(1/1)洗，經(jīng)在室溫減壓干燥，得到1.76g期望的產(chǎn)物(異構(gòu)體混合物，“正?！?“異構(gòu)”比率為68/32)。用色譜法分離異構(gòu)體1.75g上述獲得的兩種異構(gòu)體的混合物用硅膠色譜法處理，用含15％丙酮的二氯甲烷洗脫。含“異構(gòu)”異構(gòu)體的餾份被濃縮至干，得到515mg產(chǎn)物，將其懸浮在6ml二異丙基醚/乙酸乙酯混合物(2∶1)中，分離，用二異丙基醚洗，室溫減壓干燥，得到499mg“異構(gòu)”產(chǎn)物，無色結(jié)晶(見圖5該化合物結(jié)構(gòu))；(～205℃分解)。D=-171°(在CHCl3中，濃度0.28％)。
含“正?！碑悩?gòu)體的餾份濃縮至干，得到1.11g產(chǎn)物，用12ml二異丙基乙醚/乙酸乙酯(2∶1)結(jié)晶，分離，用二異丙基醚洗，室溫下減壓干燥，得到1.07g“正?！碑a(chǎn)物(197℃分解)。D=-147°(在CHCl3中，濃度0.39％)?！罢！碑悩?gòu)體的堿處理離析可通過用堿處理由兩種甲苯磺酰化的“正?！?“異構(gòu)”互變異構(gòu)體組成的混合物，得到期望的“正?！碑悩?gòu)體，這導(dǎo)致產(chǎn)生不期望的“異構(gòu)”產(chǎn)物的降解。
在15ml甲醇和4.4ml 2N氫氧化鋰中懸浮3g由以上步驟C獲得的兩種甲苯磺酰化的互變異構(gòu)體混合物，攪拌1.5h。分離，接著用2×7.5ml水洗，然后用1×5ml水洗，在室溫下減壓干燥，得到1.94g“正?！碑悩?gòu)體。D=-145°(在CHCl3中，濃度0.46％)。
測定經(jīng)色譜法分離的“正?！碑悩?gòu)體IR譜(CHCl3)～3440cm-1=C-NH1684cm-1羰基1626cm-1}其它羰基1599cm-1}芳香基C=C1585cm-1}酰胺Ⅱ1514cm-1}1496cm-1}實(shí)施例7(S)N-[1,2-二甲氧基-3-羥基-10-甲基硫代-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(硫取代物C)制備硫醇鈉在35-40℃,8g鈉、360ml四氫呋喃和19.5ml(216毫摩爾)二甲二硫攪拌47h。在溫和攪拌下虹吸懸浮液除去過量的鈉，在40℃減壓蒸發(fā)出溶劑，得到27.2g產(chǎn)物，用二異丙基醚結(jié)晶，減壓干燥，得到20.36g硫醇鈉。在20℃經(jīng)3min將1g在實(shí)施例6步驟C得到的產(chǎn)物(“正?！碑悩?gòu)體)加到由520mg硫醇鈉和5ml二甲基甲酰胺的混合物中，在室溫將上述混合物攪拌1h。接著在0℃加入6ml水和4ml 2N鹽酸的混合物，然后加入10ml乙酸乙酯，傾析，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干。經(jīng)用乙酸乙酯-二異丙基醚(2∶1)混合物結(jié)晶，得到400mg期望的產(chǎn)物。[α]D=-334°(在EtOH中，濃度0.26％)吸熱熔點(diǎn)309℃IR譜(CHCl3)3525cm-1-OH3440cm-1=C-NH1674cm-1羰基1614cm-1}C=O1586cm-1}+1550cm-1}芳基C=C1521cm-1}酰胺Ⅱ1498cm-1}NMR譜2.00(s)NAc2.44(s)SMe1.83(m)1H}CH2在5和6位2.15至2.55 3H}3.65(s)}the OMe′s4.01(s)}4.65(m) H75.94(ws) OH6.59(s) H46.93(d) NH-C=O7.07(d,j=10.5)}H11和H127.28(d,j=10.5)}7.32(s) H8實(shí)施例8-12外消旋合成實(shí)施例89,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮的0-甲基肟將1.05g 98％甲氧基胺鹽酸鹽和1.3g吡啶在20℃加到在17.5ml二氯甲烷和35ml甲醇中的3.5g在實(shí)施例3步驟B中獲得的產(chǎn)物溶液中，反應(yīng)液在20℃攪拌16h。將反應(yīng)液傾入到水、冰和過量的0.1N鹽酸中，用二氯甲烷提取，用水洗提取液，干燥，過濾，減壓蒸發(fā)干燥，得到5g期望的產(chǎn)物(該肟的順、反異構(gòu)體混合物)。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法處理，用含5％二異丙基醚的二氯甲烷洗脫。將純化了的產(chǎn)物濃縮至干，通過將其在二異丙基醚-二氯甲烷混合物中濃縮結(jié)晶，得到1.4g純主要異構(gòu)體(M.P.110℃)和1.2g在0-甲基肟基團(tuán)的順、反異構(gòu)體混合物。主要異構(gòu)體的IR譜(CHCl3)羰基吸收1599cm-1}1574cm-1}C=C1494cm-1}C=N+1481cm-1}芳基1375cm-1}-OSO21178cm-1}NMR譜(CDCl3)主要異構(gòu)體1.90(m)中間CH22.45(s)CH3-ph2.60至3.05其它CH2′s3.66和3.69 1和2-OCH33.88(s)=N-OMe6.74(s)H4～7.32}-pph-SO2～7.80}實(shí)施例9互變構(gòu)體混合物1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-5,6-二氫-苯并[a]庚搭烯-7,9-二酮7-0-甲基肟(“正?！毙问?和1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-5,6-二氫-苯并[a]庚搭烯-7,10-二酮7-0-甲基肟(“異構(gòu)”形式)步驟A8-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-2,3,5,6-四氫-1,9,10-三甲氧基-苯并[e]薁-4(1H)-酮0-甲基肟，(在1位外消旋化)在室溫0.8ML吡啶和1g氫溴化過溴酸吡啶鎓加到在12.5ml二氯甲烷和12.5ml甲醇中的1.14g在實(shí)施例8中獲得的主要異構(gòu)體溶液中。在20℃攪拌24h后，將反應(yīng)液傾入由水、冰和過量(N)鹽酸組成的混合物中，用二氯甲烷提取，提取液用含少量硫代硫酸鈉的水洗，然后用純水洗，硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到1.2g粗產(chǎn)物，其用硅膠色譜法處理，用含5％二異丙基醚的二氯甲烷洗脫，將只含期望產(chǎn)物的兩種異構(gòu)體(在1位)的外消旋混合物的餾份蒸發(fā)至干。得到的產(chǎn)物用二異丙基醚/正戊烷混合物結(jié)晶，得到377mg期望的產(chǎn)物。(M.P.=117℃)。IR譜(CHCl3)1599cm-1}共軛體系和1575cm-1}芳香基NMR譜(CDCl3)1.79(m)} 中間CH22.38(m)}2.45 -pph-Me3.22(s) -C-OMe3.71(s)(6H)=C-Me3.89(s)(3H)=N-OMe～2.50至3.15 the=C-CH2s5.22(t) 6.72(s) H47.31(d)}-pph-7.78(d)}步驟B5,6-二氫-9,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-苯并[e]薁-4(1H)-酮0-甲基肟在室溫下，將230mg以上步驟B獲得的產(chǎn)物、6.25ml二氯甲烷、23mg對(duì)甲苯磺酸攪拌2h。將反應(yīng)液傾入水、冰和2ml碳酸氫鈉飽和水溶液的混合物中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)至干。得到的產(chǎn)物用硅膠色譜法處理，用二氯甲烷洗脫，接著蒸發(fā)至干，得到的產(chǎn)物用于以下步驟。步驟C外消旋混合物10,10-二氯-1,2-二甲氧基-5,6,8,8a,10,10a-六氫-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-苯并[h]環(huán)丁[a]薁-7,9-二酮7-0-甲基肟和其相當(dāng)于環(huán)丁[a]薁縮合的非對(duì)映異構(gòu)體(見圖7)將步驟B中獲得的產(chǎn)物溶于4ml二氯甲烷和1ml正戊烷中，然后在5min內(nèi)加入0.4ml二氯乙酰氯、0.6ml三乙胺和4ml正戊烷溶液中。于室溫將反應(yīng)液攪拌2h，傾入水和冰混合物中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，用硫酸鈉干燥，用活性炭處理，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到700mg粗產(chǎn)物，用硅膠色譜法處理，用二氯甲烷洗。將只含環(huán)狀加合物混合物的餾份濃縮至干，得到的產(chǎn)物用含少量二異丙基醚的甲醇結(jié)晶。分離出由此得到的結(jié)晶，由少量甲醇洗，室溫減壓干燥，得到89mg期望的產(chǎn)物。
(M.P.=170℃)IR譜(CHCl3)1807cm-1羰基1599cm-1}芳香基+1575cm-1}C=C,C=NNMR譜(CDCl3)2.44(s)-pph-Me2.36(m)(1H)}CH2-C=′s2.53至2.71(2H)}3.04至3.28(3H)}4.29(m) 5.16(1H)}6.82(s) H47.30(d)}-pph-7.74(d)}3.71(s)}=C-OMe′s3.78(s)}=N-OMe3.88(s)}步驟D互變異構(gòu)體混合物1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-5,6-二氫-苯并[a]庚搭烯-7,9-二酮7-0-甲基肟(“正?！毙问?和1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-5,6-二氫-苯并[a]庚搭烯-7,10-二酮7-0-甲基肟(“異構(gòu)”形式)在20℃將0.46ml乙酸和1.12ml三乙胺加到在8ml含20％水丙酮中的166mg在步驟C中得到的產(chǎn)物溶液中。反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?天，然后傾入水中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸鈉干燥，活性炭處理，過濾，減壓濃縮至干，得到170mg期望的產(chǎn)物。實(shí)施例10互變異構(gòu)體混合物N-[1,2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-10-[[[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]磺?；鵠氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“正?！毙问?，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位外消旋，和N-[1,2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-10-氧代-5,6,7,9-四氫-9-[[[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]磺?；鵠氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“異構(gòu)”形式)，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位外消旋步驟A互變異構(gòu)體混合物(T-4-)-[7-甲氧亞氨基-1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼和(T-4)-[7-甲氧亞氨基-1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-10-氧代-5,6,7,10-四氫-苯并[a]-庚搭烯ato]二氟化硼將0.5ml二乙基醚合三氟化硼于20℃加到在2ml二氯甲烷和10ml甲醇中的1.023g在實(shí)施例9中獲得的產(chǎn)物溶液中，在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物加到水和冰混合物中，用二氯甲烷提取，提取液用碳酸氫鈉飽和水溶液洗，然后用水洗，硫酸鈉干燥，活性炭處理，過濾，在低于30℃減壓蒸發(fā)至干，得到1.4g期望的粗產(chǎn)物，用硅膠色譜處理該產(chǎn)物，用含5％二異丙基醚和0.1％三乙胺的二氯甲烷洗脫。得到917mg期望的產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)1608cm-1}1599cm-1}C=O1583cm-1} C=N1570cm-1(sh)}芳香基1545cm-1(sh)}1495cm-1(sh)}1484cm-1}1152cm-1}SO21179cm-1}UV譜1-In EtOH:for M=559.35最大227nm∈=38000最大339nm∈=14500干擾250,380nm2-在EtOH-0.1N鹽酸中最大228nm∈=40700最大339nm∈=16900最大456nm∈=900干擾250,380nm3-In EtOH-0.1N NaOH最大258nm∈=25100最大356nm∈=23100最大410nm∈=10600NMR譜(CDCl3)2.48(s)Me-ph3.43 3.79 3.93}-OMe′s3.39 3.67 3.81}(和3.46 3.78)}6.87 6.88(和6.95)H47.37}-ph-SO27.84}7.65(和7.67)7.92(s)H8～7.80}8.11(d,j=10.5)}H11和H128.19(d,j=11.5)}(和8.18；d,j=11.5)}步驟B互變異構(gòu)體混合物(T-4)-[7-氨基-1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼(“正?！毙问?在7位外消旋和(7-4)-[7-氨基-1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-10-氧代-5,6,7,10-四氫-苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼(“異構(gòu)”形式)-在7位外消旋將920mg電解鋅(Vieille Montagne)和3.4ml甲磺酸加到在50ml四氫呋喃中的2.83g上述步驟A獲得的產(chǎn)物溶液中，在室溫?cái)嚢?2h。將反應(yīng)混合物傾入由水、冰、碳酸氫鈉和二氯甲烷組成的混合物中，傾析，用二氯甲烷再反萃取二次，水洗提取液，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到2.8g期望的粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用硅膠色譜法處理，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(1∶1)和1％三乙胺洗脫。由此得到1.67g期望的產(chǎn)物。NMR譜(CDCl3)1.77(m)}2.14(m)}CH2′s2.38(m)}2.49(m)}2.49(s)Me-ph3.58和3.80 the OMe′s3.94(dd)H76.86(s)H4～7.33}-pph-SO2～7.87}7.73(d,j=11.5)}H11和H128.05(d,j=11.5)}8.82(s)H8步驟C互變異構(gòu)體混合物(T-4)-[7-乙酰基氨基-1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-9-氧代-5,6,7,9-四苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼(“正?！毙问?-在7位外消旋和(T-4)-[7-乙?；被?1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5,6,7,10-四氫-苯并[a]庚搭烯ato]二氟化硼(“異構(gòu)”形式)-在7位外消旋在室溫，475mg在以上步驟B得到的產(chǎn)物、3ml吡啶和2ml乙酸酐一起攪拌48h。將反應(yīng)液傾入到有二氯甲烷存在的弱酸性水中，攪拌20min，接著傾析和用二氯甲烷反萃取兩次，提取液用鹽酸(2N)洗，然后水洗，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到540mg干提取物，用硅膠色譜法處理，用含1％三乙胺的乙酸乙酯洗脫，得到226mg期望的產(chǎn)物。
NMR譜(CDCl3)2.00至2.65CH2在5,6位2.06(ws) N-Ac2.48(s)CH3-ph3.52和3.81 the=C-OMe′s4.66(m)H76.77(d)NHC=O6.94(s)H4～7.38}-pph-SO2～7.86}7.79(d,j=11)H11和H128.18(d,j=11)步驟D互變異構(gòu)體混合物N-[1,2-二甲氧基-10-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“正?！毙问?，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋和[1,2-二甲氧基-9-羥基-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧]-10-氧代-5,6,7,9-四氫-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“異構(gòu)”形式)，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋200mg由步驟C獲得的產(chǎn)物在4ml甲醇和0.7ml(2M)乙酸鈉水溶液中于室溫?cái)嚢?6h。將反應(yīng)液傾入水中，分離沉淀，用水洗，于20℃減壓干燥，得到146mg期望的產(chǎn)物。步驟E互變異構(gòu)體混合物N-[1,2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-9-氧代-5,6,7,9-四氫-10-[[(2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]磺?；鵠氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“正常”形式)在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋和N-[1,2-二甲氧基-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-10-氧代-5,6,7,9-四氫-9-[[[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]磺?；鵠氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-乙酰胺(“異構(gòu)”形式)，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋將1.5ml水、25mg碳酸氫鈉、94mg[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]-磺酰氯和8mg硫酸氫化四丁基銨加入到在1.5ml二氯甲烷中的79mg由步驟D獲得的產(chǎn)物溶液中，于20℃攪拌16h。將反應(yīng)液傾入水中，用二氯甲烷提取，水洗，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到164mg期望產(chǎn)物(“正?！毙问?和其互變異構(gòu)體(“異構(gòu)”形式)的混合物。經(jīng)用硅膠色譜法處理(洗脫劑環(huán)己烷-乙酸乙酯(1∶1))，得到38mg“異構(gòu)”異構(gòu)體和67mg“正?！毙问降漠悩?gòu)體產(chǎn)物。
IR譜(CHCl3)～3440cm-1=C-NH675cm-1}羰基1625cm-1}1599cm-1}C=C1586cm-1}芳基1537cm-1}酰胺Ⅱ1514cm-1}1496cm-1}實(shí)施例11互變異構(gòu)體混合物2-[10-羥基-9-氧代-5,6,7,9-四氫-1,2,3-三甲氧基-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋和2-[9-羥基-10-氧代-5,6,7,10-四氫-1,2,3-三甲氧基-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋混合物步驟A1,2,3,4,5,6-六氫-8,9,10-三甲氧基-苯并[e]薁-4-醇，在4位上的外消旋757mg碳酸氫鈉一次加入到在75ml甲醇和5ml二氯甲烷中5.766g在實(shí)施例1步驟E獲得的產(chǎn)物溶液中，反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?6h。傾入水中，用二氯甲烷提取二次，用水洗提取液，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干。得到的產(chǎn)物溶解在二氯甲烷和二異丙基醚中，濃縮到少的體積，分離和用二異丙基醚洗，得到5.55g期望的產(chǎn)物。步驟B2-[1,2,3,4,5,6-六氫-8,9,10-三甲氧基-苯并[e]薁-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，在苯并[e]薁環(huán)4位的外消旋體混合物在攪拌下，將5.55g上述步驟A獲得的產(chǎn)物、3.327g偶氮二羧酸二乙酯和13.5ml四氫呋喃加到由5g三苯基膦、2.811g苯鄰二甲酰亞胺和80ml四氫呋喃的混合物中，反應(yīng)液在室溫下攪拌16h。這時(shí)，再加入同樣量的三苯基膦、苯鄰二甲酰亞胺和偶氮二羧酸二乙酯，繼續(xù)攪拌16h，然后將反應(yīng)液傾入水中，用二氯甲烷提取，提取液用水洗二次，硫酸鈉干躁，過濾，濃縮至干，得到30g產(chǎn)物，其用硅膠色譜法處理，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合物混合物(2∶1)洗脫，得到6.16g期望的產(chǎn)物。步驟C2-[1,2,3,4,5,6-六氫-1,8,9,10-四甲氧基-苯并[e]薁-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，在苯并[e]薁環(huán)4位的外消旋混合物(在苯并[e]薁環(huán)1位的立體化學(xué)未確定)將在62ml甲醇和4.75ml吡啶中的6.16g由步驟B獲得的產(chǎn)物懸浮液冷卻到0℃，然后一次加入5.64g氫溴化過溴酸吡啶鎓，讓溫度升高，在室溫?cái)嚢?h，加入25ml甲醇，繼續(xù)攪拌1h，再加入0.94g氫溴化過溴酸吡啶鎓，繼續(xù)攪拌10h。然后將反應(yīng)液傾入冰冷卻的水中，期望的產(chǎn)物沉淀出來，加入二氯甲烷和29.4ml(2N)鹽酸，用二氯甲烷提取兩次，水洗提取液，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，得到7.2g粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜法處理，用含5％二異丙基醚的二氯甲烷洗脫，得到2.9g產(chǎn)物，將其溶于二氯甲烷中，然后加入二異丙基醚，將溶液濃縮到很小體積，冰冷卻；分離，得到2.54g期望的產(chǎn)物。M.P.=200℃。步驟D2-[10,10-二氯-5,6,7,8,8a,9,10,10a-八氫-9-氧代-1,2,3-三甲氧基-苯并[h]環(huán)丁[a]薁-7-基]-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮，在苯并[h]環(huán)丁[a]薁環(huán)7位外消旋+在環(huán)丁[a]薁縮合的非對(duì)映異構(gòu)體，(在苯并[h]環(huán)丁[a]薁環(huán)7位消旋)和2-[3,4,5,6-四氫-8,9,10-三甲氧基-苯并[e]薁-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，在苯并[e]薁4位的外消旋混合物(非離析=二烯中間體)a)在5℃，將50mg對(duì)甲苯磺酸加到在40ml二氯甲烷中的1g由步驟C獲得的產(chǎn)物溶液中，于室溫?cái)嚢?0min。b)將反應(yīng)液冷卻到5℃，加入10ml水和1.62ml三乙胺，然后加入1.12ml二氯乙酰氯，于室溫?cái)嚢?h。然后加入0.54ml三乙胺和0.37ml二氯乙酰氯，繼續(xù)攪拌30min，將反應(yīng)液傾入冰冷卻水中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，得到2.58g粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜法處理，用含5％二異丙基醚的二氯甲烷洗脫，將含期望產(chǎn)物的兩種異構(gòu)體的餾份濃縮至干，得到640mg期望的產(chǎn)物。產(chǎn)物用色譜法再處理一次，用二氯甲烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脫，由此得到59mg純次要異構(gòu)體，124mg純主要異構(gòu)體和419mg兩種異構(gòu)體混合物。步驟E互變異構(gòu)體混合物2-[10-羥基-9-氧代-5,6,7,9-四氫-1,2,3-三甲氧基-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3-(2H)-二酮，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位的外消旋和2-[9-羥基-10-氧代-5,6,7,10-四氫-1,2,3-三甲氧基-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋419mg在步驟D中獲得的兩種異構(gòu)體混合物與8.5ml含20％水的丙酮、0.553ml乙酸和1.3ml三乙胺一起于室溫?cái)嚢?h，然后將反應(yīng)液傾入冰冷卻的水中，用二氯甲烷提取，提取液用冰冷卻的鹽酸(N)洗，然后水洗，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，得到365mg期望的產(chǎn)物。實(shí)施例122-[9-氧代-5,6,7,9-四氫-1,2,3-三甲氧基-10-[[[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]磺?；鵠氧]-苯并[a]庚搭烯-7-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(“正常”形式)，在苯并[a]庚搭烯環(huán)7位上的外消旋365mg在實(shí)施例11步驟E獲得的產(chǎn)物于室溫與7ml二氯甲烷、7ml水、129mg碳酸氫鈉、36.5mg硫酸氫化四丁基銨和[2,4,6-三(1-甲基乙基)苯基]磺酰氯一起攪拌48h。將反應(yīng)液傾入冰冷卻水中，用二氯甲烷提取，水洗提取液，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至干，得到965mg粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜法處理，用含5％二異丙基醚的二氯甲烷洗脫，得到151mg期望產(chǎn)物，進(jìn)行第二次色譜處理，用含5％二異丙基醚的二氯甲烷洗脫，得到75mg期望的產(chǎn)物。實(shí)施例13(S)4-氨基-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-10-醇4-甲基苯磺酸酯步驟A(R)8,9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠-氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-β-醇將溶解在100μl四氫呋喃中的0.046毫摩爾oxazaborolidine配合物(其制備在后面給出)加到在2ml四氫呋喃中200mg 8,9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]-4(1H)-酮(在實(shí)施例2步驟E獲得)溶液中，然后經(jīng)15min加入0.56ml甲硼烷-四氫呋喃配合物(0.88M)，同時(shí)讓溫度升至約30℃。將反應(yīng)液冷卻到0℃，在不超過10℃條件下加入5ml冰冷卻的水，攪拌30min，用二氯甲烷提取，水洗提取液，干燥，減壓蒸發(fā)至干。收集到的224mg產(chǎn)物用硅膠色譜法處理，用含3％丙酮的氯仿洗脫。由此得到197mg期望的產(chǎn)物。NMR譜330MHz(CDCl3)1.6至2.8:CH2′s2.45:CH3-Φ-3.64至3.89:O-CH3′s4.27(寬)CH2-CH-OH6.71在OSO2-Φα位上的H47.31至7.79芳香基上的制備用于步驟A的“oxazaborolinic配合物”于室溫將90μl三甲基環(huán)硼氧烷滴加到250mg(R)-(+)-α,α-二苯基-2-吡咯烷-甲醇在20ml甲苯中的溶液中，攪拌15min。在減壓下蒸餾除去甲苯和過量試劑。得到的結(jié)晶產(chǎn)物將直接使用。步驟B(S)4-氨基-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-10-醇的4-甲基苯磺酸酯將在0.8ml二氯甲烷中的40mg上述步驟A中獲得的產(chǎn)物溶液冷卻到-55℃，滴加44μl三乙胺，于-55℃攪拌10min，然后慢慢加入在50μl二氯甲烷中的20μl甲磺酰氯溶液。繼續(xù)于-55℃攪拌10min，加入0.5ml液化氨，加入過程溫度不超過-50℃。于-50℃攪拌2h，然后讓溫度上升除去過量氨。將反應(yīng)液冷卻到0+5℃，然后加入2ml冰冷卻的水，在此溫度下攪拌20min，用乙酸乙酯提取，水洗提取液，過濾，減壓蒸發(fā)至干，得到38.3mg粗產(chǎn)物，其用硅膠色譜法處理，用甲苯-甲醇-氫氧化銨混合物(80-20-1)洗脫。由此得到24.2mg期望的產(chǎn)物。NMR譜300MHz(CHCl3)1.5至2.8:the CH2′s2.44:CH3-Φ-3.70至3.86:O-CH3′s3.74:CH-NH26.71:在OSO2-Φα位的H47.35至7.83芳香基的實(shí)施例14(S)4-乙酰氧基-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-10-醇的4-甲基苯磺酸酯步驟A(R,S)8,9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠-氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-醇從8,9-二甲氧基-10-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧]-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮(在實(shí)施例2步驟E獲得)開始進(jìn)行實(shí)施例11步驟A的操作，得到期望的產(chǎn)物。步驟B(S)4-乙酰氧基-8,9-二甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-10-醇的4-甲基苯磺酸酯將0.81ml乙酸乙烯酯和150mg Lipase(脂肪酶)PS Amano加到由150mg在步驟A中獲得的產(chǎn)物和7.5ml叔丁基甲基醚組成的混合物中。該懸浮液在室溫?cái)嚢?7h。膜過濾除去脂肪酶，減壓蒸發(fā)至干得到138mg粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜法處理，用含5％丙酮的氯仿洗脫。得到65.2mg期望的產(chǎn)物和66.4mg未轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。
NMR譜300MHz(CDCl3)1.6至2.8:CH2′s2.45:CH3-Φ3.64至3.89:O-CH3′s4.27(寬):CH2CH-OH6.71在OSO2-Φα位的H47.30至7.79芳香基的實(shí)施例15(S)2-[9,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧]-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮步驟A(S)9,10-二甲氧基-8-羥基-1,2,3,4,5,6-六氫-4-[(1-苯乙基)氨基]苯并[e]薁將4.5g碳酸鉀加到在50ml甲醇中的10g由實(shí)施例4步驟A獲得的產(chǎn)物中，加熱回流1h。將該溶液冷卻到20℃，加入20ml乙酸和150ml水，用二氯甲烷提取。用硅膠色譜法處理后，得到6.4g期望的產(chǎn)物。NMR譜(CDCl3)ppm6.82:移動(dòng)的2H6.47:H43.64至3.84:the 2 CH3O′s3.3(t):H7步驟B(S)4-氨基-8-羥基-9,10-二甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁在室溫、氫氣氛(400mbar)下和2g載于濕活性炭(50％水)上的20％氫氧化鈀存在下，將5g步驟A產(chǎn)物、50ml甲醇、25ml乙酸和150ml水?dāng)嚢?0小時(shí)。過濾并用甲醇洗，然后在40℃減壓濃縮至干。從乙酸乙酯結(jié)晶后，得到3g期望的產(chǎn)物。
NMR譜(CDCl3)ppm6.59(s):H43.79和3.89(2s):2CH3O′s3.49(m):H71.6(wide m)移動(dòng)H步驟C(S)2-(9,10-二甲氧基-8-羥基-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-4-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮將0.8g鄰苯二甲酸酐和2ml三乙胺加到在30ml甲苯中的3g在步驟B獲得的產(chǎn)物，加熱回流16h。將反應(yīng)液冷卻到20℃并用20mlN鹽酸洗，傾析后，水洗，干燥，蒸發(fā)掉溶劑。得到4.42g期望的產(chǎn)物，直接用于下一步驟。
NMR譜(CDCl3)ppm6.60(s):H45.70:OH5.01(m):H73.82和3.95(2s):2CH3O′s7.7和7.82(2m)芳香基的步驟D(S)2-[9,10-二甲氧基-8-[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧]-1,2,3,4,5,6-六氫-苯并[e]薁-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮將步驟C獲得的產(chǎn)物加入45ml二氯甲烷中，加入4ml三乙胺和2.5g甲苯磺酰氯，在20℃攪拌16h。用N鹽酸洗滌反應(yīng)液，然后水洗，干燥，用甲醇結(jié)晶。得到5.50g期望的產(chǎn)物，其與在實(shí)施例4中獲得的產(chǎn)物相同。實(shí)施例16(S)9,10-二甲氧基-8-羥基-1,2,3,4,5,6-六氫-4-((1-苯乙基)氨基)-苯并[e]薁步驟A9,10-二甲氧基-8-羥基-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮將4.5g碳酸鉀和10ml三乙胺加入到含10g由實(shí)施例3步驟B獲得的9,10-二甲氧基-8-(((4-甲基苯基)磺?；?氧)-2,3,5,6-四氫-苯并[e]薁-4(1H)-酮和100ml甲醇組成的懸浮液中。反應(yīng)液加熱回流1h，加入20ml乙酸酸化，然后加入20ml水。用二氯甲烷提取，水洗提取液，于40℃減壓下蒸發(fā)出溶劑，得到5.7g期望的產(chǎn)物，直接用于下一步驟。步驟B(S)9,10-二甲氧基-8-羥基-1,2,3,4,5,6-六氫((1-苯基乙基)亞氨基)-苯并[e]薁-4-基將5g硅膠和6ml S(-)甲基芐基胺加到在50ml甲苯中的5g步驟A獲得的產(chǎn)物中。加熱回流16h，同時(shí)共沸除去水。過濾反應(yīng)液，減壓蒸發(fā)溶劑，得到6.9g期望的產(chǎn)物，直接用于下一步驟。步驟C(S)9,10-二甲氧基-8-羥基-1,2,3,4,5,6-六氫-4-((1-苯基乙基)氨基)-苯并[e]薁將在實(shí)施例15中得到的產(chǎn)物溶于700ml四氫呋喃中，加入2g載于活性炭上的鈀，氫化(1.2bar)20小時(shí)。過濾，蒸發(fā)溶劑后，得到6.9g期望的產(chǎn)物，其與實(shí)施例15步驟A中獲得的產(chǎn)物相同。
權(quán)利要求
1．式(Ⅱ)化合物的合成方法 其中，R1,R2和R3分別具有如后定義的R1、R2和R3基團(tuán)的相同含義，只是氫除外，和對(duì)于R2-R3,X不是-CR5R6-和對(duì)于R1-R2,X不是-CR5R6-或者(a)R1和R2兩者都代表烷基，R3代表氫原子或A-SO2-基團(tuán)，或(b)R2和R3兩者都代表氫原子或兩者都代表烷基，R1代表A-SO2-基團(tuán)，或(c)所有R1和R2和R3都代表氫原子或都代表烷基，或(d)R1代表A-SO2-基團(tuán)或氫原子，R2和R3一起與其所連接的氧原子形成式-O-X-O基，其中X-代表式-B(OR4)-，其中R4代表氫原子、烷基、-C(O)-基或式-CR5R6的基團(tuán)，其中R5和R6代表氫原子、烷基或苯基，該苯基為未被取代的或被1-3個(gè)選自烷基、羥基和烷氧基任意取代，或R5和R6與其所連接的碳原子一起代表5或6元碳環(huán)基團(tuán)，或(e)R3代表A-SO2-基團(tuán)，R1和R2與其所連接的氧原子一起形成-O-X-O-基團(tuán)，或(f)R1代表氫原子，R2和R3兩者都代表烷基或與所連接的氧原子一起形成如上所述的式-O-X-O-基團(tuán)，“A”代表烷基、未被取代的或被1-3個(gè)烷基取代的苯基或未被取代的或被1-5烷基取代的萘基，上述所指的烷基或烷氧基為支鏈的或直鏈的含1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，R11代表烷基，水波線代表NH-C(O)R11基團(tuán)在α或β位置上，或化合物是α和β異構(gòu)體的混合物形式，K代表烷基、在苯基上未被取代的或被1至3個(gè)烷基任意地取代的芐基，或-SO2-A′基團(tuán)，其中A′獨(dú)立地選自如上定義的A的含義，其特征在于(ⅰ)或式(Ⅰ)化合物 其中R1、R2和R3如上述定義，而氫除外，與如下的外消旋或旋光形式的式(m)試劑反應(yīng) 其中Rc和Rd是相同的或不同的，代表氫原子或羥基，n代表0或1；隨后，得到的亞氨中間體用還原劑處理得到式(n)化合物 其中Rc和Rd具有如上定義，連接NH與環(huán)的水波線，根據(jù)所使用的式(m)外消旋或旋光試劑，表示異構(gòu)體的混合物或分別為一個(gè)或另一個(gè)異構(gòu)體，化合物(n)或者進(jìn)行烷基氨基的氫解，以得到式(o)化合物 其中水波線如上定義，它的氨基用二價(jià)保護(hù)基保護(hù)得到式(p)化合物 其中水波線具有如上定義，P代表二價(jià)保護(hù)基的殘基，水波線具有如上定義，或者如上定義的式(n)化合物與R1O基團(tuán)的水解劑反應(yīng)得到式(n′)化合物 其中R2,R3,Rc,Rd,n和水波線具有如上定義，其進(jìn)行烷基氨基的氫解，以得到式(o’)化合物 其中水波線如上定義，它的氨基用二價(jià)保護(hù)基保護(hù)得到式(p′)化合物 其中P和水波線具有如上定義，其與羥基的保護(hù)劑反應(yīng)得到如上定義的式(p)化合物；(ⅱ)或者如上定義的式(Ⅰ)(f)化合物與如上定義的式(m)試劑反應(yīng)，得到的亞氨中間體用還原劑處理以得到如上定義的式(n′)化合物，隨后如上所述繼續(xù)合成過程；(ⅲ)或者如上定義的式(Ⅰ)化合物與式R8O-NH2試劑或該化合物的鹽反應(yīng)，其中R8代表氫原子或烷基，以得到式(q)化合物 其中，水波線表示化合物由順和反異構(gòu)體的混合物組成；(ⅳ)或者如上定義的式(Ⅰ)化合物與手性還原劑或非手性還原劑反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(r)的醇 其中在氮原子和7元環(huán)之間水波線表示，根據(jù)所使用的還原劑，產(chǎn)物由α或者β異構(gòu)體，或者α+β異構(gòu)體的混合物組成，該混合物可根據(jù)需要被拆分，隨后，醇與式HN=P的試劑反應(yīng)，其中P如上定義，以得到式(p)化合物 其中在氮原子和7元環(huán)之間水波線表示，產(chǎn)物由α或者β異構(gòu)體，或者異構(gòu)體的外消旋混合物組成，或者，醇與式ASO2Hal的試劑反應(yīng)，其中A如上定義，Hal代表鹵素原子，以得到式(r1)化合物 其中水波線和A如上定義，其與氨反應(yīng)得到如上式(o)化合物，它的氨基用二價(jià)保護(hù)基保護(hù)得到式(p)化合物，隨后，(ⅴ)式(p)或(q)化合物在式R7OH化合物存在下，其中R7代表氫原子或烷基，與溴化劑反應(yīng)得到式(s)化合物 其中，水波線表示該鍵可在α或β位置上，或化合物是α和β異構(gòu)體的混合物組成的，其中=Z基團(tuán)代表如上文式p和q中定義的下式的基團(tuán) 或 (ⅵ)其在無水酸性介質(zhì)中進(jìn)行脫水或脫烷氧基化反應(yīng)，得到式(t)化合物 (ⅶ)其在堿或金屬還原劑存在下與下式試劑反應(yīng) 其中Hal代表鹵素原子，Y是如上定義的，得到式(u)化合物 其中，水波線表示氫原子均在α位置上，或均在β位置上；(ⅷ)其在堿存在下在含水介質(zhì)中與酸反應(yīng)，得到式(v)化合物，它是以與其互變異構(gòu)體(v′)的平衡形式存在 該化合物，或者(ⅸ)如果=Z代表如上定義的下式的基團(tuán) 其經(jīng)氨基的脫保護(hù)反應(yīng)得到式(w)的游離胺，它是以與其互變異構(gòu)體(w′)的平衡形式存在 其中，水波線表示NH2基團(tuán)可在α或β位置上，或化合物是α和β異構(gòu)體的混合物組成的，其與式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的試劑反應(yīng)，其中R11基團(tuán)代表烷基和Y是如權(quán)利要求11中所定義的，得到式(x)化合物 其中水波線具有如上定義，或它進(jìn)行氨基的脫保護(hù)的反應(yīng)，和在該基團(tuán)代表A-SO2的情況下，進(jìn)行R1基團(tuán)的水解反應(yīng)，得到式(w1)化合物 其與如上定義的式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的試劑反應(yīng)，得到式(x1)化合物 它的OH官能團(tuán)通過與如上定義的式ASO2Y試劑反應(yīng)被保護(hù)，得到如上定義式(x)/(x′)的相應(yīng)化合物，或，(ⅹ)如果=Z代表式=N-OR8，其與式B(Hal)3或B(OR4)3的保護(hù)試劑反應(yīng)，其中R4和Hal是如上定義的，然后與還原劑反應(yīng)，得到式(y)化合物 其中水波線表示產(chǎn)物由異構(gòu)體的混合物組成，X1代表-B(OR4)2-或-B(Hal)2基團(tuán)，它與如上定義的式R11-C(O)Y或式(R11CO)2O的化合物反應(yīng)，然后經(jīng)α-羥基酮基的脫保護(hù)試劑作用，得到相應(yīng)于如上定義式(x)/(x′)產(chǎn)物的式(x″)/(x″1)的化合物，其中水波線表示產(chǎn)物由異構(gòu)體的混合物組成；(ⅹⅰ)式(x)或(x′)化合物與能夠引入如上定義的K基團(tuán)的試劑反應(yīng)，得到式(Ⅱ)化合物 它是以與其下式的互變異構(gòu)體的混合物存在 在式(Ⅱ)或(Ⅱ′)中，水波線表示基團(tuán)可在α或β位置上，或化合物由異構(gòu)體的混合物組成，R1、R2、R3、R11、K和烷基具有如上定義，混合物的組分被分離。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于在步驟(ⅰ)或(ⅱ)中使用的式(m)的胺是(S)-α-甲基芐胺、降麻黃堿或降假麻黃堿。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于氨基保護(hù)基是鄰苯二甲酰亞氨基或馬來酰亞氨基型。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于式R8O-NH2的試劑是甲基羥基胺。
5．根據(jù)權(quán)利要求1至4的任何之一的方法，其特征在于R7OH試劑是甲醇。
6．根據(jù)權(quán)利要求1至5的任何之一的方法，其特征在于與化合物(t)反應(yīng)的鹵化衍生物是二氯乙酰氯。
7．根據(jù)權(quán)利要求1至6的任何之一的方法，其特征在于R11代表甲基。
8．根據(jù)權(quán)利要求1至7的任何之一的方法，其特征在于與化合物(x1)/(x′1)反應(yīng)的ASO2Y試劑是甲磺?；蚣妆交酋Ｂ?。
9．根據(jù)權(quán)利要求1至8的任何之一的方法，其特征在于能夠引入K基團(tuán)的試劑甲磺酰、甲苯磺?；?,4,6-三異丙基磺酰氯。
10．根據(jù)權(quán)利要求1至9的任何之一的方法，其特征在于-試劑(m)與化合物(Ⅰ)在四氯化鈦和叔氨基化堿存在下或在酸性催化劑存在下反應(yīng)；-化合物(o)或(o′)上的氨基保護(hù)過程通過與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)進(jìn)行；-式HN=P的試劑是鄰苯二甲酰亞胺，與式(r)的反應(yīng)在三苯膦和疊氮二羧酸烷基酯存在下進(jìn)行；-轉(zhuǎn)化為環(huán)庚三烯酚酮的重排在氨化的堿存在下，通過乙酸與化合物(u)反應(yīng)進(jìn)行；-氨基的脫保護(hù)通過與肼反應(yīng)進(jìn)行；-化合物(x)/(x′)的選擇性水解通過與堿性硫醇鹽反應(yīng)進(jìn)行；-形成羥基和酮基官能團(tuán)的保護(hù)基的試劑是三氟化硼；-與由化合物(v)/(v′)得到的肟反應(yīng)的還原劑是鋅，反應(yīng)在磺酸或羧酸存在下進(jìn)行。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于權(quán)利要求1中定義的式(v)/(v′)化合物，其中Z代表下式的基團(tuán) 與如上權(quán)利要求1中定義的能夠引入基團(tuán)的試劑反應(yīng)得到式(Ⅲ)化合物 它以與其式(Ⅲ′)的互變異構(gòu)體的混合物存在 在式(Ⅲ)和(Ⅲ′)中，水波線表示基團(tuán)在α或β位置上，或產(chǎn)物由異構(gòu)體的混合物組成，R1、R2、R3、R11、K和烷基具有如權(quán)利要求13中的定義，混合物的組分根據(jù)需要被分離，隨后混合物或單個(gè)的組分進(jìn)行氨基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)，或者得到式(Ⅳ)化合物 它是以其下式的互變異構(gòu)體的混合物的形式 該混合物根據(jù)需要被分離，或者得到上述互變異構(gòu)體的一個(gè)或另一個(gè)，隨后，混合物或單個(gè)的組分與權(quán)利要求1定義的式R11C(O)Y或(R11CO)2O的化合物反應(yīng)或者得到如上定義的式(Ⅱ)化合物，它以其式(Ⅱ′)互變異構(gòu)體的混合物形式，該混合物根據(jù)需要被分離成其組分，或這些互變異構(gòu)體一種或另一種。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于能夠引入K基團(tuán)的試劑、氨基官能團(tuán)的脫保護(hù)試劑和R11是如上權(quán)利要求7,9和10中所定義的。
13．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于如上定義的式(v)/(v′)化合物，其中(z)代表下式=N-OR8基團(tuán)與能夠引入如上定義的K基團(tuán)的試劑反應(yīng)得到式(Ⅴ)化合物 它以與其式(Ⅴ′)的互變異構(gòu)體的混合物存在 在式(Ⅴ)和(Ⅴ′)中，水波線、R8，和R1、R2、R3、K和烷基具有如權(quán)利要求1中的定義，混合物的組分根據(jù)需要被分離，隨后，混合物或單個(gè)的組分與還原劑反應(yīng)或者得到式(Ⅳ1)化合物 它是以其下式的互變異構(gòu)體的混合物的形式 水波線表示異構(gòu)體的混合物，該互變異構(gòu)體的混合物根據(jù)需要被分離，或者得到上述互變異構(gòu)體的一個(gè)或另一個(gè)，隨后，繼續(xù)如上權(quán)利要求1中所述的用于式(Ⅳ)/(Ⅳ′)化合物的合成過程。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于能夠引入K基團(tuán)的試劑和肟的還原劑是如權(quán)利要求9和10中定義的試劑。
15．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于此外，式(Ⅱ1)的產(chǎn)物 其中，K是如權(quán)利要求1中所定義的，Ra代表如上權(quán)利要求1中定義的ASO2-和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與式CH3S-Na+的試劑反應(yīng)，得到式(Ⅵ)化合物 其中，Ra和水波線具有如上定義，其與羥基脫保護(hù)試劑反應(yīng)得到式(Ⅶ)旋光或外消旋化合物。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于OK基團(tuán)被取代，羥基用CH3SNa試劑脫保護(hù)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，此外，式(Ⅱ2)的產(chǎn)物 其中，Ra是如權(quán)利要求1中所定義的，K1代表甲基和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與羥基脫保護(hù)試劑反應(yīng)，得到旋光或外消旋的式(Ⅷ)化合物。
18．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，此外，式(Ⅱ3)的化合物 其中，K2代表在苯基上被1至3個(gè)烷基任意取代的芐基，或如上定義的-SO2A′，和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與CH3S-Na+試劑反應(yīng)，得到旋光或外消旋的式(Ⅸ)化合物。
19．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，此外，式(Ⅱ4)的產(chǎn)物 其中，Ra和K是如上權(quán)利要求1中所定義的，Rb和Rc一起形成如上在權(quán)利要求1中定義的CR5R6基團(tuán)和水波線表示一種或另一種異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物，與二醇的脫保護(hù)試劑反應(yīng)，得到式(Ⅹ)化合物 其中，Ra,K和水波線具有如上定義，其用甲基化試劑處理得到如上權(quán)利要求15中定義的式(Ⅱ1)化合物，隨后繼續(xù)權(quán)利要求15中所述的開始于上述式(Ⅱ1)化合物的合成過程。
20．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，此外，式(Ⅱ5)的產(chǎn)物 其中，Ra,Rb,Rc,K和水波線是如權(quán)利要求19中的式(Ⅱ4)中所定義的，與二醇的脫保護(hù)試劑反應(yīng)，得到式(Ⅺ)化合物 其中，Ra,K和水波線具有如上定義，其與水解試劑反應(yīng)得到式(Ⅻ)化合物 其與甲基化試劑反應(yīng)得到旋光或外消旋的秋水仙堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅱ)化合物及其制備方法,它們?cè)谛饣蛲庀锼蓧A和硫代秋水仙堿和類似物或衍生物的制備方法中的用途以及中間體。其中R
文檔編號(hào)C07D317/70GK1310171SQ00126499
公開日2001年8月29日 申請(qǐng)日期2000年8月22日 優(yōu)先權(quán)日1995年3月3日
發(fā)明者F·布里昂, B·查普特, C·迪奧列茨, C·馬莉, A·馬祖里, M·米登多普, D·普龍尼, E·托龍曼諾夫 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司