阿哌沙班晶型b及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺（阿哌沙班）的晶型B，其X-粉末衍射圖如附圖所示，該晶型溶解性好，無須微粉化控制粒度即可制成溶出合格的制劑。同時本發(fā)明還提供了制備晶型B的兩種方法，其中一種是化合物A在適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑條件下，在甲酰胺和醇鈉的作用下發(fā)生酯基氨解得到阿哌沙班晶型B，其制備方法簡便，易于放大進行工業(yè)化生產(chǎn)；另一種是通過將非B晶型阿哌沙班產(chǎn)品通過溶解結(jié)晶的方式獲得阿哌沙班晶型B，方便晶型的轉(zhuǎn)化。
【專利說明】阿哌沙班晶型B及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及4，5，6，7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7_氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-甲酰胺的新晶型B及其兩種不同的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿哌沙班(Apixaban, BMS-562247)，化學(xué)名為4，5，6，7_四氫_1-(4_甲氧基苯基)-7_氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-C]吡啶-3-甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下所示:
【權(quán)利要求】
1.一種阿哌沙班晶型B，其特征在于，所述阿哌沙班晶型B的X-粉末衍射圖如說明書附圖1所示。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿哌沙班晶型B，其特征在于，所述阿哌沙班晶型B使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在5.926±0.2°，6.997±0.2°，10.958±0.2 °，11.903±0.2 °，12.743±0.2 °，13.499±0.2 °，15.026±0.2 °，15.600±0.2 °，16.127±0.2 °，17.458±0.2 °，19.029±0.2 °，21.412±0.2 °，22.639±0.2 °，24.351±0.2 °，25.900±0.2 °，26.590±0.2 °，27.111±0.2 °，28.708±0.2 °，30.024±0.2 °，30.991±0.2 °，36.615±0.2 °，38.807±0.2 °，41.633±0.2°，42.705±0.2° 處有衍射峰。
3.如權(quán)利要求1所述的阿哌沙班晶型B的一種制備方法，其特征在于，通過如下的反應(yīng)式進行制備:
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、苯甲醚、二苯醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯乙烯和四氯乙烯中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1所述的阿哌沙班晶型B的另一種制備方法，其特征在于，通過溶解結(jié)晶的方式獲得阿哌沙班晶型B，具體步驟為: (1)在非B晶型阿哌沙班中加入有機溶劑，攪拌加熱至固體全部溶解，得到阿哌沙班的有機溶劑溶液； (2)在步驟(1)的阿哌沙班有機溶劑溶液中加入阿哌沙班晶型B作為晶種，然后冷卻結(jié)晶，得到阿哌沙班晶型B產(chǎn)品。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑選自甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、丙三醇、丁醇、戊醇、己醇、環(huán)己醇、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、苯甲醚、二苯醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯乙烯、四氯乙烯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。
【文檔編號】C07D471/04GK103833755SQ201410110927
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年3月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月24日
【發(fā)明者】陳捷, 杜昌勇, 梁杰, 劉學(xué)國, 沈君偉, 袁永勃, 鐘志, 李斌, 陳小勇 申請人:重慶東得醫(yī)藥科技有限公司