一種鹽酸苯達(dá)莫司汀二聚雜質(zhì)的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀二聚雜質(zhì)的制備方法。該制備方法工藝簡單、純度高，能夠為鹽酸苯達(dá)莫司汀的質(zhì)量控制提供合格的對照品。
【專利說明】一種鹽酸苯達(dá)莫司汀二聚雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種鹽酸苯達(dá)莫司汀二聚雜質(zhì)的制備方法。【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸苯達(dá)莫司汀(bendamustine hydrochloride)是由Merckle公司開發(fā)的燒化抗腫瘤藥物，于2003年10月在德國上市,商品名為Ribomustin。Salmedix公司得到授權(quán)在美國和加拿大開發(fā)，商品名為Treanda(SDX2105)，目前正處于III期臨床。
[0003]二聚雜質(zhì)，如式I所示，是鹽酸苯達(dá)莫司汀中常見的雜質(zhì)之一。對鹽酸苯達(dá)莫司汀進(jìn)行質(zhì)量分析必須要有合格的式I化合物作為對照品。然而，目前尚未見公開資料報道過
二聚雜質(zhì)的制備方法。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸苯達(dá)莫司汀二聚雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)以[1-甲基-2-(4’- 丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑為起始原料，在Pd/C存在下催化氫化，得[1-甲基-2-(4’ - 丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑； (2)在還原劑存在下，[1-甲基-2-(4’- 丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑和苯甲醛反應(yīng)，得[1-甲基-2-(4’ -丁酸乙酯基)-5-N-(2’ -苯基乙基)]-1H-苯并咪唑； (3)[1-甲基-2- (4’- 丁酸乙酯基)-5-N- (2’-苯基乙基)]-1H-苯并咪唑與環(huán)氧乙烷反應(yīng)，得[1-甲基-2-(4’_ 丁酸乙酯基)-5-N-(2’_羥基乙基)-N’-(2’_苯基乙基)]-1Η-苯并咪唑； (4)在堿性條件下，[1-甲基-2-(4’_丁酸乙酯基)-5-N-(2’_羥基乙基)-N’-(2’_苯基乙基)]-1Η-苯并咪唑皂化，得[1-甲基-2-(4’ - 丁酸基)-5-N-(2’ -羥基乙基)-N’ _(2’ -苯基乙基)]-1Η-苯并咪唑； (5)在酸性條件下，[1-甲基-2-(4’-丁酸基)-5-N-(2’-羥基乙基)- N’ -(2’ -苯基乙基)]-1H-苯并咪唑和芐醇反應(yīng)，得[1-甲基-2-(4’ - 丁酸苯甲酯基)-5-N-(2’ -羥基乙基)- N’ _(2’ -苯基乙基)]-1Η-苯并咪唑； (6)在有機(jī)堿存在下，[1-甲基-2-(4’- 丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑和卞溴反應(yīng)，得[1-甲基-2-(4’ -丁酸乙酯基)-5-N-N-二(2’ -苯基乙基)]-1H-苯并咪唑； (7)在堿性條件下，[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N-N-二(2’-苯基乙基)]-1!1-苯并咪唑皂化反應(yīng)，得[1-甲基-2-(4’ - 丁酸基)-5-N-N-二(2’ -苯基乙基)]-1H-苯并咪唑； (8)在縮合試劑存在下，[1-甲基_2-(4’- 丁酸苯甲酯基)-5-N-(2’ -羥基乙基)-N’_(2’_苯基乙基)]-1H-苯并咪唑和[1-甲基-2-(4’-丁酸基)-544-二(2’-苯基乙基)]-1Η-苯并咪唑反應(yīng)，得4-(6- 二芐胺-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)_ 丁酸2-{芐基-[2-(3-芐氧羰基-丙基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基}-乙酯； (9)4- (6- 二芐胺-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酸2- {芐基-[2- (3-芐氧羰基-丙基)-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基}-乙酯，在Pd/C存在下催化氫化，得4-(6-{2-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酰氧基]-乙胺基}_1_甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酸； (10)在酸性條件下，4-(6-{2-[4-(6_氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑_2_基)_丁酰氧基]-乙胺基} -1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酸反應(yīng)，即得目標(biāo)產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀二聚雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:步驟(I)中，[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑與Pd/C的摩爾比為100:(5~20);反應(yīng)溫度為5°C -40°C，反應(yīng)時間為10h-30h ;反應(yīng)溶劑為1_10個碳原子的有機(jī)溶劑，優(yōu)選1-4個碳原子的有機(jī)溶劑，更優(yōu)選二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸、四氯化碳或四氫呋喃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀二聚雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，[1-甲基-2-(4’_ 丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑和苯甲醛的摩爾比為1:(I~5);反應(yīng)溫度為5°C -50°C，反應(yīng)時間為Ih-1Oh ;所述還原劑為硼氫化鈉，還原劑與反應(yīng)底物[1-甲基-2-(4’_ 丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑的用量比為(I~5):1 ;反應(yīng)溶劑為1-10個碳原子的有機(jī)溶劑，優(yōu)選1-4個碳原子的有機(jī)溶劑，更優(yōu)選二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸、四氯化碳或四氫呋喃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀二聚雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，[1-甲基-2-(4’ -丁酸乙酯基)-5-N-(2’ -苯基乙基)]-1Η-苯并咪唑和環(huán)氧乙烷的摩爾比為1: (10~50)，-10°C~_5°C反應(yīng)2h-4h或常溫反應(yīng)10h_20h ;反應(yīng)溶劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%~80%的1-6個碳原子的有機(jī)酸水溶液，優(yōu)選1-4個碳原子的有機(jī)酸水溶液，所述有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸或正丁酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀二聚雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，反應(yīng)溫度為80°C _120°C，反應(yīng)時間為lh-lOh，反應(yīng)體系pH為8_14。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀二聚雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:步驟(5)中，反應(yīng)溫度為80°C -120 °C,反應(yīng)時間為lh-lOh，反應(yīng)體系pH為1_6 ;[1_甲基-2-(4’ - 丁酸基)-5-N-(2’ -羥基乙基)- N’ -(2’ -苯基乙基)]-1H-苯并咪唑和芐醇的摩爾比為1: (10~50)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀二聚雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:步驟(6)中，[1-甲基-2-(4’ -丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑和卞溴的摩爾比為1:(I~20)，反應(yīng)溫度為5°C~45°C，反應(yīng)時間為20h~30h ;所述有機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或吡啶，有機(jī)堿的用量為底物的I~10倍；反應(yīng)溶劑為1-10個碳原子的有機(jī)溶劑，優(yōu)選1-4個碳原子的有機(jī)溶劑，更優(yōu)選二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸、四氯化碳或四氫呋喃。
8.根據(jù)權(quán)利要求 1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀二聚雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:步驟(7)中，反應(yīng)溫度為80°C _120°C，反應(yīng)時間為lh-lOh，反應(yīng)體系pH為8_14。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀二聚雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:步驟(8)中，反應(yīng)溫度為5°C -50°C，反應(yīng)時間為10h-30h，[1-甲基_2_(4’ - 丁酸苯甲酯基)-5-N-(2’ -羥基乙基)- N’ -(2’ -苯基乙基)]-1H-苯并咪唑和[1-甲基-2-(4’ -丁酸基)-5-N-N-二(2’_苯基乙基)]-1Η-苯并咪唑的摩爾比為(0.5-5):1 ;反應(yīng)溶劑為1_10個碳原子的有機(jī)溶劑，優(yōu)選1-4個碳原子的有機(jī)溶劑，更優(yōu)選二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸、四氯化碳或四氫呋喃；其中，縮合試劑為羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1- (3- 二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺、O- (7-氮苯并三氮唑)-N, N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯、二苯基氯氧膦或N-溴代丁二酰亞胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸苯達(dá)莫司汀二聚雜質(zhì)的制備方法，其特征在于:步驟(9)中，4-(6- 二芐胺-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)_ 丁酸2-{芐基-[2-(3-芐氧羰基-丙基)-3_甲基-3H-苯并咪唑-5-基]-氨基}-乙酯與Pd/C的摩爾比為100: (5~30)，反應(yīng)溫度為10°C _35°C，反應(yīng)時間為72h-120h ;反應(yīng)溶劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%~80%的1-6個碳原子的有機(jī)酸水溶液，優(yōu)選1-4個碳原子的有機(jī)酸水溶液，所述有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸或正丁酸；步驟(10)中，4-(6-{2-[4-(6-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酰氧基]-乙胺基} -1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丁酸和環(huán)氧乙烷的摩爾比為1:(10~200)，反應(yīng)在-10°C~_5°C反應(yīng)2h-4h，或者在常溫下反應(yīng)72h-120h ;反應(yīng)溶劑為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%~80%的1-6個碳原子的有機(jī)酸水溶液，優(yōu)選1-4個碳原子的有機(jī)酸水溶液，所述有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸或正丁酸。
【文檔編號】C07D235/16GK103896850SQ201410110769
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年3月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月24日
【發(fā)明者】諸海濱, 王越 申請人:東南大學(xué)