新型二環(huán)噻唑類化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新型二環(huán)噻唑類化合物，其抑制Trat2-和Nck-相互作用的激酶(TNIK)，并且因此可以用作TNIK抑制劑施用于癌癥患者，尤其是施用于實(shí)體癌患者，如結(jié)直腸癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌或乳腺癌。所述二環(huán)噻唑化合物由以下式(I)所示(其中R1、R2、R3和Q是如說(shuō)明書中所定義)，或其藥用鹽。
【專利說(shuō)明】新型二環(huán)噻唑類化合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及新型二環(huán)噻唑類化合物，其抑制Traf 2-和Nck-相互作用的激酶 (TNIK)，并且因此可用作TNIK抑制劑施用于癌癥患者，尤其是施用于實(shí)體癌患者，如結(jié)直 腸癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌或乳腺癌。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] Wnt蛋白構(gòu)成一個(gè)大家族的分泌糖蛋白，其激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以控制多種細(xì)胞過(guò) 程如確定細(xì)胞命運(yùn)、增殖、遷移和極性。fct蛋白能夠通過(guò)若干通路進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，被最好表 征的是通過(guò)￠-聯(lián)蛋白的規(guī)范通路（Wnt/P-聯(lián)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)）。Wnt/P-聯(lián)蛋白信號(hào)傳導(dǎo) 的失調(diào)經(jīng)常在許多人類癌癥如結(jié)直腸癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌及許多 其他癌癥中發(fā)現(xiàn)。
[0004] TNIK已知是STE20家族激酶中的一個(gè)，其激活C-Jun N-端激酶通路并且調(diào)節(jié)細(xì)胞 骨架。近期，在兩種結(jié)直腸癌細(xì)胞系DLDl和HCT-116中，TNIK被鑒定為通常與抗-TCF4(T 細(xì)胞因子-4)和抗-P -聯(lián)蛋白抗體免疫沉淀的70個(gè)蛋白中的一個(gè)（Shitashige M等， Gastroenterology 2008,134 :1961-71)。近期的研究已經(jīng)證實(shí)，TNIK在規(guī)范的Wnt信號(hào)傳 導(dǎo)通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并且因此TNIK可以是消除腫瘤中的異常Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的有前景的 靶標(biāo)（Shitashige M等，Cancer Res ;70(12) ;5024-33(2010))。即，靶向 TNIK 的小干擾RNA 抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和通過(guò)將結(jié)直腸癌細(xì)胞皮下（s.c.)注射到免疫缺陷小鼠中產(chǎn)生 的腫瘤的生長(zhǎng)。
[0005] 用于本發(fā)明效用（其是對(duì)抗癌劑的篩選）的評(píng)估方法已經(jīng)被描述于由本發(fā)明的發(fā) 明人提交的WO 2009/104413中。由本發(fā)明的發(fā)明人提交的WO 2010/64111公開(kāi)了作為有 效TNIK抑制劑的新型氨基噻唑類衍生物以及TNIK抑制劑對(duì)P -聯(lián)蛋白和TCF4復(fù)合體的轉(zhuǎn) 錄活性的作用。然而，至今未公開(kāi)的是，具有本發(fā)明的二環(huán)結(jié)構(gòu)的噻唑類化合物可用作TNIK 抑制劑。
[0006] 發(fā)明概沭
[0007] 本發(fā)明提供新型二環(huán)噻唑類化合物，其抑制TNIK，并且因此可用作TNIK抑制劑施 用于癌癥患者，尤其是施用于實(shí)體癌患者，如結(jié)直腸癌、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌或 乳腺癌。
[0008] 發(fā)明詳沭
[0009] 根據(jù)本發(fā)明，我們發(fā)現(xiàn)了新型二環(huán)噻唑類TNIK抑制劑，其將對(duì)疾病如本文中所述 的那些及對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的那些提供有效治療。
[0010] 本發(fā)明提供具有式（I)的化合物或其藥用鹽：
[0011]
【權(quán)利要求】
1. 一種由以下通式表示的化合物或其藥用鹽：
(其中， R1是 其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7各自獨(dú)立地是C-Z或N， R2是氫原子、取代或未取代的烷基， R3是氫原子、取代或未取代的烷基、羥基、取代或未取代的烷氧基， Q是
其中Y\Y2、Y3和Y4各自獨(dú)立地表示硫原子、氧原子、碳原子，或任選被氫原子或低級(jí)烷 基取代的氮原子， Z、R4和R5獨(dú)立地表示氫原子、鹵原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取 代或未取代的炔基、羥基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、羧基、酯基、甲酰 基、取代的羰基、取代的氨基甲?；?、取代或未取代的脲基、取代或未取代的芳族基、取代或 未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜芳族基、取代或未取代的?；被⑷〈蛭慈〈姆?基撰基氣基、硫醇基、取代或未取代的燒硫基、橫酸基、取代的諷基、取代或未取代的橫醜胺 基、氰基、硝基，或者相鄰的R4和R5可以組合而形成分別形成脂環(huán)族的或雜環(huán)的二環(huán)稠合環(huán) 的5至7元環(huán)，其中所述5至7元環(huán)可以任選地具有取代基， R6是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代 的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的雜環(huán)基）。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽， 其中Q是
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽， 其中Q是
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽， 其中Q是
【文檔編號(hào)】C07D417/14GK104321321SQ201380026183
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2013年5月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月24日
【發(fā)明者】澤匡明, 森山英樹(shù), 山田哲司, 下重美紀(jì), 川瀨裕介, 宇野佑子 申請(qǐng)人:卡爾那生物科學(xué)株式會(huì)社, 日本國(guó)立癌癥研究中心