用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的芐胺的磺酰胺衍生物的制作方法
【專利摘要】通式（I)的芐胺的磺酰胺衍生物，其中A表示未被取代或被取代的苯基；或9元或10元雙環(huán)基團，其通過其芳族碳原子之一連接至-(0)x-(CH2)y-,由與包含1個或2個獨立地選自N和0的雜原子的元雜芳族環(huán)稠合的苯環(huán)組成，其中所述雙環(huán)基團未被取代或被取代或具有1個或2個0原子的5元或6元非芳族雜環(huán)，其中雜環(huán)未被取代或被一個或多個CfCf烷基取代；D表示選自如下的基團：未被取代或被取代的苯基；未被取代或被取代的萘基；未被取代或被取代的噻吩；由與5元非芳族碳環(huán)稠合的咪唑環(huán)組成的雙環(huán)基團；由與具有1個或2個獨立地選自N、0和S的雜原子的5元雜芳族環(huán)稠合的苯環(huán)組成的雙環(huán)基團，其未被取代或被取代，且通過苯環(huán)的碳原子之一連接至磺酰胺部分；以及由與具有1個或2個獨立地選自N和0的雜原子的-或6元非芳族雜環(huán)稠合的苯環(huán)組成的雙環(huán)基團，其未被取代或被取代，且通過苯環(huán)的碳原子之一連接至磺酰胺部分；R表示H或-CH3;x是0或1;y是2或3;及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，條件是如果x是0且y是2，則D是未被取代或被1個鹵素原子取代的萘基；且如果R表示_CH3，則A不是未被取代或被取代的苯基。所述化合物可以用于治療/預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙。
【專利說明】用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的芐胺的磺酰胺衍生物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及新型的對多巴胺能、5-羥色胺能和腎上腺素能受體具有親和力的芐胺 的磺酰胺衍生物、其制備方法、包含它們的藥物組合物及其應(yīng)用。所述化合物可以用于治療 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)的疾??；例如精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙或 阿爾茨海默病。
[0002] 本領(lǐng)域的狀態(tài)
[0003] CNS障礙被視為全球性和正在增長的醫(yī)學(xué)問題。許多患有那些疾病的人不斷增長， 特別是在高度發(fā)達的國家和強力發(fā)展中國家中。在高度發(fā)達的社會中約20%的人口可能患 有CNS障礙。此外，在7個被視為最大藥物市場的國家中，治療這類疾病的成本接近占治療 所有醫(yī)學(xué)疾病所花費的總支出的35%。
[0004] 在所有精神病中，精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙和成癮是 注意疾病。在許多其他的疾病中，主要的神經(jīng)病學(xué)障礙是阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇癥 和不同的疼痛障礙。
[0005] 將屬于精神分裂癥的主要治療的抗精神病藥物基于其在長期治療后易誘發(fā)神經(jīng) 性副作用分成2個主要類型。典型的抗精神病藥物，例如氯丙嗪和氟哌啶醇在反復(fù)給藥后 誘發(fā)不同的錐體外系副作用（EPS)，包括帕金森樣癥狀和遲發(fā)性運動障礙。使用所謂的非典 型抗精神病藥物，例如氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑反復(fù)治療與神 經(jīng)性副作用的較低發(fā)生率相關(guān)。典型的抗精神病藥物減輕陽性癥狀，但不會減輕陰性癥狀 和認知功能障礙。血漿催乳素水平在人體中增加且存在體重增加，可能導(dǎo)致代謝綜合征發(fā) 生，非典型抗精神病藥物有效地減輕陽性癥狀，并且也在一定程度上減輕陰性癥狀和認知 功能障礙，從而產(chǎn)生嚴重性較低的EPS。非典型抗精神病藥物在其屬性方面的區(qū)別在于在人 體中升高血漿催乳素水平。典型抗精神病藥物阻斷邊緣葉和黑質(zhì)紋狀體系中的多巴胺D2 受體。這種機制負責抗精神病作用（減輕陽性癥狀）和誘導(dǎo)EPS。在對不同抗精神病藥物 治療有響應(yīng)的患者紋狀體中多巴胺D2受體高占有率的PET發(fā)現(xiàn)提供了對抗精神病藥物作 用的多巴胺假說的臨床支持。具有良好響應(yīng)的患者顯示多巴胺D2受體的占有率高于65% (Nord M,Farde L.Antipsychotic occupancy of dopamine receptors in schizophrenia. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2010 ; 17 :97)。EPS 的發(fā)生似乎與多巴胺 D2 受體的較 高占有率相關(guān)（高于80% )。非典型抗精神病藥物，也稱作第二代抗精神病藥物已經(jīng)被批準 應(yīng)用于臨床治療精神病和躁狂。每種藥物都具有獨特的藥效學(xué)和藥物動力學(xué)特性。一些非 典型抗精神病藥物具有另外的抗抑郁癥、抗焦慮或催眠特性（Schwartz T.L.，Stahl S.M.， CNS Neurosci. Ther. ;17 (2) ;110-7, 2011)。非典型抗精神病藥物共同具有有效的相對于 多巴胺D2受體拮抗作用的5-羥色胺5-HT2A受體拮抗作用。這種藥效學(xué)特性是"非典型 性（atypicality) " 的基礎(chǔ)（Meltzer Η. Y. , Neuropsychopharmacology ;1，193-6,1989)。 拮抗5-HT2A受體很可能使得在黑質(zhì)紋狀體系中出現(xiàn)更高的多巴胺活性和神經(jīng)傳遞以避免 EPS。相同基質(zhì)可以使得陰性癥狀小幅度改善，且結(jié)節(jié)漏斗途徑中的5-HT2拮抗作用可能有 助于避免高催乳素血癥（Schwartz T.L.，Stahl S.M.，CNS Neurosci. Ther. ;17(2) ;110-7， 2011)。
[0006] 非典型抗精神病藥尚未滿足對于改善精神分裂癥中陰性癥狀和認知功能障礙的 最初預(yù)期。因此，目前正在研究更多的分子靶標以用于開發(fā)治療精神分裂癥的新藥（Gray， J. A·, Roth B.L. ;Schizophr. Bull. ;33 (5,1100-19, 2007)。
[0007] 多巴胺能D2受體是抗精神病療法的主要生物學(xué)靶標。公認如下事實：阻斷中腦 邊緣系統(tǒng)中的這些受體負責精神安定藥的抗精神病活性，特別是用于防止陽性癥狀。目 前使用的所有抗精神病藥物顯示對多巴胺D2受體的至少中度的親和力。然而，阻斷黑質(zhì) 紋狀體系中的這些受體（如果它們未得到對這些受體的部分激動作用或通過影響其他 受體（5-HT2A、5-HTlA、a2c)而代償）可能是錐體外束障礙例如藥物誘發(fā)的帕金森綜合 征的原因，且在結(jié)節(jié)漏斗途徑內(nèi) -可能是商催乳素血癥的原因 （Miyamoto S.等人，Mol. Psychiatry ; 10 (1) ;79-104,2005)。
[0008] 多巴胺能D3受體位于邊緣皮層中，因此優(yōu)先阻斷這些受體局部地提供了選擇性 抗多巴胺能活性。這導(dǎo)致在減輕精神分裂癥的陽性癥狀方面的有效性增加，而不會阻斷錐 體外系統(tǒng)且因此降低主要副作用例如假性帕金森綜合征的風險。此外，幾種臨床前數(shù)據(jù)啟 示D3多巴胺受體拮抗作用更有效地減輕精神分裂癥的陰性癥狀并且改善工作記憶。
[0009] 5-羥色胺能神經(jīng)元與多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生相互作用?？咕癫∷幬飳?-羥色 胺能受體5-HT2A型的拮抗活性可以刺激多巴胺在錐體束外、結(jié)節(jié)漏斗系和額葉前皮質(zhì)中 釋放，而在邊緣系統(tǒng)中則不會，這可以導(dǎo)致D2受體阻斷誘導(dǎo)的不期望的錐體外系癥狀和高 催乳素血癥緩解和藥物針對精神分裂癥的一些陰性癥狀的有效性增加，而不會增加陽性癥 狀。認為對5-HT2A受體的高親和力（高于對D2受體的親和力）是第二代抗精神病藥物的 不典型性的原因之一。與通過阻斷5-HT2A受體導(dǎo)致的作用類似的作用通過刺激5-羥色胺 受體5-HT1A型得以實現(xiàn)（阿立哌唑、齊拉西酮）。假定刺激5-HT1A受體與D2受體阻斷的 組合參與抗精神病作用，尤其是在藥物的安全性特征方面，以及有益于抗擊精神分裂癥中 的情緒和認知癥狀（Kim D.等人，Neurotherapeutics，6(1) ;78_85, 2009)。
[0010] 5-羥色胺能受體5-HT6型僅位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)內(nèi)。5-HT6受體在邊緣區(qū)域 和皮質(zhì)腦區(qū)域內(nèi)的定位和幾種抗精神病藥物（氯氮平、奧氮平、舍吲哚）和抗抑郁藥（米安 色林、阿米替林）對5-HT6受體的相對有效的親和力和拮抗活性啟示在CNS障礙的病理生 理學(xué)和治療中的潛在作用。近期文獻中的數(shù)據(jù)表明阻斷5-HT6受體因膽堿能傳遞增加而可 能牽涉促認知作用、因去甲腎上腺素能和多巴胺能傳遞增加而可能牽涉抗抑郁癥活性，以 及可能牽涉抗焦慮作用。明顯的是，5-HT6受體作為極為有意義的分子靶標出現(xiàn)且該受體的 拮抗劑可以用作潛在的藥物，用于治療特征在于認知受損的障礙，例如阿爾茨海默病、精神 分裂癥、抑郁癥、焦慮（Liu K. ,Robichaud A. ,Drug Development Research 70, 145 - 168， 2009;Wes〇l：OWSkil，A;Nikifo;ruk，A，Neu;ropha;rmacology 52(5) ;1274 _83)。此夕卜，已 經(jīng)通過臨床認可的機制證實5-HT6受體拮抗劑在減少食物攝取和減輕體重方面具有活性， 所述機制與飽食感增強一致。因此，具有5-HT6受體拮抗活性的幾種化合物目前正在臨床 上進行評價用于治療肥胖（Heal D.等人，Pharmacology therapeutics，117(2) ;207_231， 2008)。
[0011] 自1993年以來進行的深入研究表明，5-羥色胺能5-HT7受體可以在控制晝夜節(jié) 律、睡眠、溫度調(diào)節(jié)、認知過程、疼痛和偏頭痛以及神經(jīng)元興奮性方面起一些作用。幾種抗 精神病藥物和抗抑郁藥對5-HT7受體的有效親和力和拮抗活性啟示這些受體在許多神經(jīng) 精神障礙的病理生理學(xué)方面的潛在作用。考慮到文獻中提供的行為數(shù)據(jù)，已確立選擇性 5-HT7受體拮抗劑在大鼠和小鼠中產(chǎn)生抗抑郁癥和抗焦慮活性（Wesolowska A.等人， Neuropharmacology 51,578-586,2006)。使用抗精神病活性的小鼠模型，Galici等人證實 選擇性5-HT7受體拮抗劑SB-269970還可以引起抗精神病樣作用（Galici R.等人，Behav. Pharmacol. ; 19(2) ; 153-9, 2008)。
[0012] 位于下丘腦中的5-羥色胺能5-HT2C和組胺能Hl受體在食物攝取調(diào)節(jié)方面起重 要作用?？咕癫∷幬锂a(chǎn)生的這兩種類型受體的阻斷與體重增加和糖尿病的風險最為緊 密相關(guān)。另一方面，阻斷大部分位于皮質(zhì)區(qū)域和海馬、紋狀體、中隔核、丘腦和中腦核中的 5-HT2C受體可以產(chǎn)生有益的抗抑郁癥和促認知作用。在黑質(zhì)中，5-HT2C受體與GABA -起 共同定位，表明它們產(chǎn)生了對多巴胺能傳遞的間接控制作用。因此，一起阻斷5-HT2C受體 與阻斷5-HT2A受體可以增強D2受體介導(dǎo)的對于多巴胺能投射的強力抑制性控制作用與對 錐體外系癥狀的防護作用（Kim D.等人，Neurotherapeutics，6(1) ;78-85, 2009)。抗精神 病藥物產(chǎn)生的組胺能Hl受體阻斷可以牽涉鎮(zhèn)靜作用，它在臨床上有益于控制伴隨精神病 急性期的喚醒。似乎新分子對這兩種類型的受體的親和力同時降低可能是防止體重過度的 要素。然而，因為阻斷5-HT2C和Hl受體的一些有益性，對這些受體的親和力完全消除可能 不是必需的。
[0013] 盡管可能存在涉及低血壓的外周不良作用，但是阻斷α 1腎上腺素能受體可以導(dǎo) 致一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)有益性，其包括降低由抗精神病藥物導(dǎo)致的錐體外系副作用的風險。 這可能與去甲腎上腺素能與5-羥色胺能神經(jīng)元之間的相互作用相關(guān)（Horacek J.等人， CNS Drugs,20(5) ;389-409,2006)。
[0014] 由于膽堿能系統(tǒng)在認知過程中的重要作用，所以目前的研究集中于可能直接或 間接增強膽堿能系統(tǒng)活性的物質(zhì)。這包括作為選擇的煙堿或毒蕈堿受體亞型的激動劑和 5-HT6受體拮抗劑的物質(zhì)。另一方面，通過與上述受體發(fā)生相互作用引起的潛在促認知作 用可以被膽堿能活性掩蔽。因此，在所關(guān)注的范圍內(nèi)的是對膽堿能受體無拮抗活性的物 質(zhì)。此外，這種策略能夠消除許多不期望的外周自主作用，如便秘、口腔干燥或心動過速 (Miyamoto S.等人，Mol. Psychiatry ;10(1) ;79_104, 2005)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)M3 毒蕈喊受體 參與控制胰島素分泌，且其活化刺激胰腺分泌胰島素。因此，可以預(yù)計阻斷M3受體可能在 用第二代抗精神病藥物（例如奧氮平、氯氮平、喹硫平）治療的患者中發(fā)生II型糖尿病的 風險方面是不利的。近期研究集中于無這種不期望的作用的物質(zhì)（Silvestre J.S.，Pr〇US J·, Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. ;27 (5) ;289_304, 2005)。
[0015] 由抗精神病藥物例如舍吲哚、齊拉西酮導(dǎo)致的另外的嚴重副作用是與心肌細胞延 遲復(fù)極化相關(guān)的心律失常。這種情況在心電圖（ECG)上顯示為延長校正的QT間隔（QTc), 其最常見由阻斷hERG鉀通道的物質(zhì)引起。為了防止引入具有致心律失?？赡艿拈_發(fā)性管 道藥物，在研究的非常早期階段，使用電生理學(xué)方法在體外篩選新物質(zhì)它們阻斷hERG鉀通 道的效能（Recanatini M.等人，Med. Res. Rev·，25(2) ; 133-66, 2005)。
[0016] 盡管在開發(fā)抗抑郁藥方面取得了進展，但是顯然在效能和副作用方面仍然存在未 滿足的臨床需求。這些需求從在治療耐受性患者（約30%)中的效能到起效的改善、到副作 用例如性功能障礙、胃腸道事件、鎮(zhèn)靜、體重增加的減輕。存在多種改善目前調(diào)節(jié)生物胺類 神經(jīng)傳遞的藥理學(xué)手段的方法，其通過合并機制或選擇性地刺激/阻斷可能觸發(fā)效能改善 或副作用減少的受體亞型來進行。它們之一是聯(lián)合療法，其維持與選擇性5-羥色胺再攝取 抑制劑（SSRIs) (5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白阻斷劑）相關(guān)的有益性，但嘗試通過添加另外的涉及阻 斷5-HT2A或5-HT2C受體的機制改善效能或減少副作用（Millan M. ,Neurotherapeutics, 6(1) ;53-77,2009)。單獨給予5-HT2A受體拮抗劑可以產(chǎn)生抗抑郁癥活性，且另外與SSRIs 共同給藥增強它們的抗抑郁癥作用。這種相互作用的機制可能在于在與5-HT2A拮抗劑一 起給予SSRIs時產(chǎn)生的胞外5-羥色胺水平進一步增加。此外，阻斷5-HT2A受體是抗抑郁 藥例如米安色林和米氮平的藥理學(xué)特性的一部分。突觸前5-HT1A受體與抑郁癥行為的風 險相關(guān)且其阻斷增強了 SSRIs的作用。突觸后5-HT1A受體是產(chǎn)生5-HT1A受體激動劑（以 及可能SSRIs)的抗抑郁癥作用所必不可少的。因此，部分激動5-HT1A受體是新分子的優(yōu) 選特征，更優(yōu)選這種機制出現(xiàn)在經(jīng)批準的抗焦慮藥丁螺環(huán)酮和抗抑郁藥/抗焦慮藥坦度螺 酮中。
[0017] 盡管自XX世紀50年代以來引入新的精神治療藥物（精神安定藥、抗抑郁藥、苯二 氮幕類、乙酰膽堿酯酶抑制劑等）是一個毫無疑問的突破，但是因為可得到的藥物引起的 效能有限和寬譜副作用，神經(jīng)精神障礙的療法而仍然遠無法令人滿意。這些缺陷是現(xiàn)代藥 物療法的挑戰(zhàn)且仍然需要持續(xù)努力尋求新的更有效的治療精神病的藥物。
[0018] 在W096/40100中，描述了作為因子Xa抑制劑起作用的芳基磺酰胺衍生物，其可用 于治療動脈和靜脈血栓形成性閉塞性障礙、炎癥、癌癥和神經(jīng)變性疾病。
[0019]
【權(quán)利要求】
1. 通式⑴的化合物： 其中
A表示： -苯基，其未被取代或被1個選自鹵素原子、C1-C3-烷基X1-C 3-烷氧基、OH和苯基的取 代基取代；或 -9元或10元雙環(huán)基團，它通過其芳族碳原子之一連接至-(O)x-(CH2)y-,由與如下環(huán) 稠合的苯環(huán)組成： -包含1個或2個獨立地選自N和0的雜原子的5元雜芳族環(huán)，其中如果該雜芳族環(huán)包 含2個雜原子，則至少一個是N，且其中所述雙環(huán)基團未被取代或被鹵素原子取代；或 -具有1個或2個0原子的5元或6元非芳族雜環(huán)，其中雜環(huán)未被取代或被一個或多個 C1-C3-烷基取代； D表示選自如下的基團： -未被取代或被1個或2個取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自C1-C4-烷基、 C1-C3-燒氧基、齒代-C1-C3-燒基、齒代-C 1-C3-燒氧基、齒素原子、-CN和苯基； -未被取代或被1個鹵素原子取代的萘基； -未被取代或被1個或2個取代基取代的噻吩，所述取代基獨立地選自C1-C3-烷基、鹵 素原子和具有1個或2個獨立地選自N和0的雜原子的5元雜芳族環(huán)，其中如果該雜芳族 環(huán)包含2個雜原子，則至少一個是N ; -由與5元非芳族碳環(huán)稠合的咪唑環(huán)組成的雙環(huán)基團，其通過其芳族碳原子之一連接 至磺酰胺部分； -由與5元雜芳族環(huán)稠合的苯環(huán)組成的雙環(huán)基團，所述雜芳族環(huán)具有1個或2個獨立地 選自N、0和S的雜原子，其中如果該雜芳族環(huán)包含2個雜原子，則至少一個是N，且其中所 述雙環(huán)基團未被取代或被1個或多個獨立地選自C 1-C3-烷基和鹵素原子的取代基取代，且 通過其芳族碳原子之一連接至磺酰胺部分；以及 -由與具有1個或2個獨立地選自N和0的雜原子的5元或6元非芳族雜環(huán)稠合的苯 環(huán)組成的雙環(huán)基團，其未被取代或被1個=〇取代，且通過苯環(huán)的碳原子之一連接至磺酰胺 部分； R表示H或-CH3 ; X是〇或1 ; y是2或3 ; 及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物， 條件是 -如果X是0且y是2,則D是未被取代或被1個鹵素原子取代的萘基；以及 如果R表示-CH3，則A不是未被取代或被取代的苯基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表不苯基，其未被取代或被1個選自齒素原子、 C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、OH和苯基的取代基取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示9元或10元雙環(huán)基團，它通過其芳族碳原子 之一連接至-(O)x-(CH 2)y-,由與如包含1個或2個獨立地選自N和0的雜原子的5元雜芳 族環(huán)稠合的苯環(huán)組成，其中如果該雜芳族環(huán)包含2個雜原子，則至少一個是N，且其中所述 雙環(huán)基團未被取代或被鹵素原子取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A表示9元或10元雙環(huán)基團，它通過其芳族碳原子 之一連接至-(O)x-(CH 2)y-,由與具有1個或2個0原子的5元或6元非芳族雜環(huán)稠合的苯 環(huán)組成，其中雜環(huán)未被取代或被一個或多個C 1-C3-烷基取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項的化合物，其中D表示苯基，其未被取代或被1個或2 個獨立地選自C1-C 4-燒基、C1-C3-燒氧基、齒代-C1-C3-燒基、齒代-C 1-C3-燒氧基、齒素原 子、-CN和苯基的取代基取代。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項的化合物，其中D表示未被取代或被1個鹵素原子取代 的萘基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項的化合物，其中D表示噻吩，其未被取代或被1個或2個 獨立地選自C1-C 3-烷基、鹵素原子和具有1個或2個獨立地選自N和0的雜原子的5元雜 芳族環(huán)的取代基取代，其中如果該雜芳族環(huán)包含2個雜原子，則至少一個是N。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項的化合物，其中D表示由與5元非芳族碳環(huán)稠合的咪唑 環(huán)組成的雙環(huán)基團，其通過其芳族碳原子之一連接至磺酰胺部分。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項的化合物，其中D表示由與5元雜芳族環(huán)稠合的苯環(huán)組 成的雙環(huán)基團，所述雜芳族環(huán)具有1個或2個獨立地選自N、0和S的雜原子，其中如果該雜 芳族環(huán)包含2個雜原子，則至少一個是N，且其中所述雙環(huán)基團未被取代或被一個或多個獨 立地選自C 1-C3-烷基和鹵素原子的取代基取代，且通過其芳族碳原子之一連接至磺酰胺部 分。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任一項的化合物，其中D表示由與具有1個或2個獨立地選 自N和0的雜原子的5元或6元非芳族雜環(huán)稠合的苯環(huán)組成的雙環(huán)基團，其未被取代或被 1個=〇取代，且通過苯環(huán)的碳原子之一連接至磺酰胺部分。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1?10任一項的化合物，其中R表示H，該化合物具有通式（IA):
12. 根據(jù)權(quán)利要求1?10任一項的化合物，其中R表示-CH3，該化合物具有通式（IB):
13. 根據(jù)權(quán)利要求1?12任一項的化合物，其中X是1，且y是2,或X是0,且y是3。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中X是1，且y是2。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中X是0,且y是3。
16. 根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中X是0,且y是2。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自下組化合物： N-[3-[(苯基乙基氨基）甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[(2-苯氧基乙基氨基）甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[(3-苯基丙基氨基）甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2-(3-氟苯氧基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[3-(3-氟苯氧基）丙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2-(3-氯苯基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2-(3-氯苯氧基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2-(3-甲基苯基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2-(2-甲氧基苯基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2-(2-甲氧基苯氧基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2-(3-甲氧基苯基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-4-丙基-苯磺酰胺； N-[3-[[2-(3-甲氧基苯氧基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2-(4-甲氧基苯基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2-(4-甲氧基苯氧基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[3-(4-甲氧基苯基）丙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2-(3-羥基苯基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氫_1，4_苯并二氧雜環(huán)己烯_5_基氧基）乙基氨基]甲基]苯基] 苯磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]_3_氟-苯磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-4-氟-苯磺酰胺； 4-氯-N-[3-[[2_(2,3-二氫_1，4_苯并二氧雜環(huán)己烯_5_基氧基）乙基氨基]甲基] 苯基]-苯磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-4-碘-苯磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-3-甲基-苯磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-3-(二氟甲基）苯磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-3-甲氧基-苯磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-4-甲氧基-苯磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-4-(三氟甲氧基）苯磺酰胺； 3_氰基-N-[3-[[2_(2,3-二氫_1，4_苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基氧基）乙基氨基]甲 基]苯基]-苯磺酰胺； 4_氰基-N-[3-[[2_(2,3-二氫_1，4_苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基氧基）乙基氨基]甲 基]苯基]-苯磺酰胺； N-[3_[[2-(2,3_二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-4-苯基-苯磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氫_1，4_苯并二氧雜環(huán)己烯_5_基氧基）乙基氨基]甲基]苯基] 噻吩-2-磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氫_1，4_苯并二氧雜環(huán)己烯_5_基氧基）乙基氨基]甲基]苯基] 噻吩-3-磺酰胺； N-[3_[[2-(2,3_二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-2, 5-二甲基-噻吩-3-磺酰胺； N-[3_[[2-(2,3_二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-5-異n#唑-5-基-噻吩-2-磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氫_1，4_苯并二氧雜環(huán)己烯_5_基氧基）乙基氨基]甲基]苯基] 萘-1-磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氫_1，4_苯并二氧雜環(huán)己烯_5_基氧基）乙基氨基]甲基]苯基] 萘-2-磺酰胺； 6_氣-N-[3-[[2_(2,3-二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基] 苯基]-萘-2-磺酰胺； N-[3_[[2-(2,3_二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰胺； N-[3_[[2-(2,3_二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-6, 7-二氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-磺酰胺； N-[3_[[2-(2,3_二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-1-甲基-吲哚-4-磺酰胺； N-[3_[[2-(2,3_二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-1-甲基-吲哚-5-磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氫_1，4_苯并二氧雜環(huán)己烯_5_基氧基）乙基氨基]甲基]苯基] 苯并咲喃-2-磺酰胺； N-[3-[[2_(2,3-二氫_1，4_苯并二氧雜環(huán)己烯_5_基氧基）乙基氨基]甲基]苯基] 苯并噻吩-3-磺酰胺； N-[3_[[2-(2,3_二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基]苯 基]-5-氟-3-甲基-苯并噻吩-2-磺酰胺； 3_氣-N-[3-[[2_(2,3-二氧_1，4_苯并二氧雜環(huán)己稀_5_基氧基）乙基氛基]甲基] 苯基]-4-氟苯磺酰胺； N-[3-[[2-[(2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-7-基）氧基]乙基氨基]甲基]苯基]-3-甲 基-苯磺酰胺； N-[3-[[2-[(2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-7-基）氧基]乙基氨基]甲基]苯基] 萘磺酰胺； N-[3-[[2-[(2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-7-基）氧基]乙基氨基]甲基]苯基] 萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2-(1H-吲哚-4-基氧基）乙基氨基]甲基]苯基]-3-甲基苯磺酰胺； N-[3-[[2-(1H-吲哚-4-基氧基）乙基氨基]甲基]苯基]-4-苯基苯磺酰胺； N-[3-[[2-(1H-吲哚-4-基氧基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-1-磺酰胺； N-[3-[[2-(1H-吲哚-4-基氧基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[3-(5-氟-1，2-苯并η霉唑-3-基）丙基氨基]甲基]苯基]-3-甲基苯-磺酰 胺； N-[3-[[3-(6-氟-1，2-苯并-S唑-3-基）丙基氨基]甲基]苯基]萘-1-磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1，2-苯并η霉唑-3-基）丙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2-(3-甲基苯氧基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2-(3-羥基苯氧基）乙基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰胺； N-[3-[[2-(1Η-吲哚-4-基氧基）乙基氨基]甲基]苯基]-4-丙基-苯磺酰胺； N-[3-[ [2-(1Η-吲哚-4-基氧基）乙基氨基]甲基]苯基]噻吩-2-磺酰胺； N-[3-[ [2-(1Η-吲哚-4-基氧基）乙基氨基]甲基]苯基]噻吩-3-磺酰胺； ^[3-[[2-(1!1-吲哚-4-基氧基）乙基氨基]甲基]苯基]-2,5-二甲基-噻吩-3-磺 酰胺； Ν-[3-[[2_(2,3-二氫_1，4_苯并二氧雜環(huán)己烯_5_基氧基）乙基-甲基-氨基]甲 基]苯基]-苯磺酰胺； N-[3-[[2-[(2, 2-二甲基-3Η-苯并呋喃-7-基）氧基]乙基-甲基-氨基]甲基]苯 基]-苯磺酰胺； N-[3-[[2-(1Η-吲哚-4-基氧基）乙基甲基氨基]甲基]苯基]苯磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1，2-苯并ρ,霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]苯磺酰胺； 4-氟-N-[3-[ [3-(6-氟-1，2-苯并氣霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-苯磺 酰胺； 3, 4-二氟-N-[3-[[3-(6-氟-1，2-苯并η霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-苯 磺酰胺； 3_氯-N-[3-[ [3-(6-氟-1，2-苯并氣霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-苯磺 酰胺； 4_氯-N-[3-[ [3-(6-氟-1，2-苯并氣霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-苯磺 酰胺； 3, 4-二氯-N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并η霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-苯 磺酰胺； 3- 溴-N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并氣霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-苯磺 酰胺； 4- 溴-N-[3-[ [3-(6-氟-1，2-苯并氣霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-苯磺 酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1，2-苯并η霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-4-碘-苯磺 酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1，2-苯并-惡唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-3-甲基-苯 磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1，2-苯并-,亀唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-4-甲基-苯 磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1，2-苯并-,亀唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-4-丙基-苯 磺酰胺； 4_叔丁基-N-[3-[[3_(6-氟-1,2-苯并亀唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基] 苯磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并**惡唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-3-(三氟甲 基）苯磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并-,?唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-4-(三氟甲 基）苯磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并>*惡唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-3-甲氧基-苯 磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-4-甲氧基-苯 磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并-,?唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-4-(三氟甲 氧基）苯磺酰胺； 氰基-N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并**惡·唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]苯 磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并-,亀唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-4-苯基-苯 磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并-遞<唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]噻吩-2-磺 酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并-遞<唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]噻吩-3-磺 酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并》惡唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-2, 5-二甲 基-噻吩-3-磺酰胺； N-[3-[[3_(6-氟-1,2-苯并1^霉*唑-3_基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-5-異**,霉 唑-5-基-噻吩-2-磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1，2-苯并-惡唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]萘-1-磺酰 胺； N-[3-[[3-(6-氟-1，2-苯并-惡唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]萘-2-磺酰 胺； 6-氯-N-[3-[[3-(6-氟-1，2-苯并》惡唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯 基]-萘-2-磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并氣霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-2, 3-二 氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1，2-苯并η霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-1，3-苯并間 二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并》iS唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-2-氧代-二 氫吲哚-5-磺酰胺； ^[3-[[3-(6-氟-1，2-苯并胃惡唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-6,7-二 氫-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并》iS唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-1-甲基-吲 哚-4-磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并》iS唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-1-甲基-吲 哚-5-磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并η霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-1,3-苯并噻 唑-4-磺酰胺； N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并η霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-1,3-苯并噻 唑-5-磺酰胺； Ν-[3-[[3-(6-氟-1，2-苯并霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]苯并呋 喃-2-磺酰胺； Ν-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并》*>霉唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]苯并噻 吩_3_磺酰胺； 5_氟-N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并》·惡唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-3-甲 基-苯并噻吩-2-磺酰胺； 5_氯-N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并惡唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]苯基]-3-甲 基-苯并噻吩-2-磺酰胺； 3_氯-4-氟-N-[3-[[3-(6-氟-1,2-苯并》S唑-3-基）丙基甲基氨基]甲基]-苯 基]苯磺酰胺； 及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
18. 權(quán)利要求1?17任一項中所定義的通式（I)的化合物，其用作藥物。
19. 藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑組合的作為活性成分的 權(quán)利要求1?17任一項中所定義的通式（I)的化合物。
20. 權(quán)利要求1?17任一項中所定義的通式（I)的化合物，其用于治療和/或預(yù)防與 多巴胺能和/或5-羥色胺能和/或去甲腎上腺素能傳遞相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙。
21. 權(quán)利要求1?17任一項中所定義的通式（I)的化合物在制備藥劑中的用途，所述 藥劑用于治療和/或預(yù)防與多巴胺能和/或5-羥色胺能和/或去甲腎上腺素能傳遞相關(guān) 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20應(yīng)用的化合物或根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng) 的障礙選自精神分裂癥、情感分裂障礙、精神分裂癥樣疾病、妄想綜合征以及其他與服用精 神活性物質(zhì)相關(guān)和無關(guān)的精神病、情感性精神障礙、雙相情感障礙、躁狂癥、抑郁癥、不同病 因的焦慮癥、應(yīng)激反應(yīng)、意識障礙、昏迷狀態(tài)、酒精和其他病因的精神錯亂、攻擊行為、精神 運動性激動和其他行為紊亂、不同病因的睡眠障礙、不同病因的戒斷綜合征、成癮、不同病 因的疼痛綜合征、精神活性物質(zhì)中毒、不同病因的大腦循環(huán)障礙、不同病因的心身障礙、轉(zhuǎn) 換障礙、分離型精神障礙、排尿障礙、孤獨癥和其他發(fā)育障礙包括夜尿、口吃、抽搐、不同類 型的認知障礙如阿爾茨海默病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的其他疾病過程中的精神病 理學(xué)癥狀和神經(jīng)性障礙。
23.治療和/或預(yù)防哺乳動物中與5-羥色胺能和多巴胺能傳遞相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 障礙的方法，其包括給予藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1?17任一項中所定義的通式（I)的化 合物或權(quán)利要求19中所定義的藥物組合物。
【文檔編號】C07C311/21GK104220421SQ201380015119
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年3月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月20日
【發(fā)明者】M·克拉克茲科夫斯基, M·馬辛可夫斯卡, A·布奇, T·利薩可夫斯基, M·帕烏羅夫斯基 申請人:阿達梅德公司