糖類-糖脂類綴合物疫苗的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明是關(guān)于一類新穎的糖類疫苗的合成以及生物學(xué)評估的領(lǐng)域。所述新疫苗由多模塊結(jié)構(gòu)組成，所述多模塊結(jié)構(gòu)允許將所述疫苗應(yīng)用于各種病原體。此方法允許制備針對表達(dá)免疫原性糖類抗原的所有病原體的疫苗。因?yàn)椴恍枰乖蕴穷惻c蛋白質(zhì)綴合，所以綴合物疫苗尤其熱穩(wěn)定。不需要冷藏，而需要冷藏是蛋白質(zhì)類疫苗的一個主要缺點(diǎn)。
【專利說明】糖類-糖脂類綴合物疫苗

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是關(guān)于一類新穎的糖類疫苗的合成以及生物學(xué)評估的領(lǐng)域。所述新疫苗由 多模塊結(jié)構(gòu)組成，所述多模塊結(jié)構(gòu)允許將所述疫苗應(yīng)用于各種病原體。此方法允許制備針 對表達(dá)免疫原性糖類抗原的所有病原體的疫苗。因?yàn)椴恍枰乖蕴穷惻c蛋白質(zhì)的綴合， 所以綴合物疫苗尤其熱穩(wěn)定。不需要冷藏，而需要冷藏是蛋白質(zhì)類疫苗的一個主要缺點(diǎn)。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 諸如侵襲性肺炎球菌?。╥nvasive pneumococcal disease ;IPD)的許多傳染性疾 病的高發(fā)病率以及相關(guān)病原體的愈來愈高的抗生素抗性需要亟待開發(fā)保護(hù)性疫苗。尤其是 因?yàn)楝F(xiàn)有疫苗展現(xiàn)諸如免疫原性可變及缺乏免疫記憶的形成的主要缺點(diǎn)。
[0004] 傳統(tǒng)上，疫苗由活減毒病原體、完全失活的生物體或失活毒素組成。在許多情況 下，這些方法已基于抗體介導(dǎo)性反應(yīng)成功地誘導(dǎo)免疫保護(hù)。然而，例如HIV、HCV、TB以及瘧 疾的某些病原體需要誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫（cell-mediated immunity ;CMI)。非活疫苗一 般已被證實(shí)在產(chǎn)生CMI方面無效。另外，盡管活疫苗會誘導(dǎo)CMI，但一些活減毒疫苗會在免 疫抑制型個體中引起疾病。
[0005] 與通?；诨顪p毒或非復(fù)制失活病原體的較老疫苗相比，現(xiàn)代疫苗由合成、重組 或高度純化的亞單位抗原構(gòu)成。亞單位疫苗經(jīng)設(shè)計(jì)而僅包含為保護(hù)性免疫所需的抗原且據(jù) 信比完全失活的疫苗或活減毒疫苗更安全。然而，亞單位抗原的純度以及與減毒或死疫苗 相關(guān)的自我輔助免疫調(diào)節(jié)性組分的不存在常常導(dǎo)致較弱免疫原性。
[0006] 相對弱的抗原的免疫原性可藉由抗原與"佐劑"的同時或更一般為聯(lián)合施用來增 強(qiáng)，所述佐劑通常是當(dāng)單獨(dú)施用時無免疫原性，但會引起、增強(qiáng)及/或延長對抗原的免疫反 應(yīng)的物質(zhì)。在佐劑不存在下，可能發(fā)生免疫反應(yīng)減少的現(xiàn)象或無免疫反應(yīng)，或更糟的是，宿 主可能變得對抗原耐受。
[0007] 佐劑可見于結(jié)構(gòu)上異質(zhì)的化合物群組中（甘普塔等人，1993,疫 苗，11:293-306 (Gupta et al·，1993, Vaccine, 11:293-306))。傳統(tǒng)上公認(rèn)的佐劑的實(shí) 施例包含油乳液（例如弗氏佐劑（Freund's adjuvant))、皂苷、鋁鹽或鈣鹽（例如明 鞏）、非離子性嵌段聚合物表面活性劑、脂多糖（lipopolysaccharides ;LPS)、分枝桿菌 (mycobacteria)、破傷風(fēng)類毒素以及許多其他物質(zhì)。理論上，能夠促進(jìn)或擴(kuò)大免疫事件的級 聯(lián)反應(yīng)中的特定情形，最終導(dǎo)致更顯著的免疫反應(yīng)的各分子或物質(zhì)可定義為佐劑。
[0008] 半乳糖苷神經(jīng)酰胺（a -GalCer)是一種糖脂類，更特定地是一種 糖基神經(jīng)酰胺，其最初自沖繩（Okinawan)海生海綿分離（名取等人，四面 體，50:2771-2784, 1994(Natori et al·，Tetrahedron, 50:2771-2784, 1994));或其合 成類似物KRN7000[(2S，3S，4R)-l-0-(a -D-半乳糖吡喃糖基）-2-(N-二十六烷?；?基）-1，3, 4-十八燒三醇]，其可自麒麟麥酒株式會社藥學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室（Pharmaceutical Research Laboratories, Kirin Brewery)(日本古納（Gumna, Japan))獲得或如 先前所述合成得的（參見例如小林等人，1995,腫瘤研究，7:529-534 (Kobayashi etal.，1995, Oncol. Res.，7:529-534);川野等人，1997，科學(xué)，278:1626-9 (Kawano et al.，1997, Science, 278:1626-9);伯丁 等人，1998, J.免疫學(xué)，161:3271 (Burdin et al.，1998, J. Immunol.，161:3271);北村等人，1999,實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，189:1121 (Kitamura et al.，1999, J. Exp. Med.，189:1121);美國專利第 5, 936, 076 號）。
[0009] 已證實(shí)a-GalCer可藉由自然殺手細(xì)胞！"(natural killer T ;NKT)細(xì)胞刺激 自然殺手細(xì)胞（natural killer ;NK)活性及細(xì)胞激素產(chǎn)生并展現(xiàn)有效的體內(nèi)抗腫瘤活 性（川野等人，1998,美國科學(xué)院院刊，95:5690〇^￥311〇6七31.，1998，？1'〇(3.恥七1六。 &(1· Sci. USA，95:5690))。在由以樹突狀細(xì)胞（dendritic cell ;DC)及類似細(xì)胞為代表的抗 原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell ;APC)攝取后，α-半乳糖苷神經(jīng)酰胺在細(xì)胞膜 上由類似于I型主要組織兼容性復(fù)合物（major histocompatible complex ;MHC)分子 的⑶Id蛋白所提呈。藉由使用由此提呈的⑶Id蛋白與α-半乳糖苷神經(jīng)酰胺的復(fù)合物 的TCR(T細(xì)胞受體）進(jìn)行識別來活化NKT細(xì)胞，此觸發(fā)多種免疫反應(yīng)。亦已顯示不變的 自然殺手細(xì)胞T細(xì)胞誘導(dǎo)B細(xì)胞活化，從而增強(qiáng)B細(xì)胞增殖及抗體產(chǎn)生（加利等人，疫 苗，2003, 21:2148-S2154 (Galli et al, Vaccine, 2003, 21:2148-S2154);加利等人，實(shí)驗(yàn) 醫(yī)學(xué)雜志，2003, 197:1051-1057 (Galli et al, J Exp. Med, 2003, 197:1051-1057))。
[0010] 這些研究展現(xiàn)a-GalCer可能在不僅橋連由NKT細(xì)胞介導(dǎo)的先天性免疫性而且橋 連由B細(xì)胞、T輔助（Τ helper ;Th)細(xì)胞以及T細(xì)胞毒性（Τ cytotoxic ;Tc)細(xì)胞介導(dǎo)的適 應(yīng)性免疫性方面起同樣重要作用的可能性。近年來，已顯示a-GalCer充當(dāng)各種共施用的 蛋白抗原及糖抗原的佐劑（W003/009812)。
[0011] 迄今為止，發(fā)展顯示同時使用疫苗與佐劑來產(chǎn)生所需免疫原性。蛋白質(zhì)類疫苗 (需要抗原性糖類與蛋白質(zhì)的結(jié)合）的一個主要缺點(diǎn)在于所述疫苗尤其熱不穩(wěn)定且需要冷 藏疫苗。此外，為實(shí)現(xiàn)足夠的疫苗接種而使用至少兩種組分亦為一個顯著的缺點(diǎn)，因?yàn)槭┯?程序相當(dāng)復(fù)雜,例如施用佐劑的時間點(diǎn)對于達(dá)成所需免疫原性很重要（W003009812)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了滿足這些需求并克服目前疫苗的缺點(diǎn)，本發(fā)明展現(xiàn)一種新型綴合物疫苗，其 中糖類抗原共價結(jié)合于糖脂類佐劑。
[0013] 藉由中和毒力因子或調(diào)理抗體來預(yù)防傳染性疾病?？贵w（Ab)必須針對病原體的 糖類抗原，例如來自由多糖或病毒糖蛋白構(gòu)成的莢膜。因此，理想有效的疫苗必須誘導(dǎo)高親 和力且補(bǔ)體固定的抗糖類抗體。此實(shí)際上由本發(fā)明的綴合物來實(shí)現(xiàn)。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的新穎糖類-糖脂類綴合性衍生物由以下通式（I)表示。令人驚訝地 發(fā)現(xiàn)，當(dāng)多糖抗原經(jīng)由連接子及糖類部分（moiety)結(jié)合于神經(jīng)酰胺部分時，可衍生出格外 有效且穩(wěn)定的疫苗。因此，本發(fā)明是關(guān)于通式（I)化合物：
[0015] A [L-CH-CA] p
[0016] (I)
[0017] 其中
[0018] A表示具有1個至10, 000個糖類單體的糖類抗原，其中所述糖類抗原的所述糖類 單體可選地經(jīng)修飾而帶有酰胺（amide)、碳酸酯（carbonate)、氨基甲酸酯（carbamate)、 撰基（carbonyl)、硫撰基（thiocarbonyl)、羧基（carboxy)、硫羧基（thiocarboxy)、酯 (ester)、硫酯（thioester)、醚（ether)、環(huán)氧基（epoxy)、輕基燒基（hydroxyalkyl)、亞燒 基（alkylenyl)、亞苯基（phenylene)、烯基（alkenyl)、亞氨基（imino)、酰亞胺（imide)、異 脲（isourea)、硫代氨基甲酸酯（thiocarbamate)、硫脲（thiourea)及/或脲（urea)部分，
[0019] P為結(jié)合于糖類抗原A的殘基-L-CH-CA的數(shù)目，以及
[0020] p為如下所定義的整數(shù)：
[0021] 若u為1，則p為1或2;
[0022] 若 u 為 2,則 p 為 1、2、3 或 4;
[0023] 若 u 為 3,則 p 為 1、2、3、4、5 或 6;
[0024] 若 u 為 4,則 p 為 1、2、3、4、5、6、7 或 8 ;
[0025] 若5彡u彡10,則1彡p彡10 ;
[0026] 若11彡u彡100，則2彡p彡50 ;
[0027] 若 101 彡 u 彡 1000，則 20 彡 p 彡 200 ;
[0028] 若 1001 彡 u 彡 10000，則 50 彡 p 彡 400 ;
[0029] U為糖類抗原A的糖類單體的數(shù)目，
[0030] L 表示-L1-L2-' -L2-、-L2-L3-或-L1-L2-L 3-;
[0031] L1表示以下殘基之一：
[0032]

【權(quán)利要求】
1. 一種通式（I)的化合物： A[L-CH-CAJp (I) 其中 A表示具有1個至10,OOO個糖類單體的糖類抗原，其中所述糖類抗原的所述糖類單體 可選地經(jīng)修飾而帶有酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯、羰基、硫羰基、羧基、硫羧基、酯、硫酯、醚、 環(huán)氧基、羥基烷基、亞烷基、亞苯基、烯基、亞氨基、酰亞胺、異脲、硫代氨基甲酸酯、硫脲及/ 或脲部分， P為結(jié)合于所述糖類抗原A的殘基-L-CH-CA的數(shù)目，以及P為如下所定義的整數(shù)： 若u為1，則p為1或2 ; 若u為2,則p為1、2、3或4; 若u為3,則p為1、2、3、4、5或6; 若u為 4,則p為 1、2、3、4、5、6、7 或 8 ; 若5彡u彡10,則1彡p彡10 ; 若11彡u彡100，則2彡p彡50 ; 若101彡u彡1000，則20彡p彡200 ; 若1001彡u彡10000，則50彡p彡400 ;u為所述糖類抗原A的糖類單體的數(shù)目， L表示-L1-L2' -L2-、-L2-L3-或-L1-L2-L3-; L1表示以下殘基之一：

其中X為1至60的整數(shù)； Y表不鍵、_NH_、_0_、_S_、_S_S_ ; L2 -CH2-> -C2H4-> -C3H6-> -C4H8-> -C5H10-> -C6H12-> -C7H14-> -C8H16-> -C9H18-> -C10H20 -、-CH(CH3)-、-C[(CH3)2]-' -CH2-CH(CH3)-' -CH(CH3)-CH2-' -CH(CH3)-C2H4-' -CH2-CH(CH3) -CH2-、-C2H4-CH(CH3)-、-CH2-C[(CH3)2]_、-C[ (CH3)2]-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C[(C2H5) (CH3)]-、-CH(C3H7) -、- (CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-、-C〇-CH2-、-C〇-C2H4-、-C〇-C3H6-、-CO-C4H8-' -CO-C5H10-,-CO-C6H12-,-CO-C7H14-,-CO-C8H16-,-CO-C9H18-,-CO-C10H20-^-CO-CH(CH3) -,-CO-C[(C H3) 2] -,-CO-CH2-CH(CH3) -,-CO-CH(CH3) -CH2-^-CO-CH(CH3) -C2H4-^-CO-CH2-CH(CH3) -CH2-^-CO-C 2H4-CH(CH3) _、-CO-CH2-C[ (CH3) 2] _、-CO-C[ (CH3) 2] -CH2-、-CO-CH(CH3)-CH(CH3) _、-CO-C[ (C2H5) (CH3) ]-、-CO-CH(C3H7) -、-CO- (CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-; n表示I至60的整數(shù)； L3 表示-CO-、-O-CO-、-NH-CO-、-NH(C=NH) -、-S02-、-0-S02-、-NH-或-NH-CO-CH2-; CH表示單糖、雙糖或三糖； CA%
R#及R#彼此獨(dú)立地表示由1個至30個碳原子組成的直鏈或分支鏈或環(huán)狀、經(jīng)取代或 未經(jīng)取代、飽和或不飽和的碳?xì)埢? 以及上述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式、對映異構(gòu)體的 混合物、非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、前藥、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體以及 外消旋體。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通式（II):
其中 A、L以及p具有如權(quán)利要求1中所定義的含義， R1、R2、R3彼此獨(dú)立地表示： -H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH3、-NH2, R'Rs彼此獨(dú)立地表示： -CH3、-(CH2)r-CH3、-CH(OH)-(CH2)S-CH3、-CH=CH_CH3、-CH=CH-(CH2)t-CH3,-CH(OH) - (CH2)V-CH(CH3) 2,-CH(OH) - (CH2)W-CH(CH3) -CH2-CH3, - (CH2)a-CH=CH- (CH2) b-CH3、_ (CH2)c-CH=CH- (CH2)d-CH=CH- (CH2)e-CH3、_ (CH2)f-CH=CH- (CH2)g-CH=CH- (CH2) h-CH=CH-(CH2)i-CHp-(CH2)j-CH=CH-(CH2)k-CH=CH-(CH2)1-CH=CH-(CH2)0-CH= CH_(CH上-CH3,其中a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、o、q為I至 26 的整數(shù)，其限制條件為： (a+b)彡 27 ; (c+d+e)彡 25 ; (f+g+h+i)彡 23 ; (j+k+1+o+q)彡 21 ;且其中r為 1 至 29 的整 數(shù)，s為1至28的整數(shù)，t為1至27的整數(shù)，V為1至26的整數(shù)，w為1至26的整數(shù)。
3. 如權(quán)利要求1所述的合物，其具有通式（VI):
其中 A、L、R'R#以及p具有如權(quán)利要求1中所定義的含義， R1、R2、R3、R4、R5、R6彼此獨(dú)立地表示： -H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH 3、_NH2。
4. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通式（VIII):
其中 A、L、R'Rs以及p具有如權(quán)利要求1中所定義的含義， R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9 彼此獨(dú)立地表示： -H、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-O-SO2-CH3、-O-SO2-C2H5、-O-SO2-C3H7、-O-COOCH3、-NHCOCH 3、_NH2。
5. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通式（XIV):
其中 A、L、R'Rs以及p具有如權(quán)利要求1中所定義的含義。
6. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通式（XVIII):
其中 A、L、R1、R2、R3以及p具有如權(quán)利要求1中所定義的含義。
7. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通式（XXV):
其中 A、L1、R'Rs以及p具有如權(quán)利要求1中所定義的含義。
8. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通式（XXVI):
其中 A、L1以及p具有如權(quán)利要求1中所定義的含義。
9. 如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述糖類抗原的所述糖類單體屬于 包括下述的糖類的組： a-D-吡喃核糖、a-D-阿拉伯吡喃糖、a-D-吡喃木糖、a-D-來蘇吡喃糖、a-D-阿 洛吡喃糖、a-D-阿卓吡喃糖、a-D-葡萄吡喃糖、a-D-甘露吡喃糖、a-D-葡萄吡喃糖、 a-D-艾杜吡喃糖、a-D-半乳糖吡喃糖、a-D-塔羅吡喃糖、a-D-阿洛酮吡喃糖、a-D-果 吡喃糖、a-D-山梨吡喃糖、a-D-塔格吡喃糖、a-D-核呋喃糖、a-D-阿拉伯呋喃糖、 a-D-呋喃木糖、a-D-來蘇呋喃糖、a-D-阿洛呋喃糖、a-D-阿卓呋喃糖、a-D-葡萄呋喃 糖、a-D-甘露呋喃糖、a-D-古洛呋喃糖、a-D-艾杜呋喃糖、a-D-半乳糖呋喃糖、a-D-塔 羅呋喃糖、a-D-阿洛酮呋喃糖、a-D-呋喃果糖、a-D-山梨呋喃糖、a-D-塔格呋喃糖、 a-D-木酮呋喃糖、a-D-核酮呋喃糖、a-D-蘇呋喃糖、a-D-鼠李批喃糖、a-D-赤蘚呋喃 糖、a-D-葡糖胺、a-D-葡萄吡喃糖醛酸、β-D-吡喃核糖、β-D-阿拉伯吡喃糖、β-D-吡喃 木糖、β_D_來蘇批喃糖、β-D-阿洛批喃糖、β-D-阿卓批喃糖、β-D-匍萄批喃糖、β-D-甘 露吡喃糖、β-D-葡萄吡喃糖、β-D-艾杜吡喃糖、β-D-半乳糖吡喃糖、β-D-塔羅吡喃糖、β-D-阿洛酮吡喃糖、β-D-果吡喃糖、β-D-山梨吡喃糖、β-D-塔格吡喃糖、β-D-核呋喃 糖、β-D-阿拉伯呋喃糖、β-D-呋喃木糖、β-D-來蘇呋喃糖、β-D-鼠李吡喃糖、β-D-阿 洛呋喃糖、β-D-阿卓呋喃糖、β-D-葡萄呋喃糖、β-D-甘露呋喃糖、β-D-古洛呋喃糖、 β-D-艾杜呋喃糖、β-D-半乳糖呋喃糖、β-D-塔羅呋喃糖、β-D-阿洛酮呋喃糖、β-D-呋 喃果糖、β-D-山梨呋喃糖、β-D-塔格呋喃糖、β-D-木酮呋喃糖、β-D-核酮呋喃糖、 β-D-蘇呋喃糖、β-D-赤蘚呋喃糖、β-D-葡糖胺、β-D-葡萄吡喃糖醛酸、a-L-吡喃核糖、 a-L-阿拉伯吡喃糖、a-L-吡喃木糖、a-L-來蘇吡喃糖、a-L-阿洛吡喃糖、a-L-阿卓吡 喃糖、a-L-葡萄吡喃糖、a-L-甘露吡喃糖、a-L-葡萄吡喃糖、a-L-艾杜吡喃糖、a-L-半 乳糖吡喃糖、a-L-塔羅吡喃糖、a-L-阿洛酮吡喃糖、a-L-果吡喃糖、a-L-山梨吡喃糖、 a-L-塔格吡喃糖、a-L-鼠李吡喃糖、a-L-核呋喃糖、a-L-阿拉伯呋喃糖、a-L-呋喃木 糖、a-L-來蘇呋喃糖、a-L-阿洛呋喃糖、a-L-阿卓呋喃糖、a-L-匍萄呋喃糖、a-L-甘 露呋喃糖、α_L_古洛呋喃糖、a-L-艾杜呋喃糖、a-L-半乳糖呋喃糖、a-L-塔羅呋喃糖、 a-L-阿洛酮呋喃糖、a-L-呋喃果糖、a-L-山梨呋喃糖、a-L-塔格呋喃糖、a-L-木酮 呋喃糖、α_L_核酮呋喃糖、a-L-蘇呋喃糖、a-L-赤鮮呋喃糖、a-L-匍糖胺、a-L-匍萄 吡喃糖醛酸、β-L-吡喃核糖、β-L-阿拉伯吡喃糖、β-L-吡喃木糖、β-L-來蘇吡喃糖、 β-L-阿洛吡喃糖、β-L-阿卓吡喃糖、β-L-葡萄吡喃糖、β-L-甘露吡喃糖、β-L-葡萄 吡喃糖、β-L-艾杜吡喃糖、β-L-半乳糖吡喃糖、β-L-塔羅吡喃糖、β-L-阿洛酮吡喃糖、 β-L-果吡喃糖、β-L-山梨吡喃糖、β-L-塔格吡喃糖、β-L-核呋喃糖、β-L-阿拉伯呋 喃糖、β_L_呋喃木糖、β-L-來蘇呋喃糖、β-L-阿洛呋喃糖、β-L-阿卓呋喃糖、β-L-匍 萄呋喃糖、β-L-甘露呋喃糖、β-L-古洛呋喃糖、β-L-艾杜呋喃糖、β-L-半乳糖呋喃糖、 β-L-塔羅呋喃糖、β-L-阿洛酮呋喃糖、β-L-呋喃果糖、β-L-山梨呋喃糖、β-L-塔格呋 喃糖、β-L-木酮呋喃糖、β-L-核酮呋喃糖、β-L-蘇呋喃糖、β-L-赤蘚呋喃糖、β-L-葡 糖胺、β-L-葡萄吡喃糖醛酸、β-L-鼠李吡喃糖， 或下式的神經(jīng)氨酸的N或O上經(jīng)取代的衍生物： 其中Z表示-NH2、-NHAc或-OH。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述CH-部分的所述糖類單體屬于 包括下述的糖類的組： a-D-吡喃核糖、a-D-阿拉伯吡喃糖、a-D-吡喃木糖、a-D-來蘇吡喃糖、a-D-阿 洛吡喃糖、a-D-阿卓吡喃糖、a-D-葡萄吡喃糖、a-D-甘露吡喃糖、a-D-葡萄吡喃糖、 a-D-艾杜吡喃糖、a-D-半乳糖吡喃糖、a-D-塔羅吡喃糖、a-D-阿洛酮吡喃糖、a-D-果 吡喃糖、a-D-山梨吡喃糖、a-D-塔格吡喃糖、a-D-核呋喃糖、a-D-阿拉伯呋喃糖、 a-D-呋喃木糖、a-D-來蘇呋喃糖、a-D-阿洛呋喃糖、a-D-阿卓呋喃糖、a-D-葡萄 呋喃糖、a_D_甘露呋喃糖、a-D-古洛呋喃糖、a-D-艾杜呋喃糖、a-D-半乳糖呋喃糖、a-D-塔羅呋喃糖、a-D-阿洛酮呋喃糖、a-D-呋喃果糖、a-D-山梨呋喃糖、a-D-塔格呋 喃糖、a-D-木酮呋喃糖、a-D-核酮呋喃糖、a-D-蘇呋喃糖、a-D-赤蘚呋喃糖、a-D-葡 糖胺、a-D-葡萄吡喃糖醛酸、a-D-鼠李吡喃糖、β-D-吡喃核糖、β-D-阿拉伯吡喃糖、 β-D-吡喃木糖、β-D-來蘇吡喃糖、β-D-阿洛吡喃糖、β-D-阿卓吡喃糖、β-D-葡萄吡喃 糖、β-D-甘露吡喃糖、β-D-葡萄吡喃糖、β-D-艾杜吡喃糖、β-D-半乳糖吡喃糖、β-D-塔 羅吡喃糖、β-D-阿洛酮吡喃糖、β-D-果吡喃糖、β-D-山梨吡喃糖、β-D-塔格吡喃糖、 β-D-核呋喃糖、β-D-阿拉伯呋喃糖、β-D-呋喃木糖、β-D-來蘇呋喃糖、β-D-阿洛呋喃 糖、β-D-阿卓呋喃糖、β-D-匍萄呋喃糖、β-D-甘露呋喃糖、β-D-古洛呋喃糖、β-D-艾 杜呋喃糖、β_D_半乳糖呋喃糖、β-D-塔羅呋喃糖、β-D-阿洛酮呋喃糖、β-D-呋喃果糖、 β-D-山梨呋喃糖、β-D-塔格呋喃糖、β-D-木酮呋喃糖、β-D-核酮呋喃糖、β-D-蘇呋喃 糖、β-D-赤蘚呋喃糖、β-D-鼠李吡喃糖、β-D-葡糖胺、β-D-葡萄吡喃糖醛酸、a-L-吡喃 核糖、a-L-阿拉伯吡喃糖、a-L-吡喃木糖、a-L-來蘇吡喃糖、a-L-阿洛吡喃糖、a-L-阿 卓吡喃糖、a-L-葡萄吡喃糖、a-L-甘露吡喃糖、a-L-葡萄吡喃糖、a-L-艾杜吡喃糖、 a-L-半乳糖吡喃糖、a-L-塔羅吡喃糖、a-L-阿洛酮吡喃糖、a-L-果吡喃糖、a-L-山梨 批喃糖、a_L_塔格批喃糖、a-L-核呋喃糖、a-L-阿拉伯呋喃糖、a-L-呋喃木糖、a-L-來 蘇呋喃糖、a_L_阿洛呋喃糖、a-L-阿卓呋喃糖、a-L-匍萄呋喃糖、a-L-甘露呋喃糖、 a-L-古洛呋喃糖、a-L-艾杜呋喃糖、a-L-半乳糖呋喃糖、a-L-塔羅呋喃糖、a-L-阿 洛酮呋喃糖、a-L-呋喃果糖、a-L-山梨呋喃糖、a-L-塔格呋喃糖、a-L-木酮呋喃糖、 a-L-核酮呋喃糖、a-L-鼠李批喃糖、a-L-蘇呋喃糖、a-L-赤蘚呋喃糖、a-L-葡糖胺、 a-L-葡萄吡喃糖醛酸、β-L-吡喃核糖、β-L-阿拉伯吡喃糖、β-L-吡喃木糖、β-L-來 蘇吡喃糖、β-L-阿洛吡喃糖、β-L-阿卓吡喃糖、β-L-葡萄吡喃糖、β-L-甘露吡喃糖、 β-L-葡萄吡喃糖、β-L-艾杜吡喃糖、β-L-半乳糖吡喃糖、β-L-塔羅吡喃糖、β-L-阿洛 酮吡喃糖、β-L-果吡喃糖、β-L-山梨吡喃糖、β-L-塔格吡喃糖、β-L-核呋喃糖、β-L-阿 拉伯呋喃糖、β_L_呋喃木糖、β-L-來蘇呋喃糖、β-L-阿洛呋喃糖、β-L-阿卓呋喃糖、 β_L_匍萄呋喃糖、β-L-甘露呋喃糖、β-L-古洛呋喃糖、β-L-艾杜呋喃糖、β-L-半乳 糖呋喃糖、β_L_塔羅呋喃糖、β-L-阿洛酮呋喃糖、β-L-呋喃果糖、β-L-山梨呋喃糖、 β-L-塔格呋喃糖、β-L-木酮呋喃糖、β-L-核酮呋喃糖、β-L-蘇呋喃糖、β-L-赤蘚呋喃 糖、β-L-葡糖胺、β-L-葡萄吡喃糖醛酸或β-L-鼠李吡喃糖。
11. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述糖抗原A為細(xì)菌莢膜糖、病毒 糖蛋白的糖、孢子蟲或寄生蟲的糖抗原、病原性真菌的糖抗原或?qū)τ诎┘?xì)胞具有特異性的 糖抗原。
12. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其在醫(yī)學(xué)中用作藥學(xué)活性劑。
13. 如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于在動物中產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)。
14. 如權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于針對傳染性疾病的疫苗接種。
15. 如權(quán)利要求14所述的化合物，其中所述傳染性疾病由包括下述的組中選出的病原 體引起： 酒色著色菌（Allochromatiumvinosum)、鮑曼不動桿菌（Acinetobacterbaumanii)、 炭疽芽孢桿菌（Bacillusanthracis)、空腸彎曲桿菌（Campylobacterjejuni)、芽孢梭 菌屬（Clostridiumspp·)、梓樣酸桿菌屬（Citrobacterspp·)、大腸桿菌（Escherichia coli)、腸桿菌屬（Enterobacterspp.)、幾腸球菌（Enterococcusfaecalis.)、屎腸球 菌（Enterococcusfaecium)、土拉弗朗西斯氏菌（Francisellatularensis)、流感嗜血 桿菌（Haemophilusinfluenzae)、幽門螺旋桿菌（Helicobacterpylori)、克雷伯氏菌 屬（Klebsiellaspp·)、單核細(xì)胞增多性李氏菌（Listeriamonocytogenes)、卡他莫拉 菌（Moraxellacatharralis)、結(jié)核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis)、腦膜炎 雙球菌（Neisseriameningitidis)、淋病雙球菌（Neisseriagonorrhoeae)、奇異變形桿 菌（Proteusmirabilis)、普通變形桿菌（Proteusvulgaris)、綠胺桿菌（Pseudomonas aeruginosa)、沙門氏菌屬（Salmonellaspp·)、沙雷氏菌屬（Serratiaspp·)、志賀氏菌屬 (Shigellaspp·)、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌（Stenotrophomonasmaltophilia)、金黃色葡萄球 菌（Staphyloccocusaureus)、表皮葡萄球菌（Staphyloccocusepidermidis)、肺炎鏈球 菌（Streptococcuspneunmoniae)、化胺性鏈球菌（Streptococcuspyogenes)、無乳鏈球 菌（Streptococcusagalactiae)、鼠疫耶爾森菌（Yersinapestis)、小腸結(jié)腸炎耶爾森菌 (Yersinaenterccolitica)、流感病毒、人類免疫缺陷病毒("HIV")、單純皰疹病毒("HSV"， 1型或2型）、人類乳頭狀瘤病毒（"HPV"，16型或18型）、人類巨細(xì)胞病毒（"HCMV"）或 人類乙型或丙型肝炎病毒（"HBV"，乙型；"HCV"，丙型）。
16. 如權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述傳染性疾病由選自流感嗜血桿菌及肺炎鏈 球菌的病原體引起。
17. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述細(xì)菌莢膜糖屬于由下述選出的細(xì)菌： 酒色著色菌、鮑曼不動桿菌、炭疽芽孢桿菌、空腸彎曲桿菌、芽孢梭菌屬、檸檬酸桿菌 屬、大腸桿菌、腸桿菌屬、糞腸球菌、屎腸球菌、土拉弗朗西斯氏菌、流感嗜血桿菌、幽門螺旋 桿菌、克雷伯氏菌屬、單核細(xì)胞增多性李氏菌、卡他莫拉菌、結(jié)核分枝桿菌、腦膜炎雙球菌、 淋病雙球菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、綠膿桿菌、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬、志賀氏菌 屬、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、無乳 鏈球菌、鼠疫耶爾森菌或小腸結(jié)腸炎耶爾森菌。
18. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述病毒糖蛋白的糖屬于由下述選出的病毒： 腺病毒（Adenoviruses)、埃博拉病毒（Ebolavirus)、EB病毒（Epstein-Barr-virus)、 黃病毒（FlavivirushFSME-病毒、流感病毒、漢坦病毒（Hanta-virus)、人類免疫缺陷病 毒（"HIV"）、單純皰疹病毒（"HSV"，1型或2型）、人類皰疹病毒6(HHV-6)、人類乳頭狀 瘤病毒（"HPV"，16型或18型）、人類巨細(xì)胞病毒（"HCMV"）、人類乙型或丙型肝炎病毒 ("HBV"，乙型；"HCV"，丙型）、拉沙病毒（Lassavirus)、狂犬病病毒（Lyssavirus)(EBLl 或EBL2)、馬爾堡病毒（Marburgvirus)、諾羅病毒（Norovirus)、小病毒（Parvovirus) B19、痕病毒（Pestvirus)、脊髓灰質(zhì)炎病毒（Poliovirus)、鼻病毒（Rhinovirus)、輪狀病毒 (Rotaviruses)、SARS相關(guān)冠狀病毒（SARS-assciatedCoronavirus)或水痘-帶狀皰疫病 毒（Varicella-Zostervirus)。
19. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述孢子蟲或寄生蟲的糖抗原屬于由下述選出 的孢子蟲或寄生蟲： 巴貝蟲屬（Babesia)、腸袋蟲屬（Balantidium)、貝諾孢子蟲屬（Besnoitia)、芽囊 原蟲屬（Blastocystis)、球蟲目（Coccidia)、隱胞子蟲屬（Cryptosporidium)、胞簇蟲屬 (Cytauxzoon)、環(huán)孢子蟲屬（Cyclospora)、雙核阿米巴屬（Dientamoeba)、艾美爾球蟲屬 (Eimeria)、內(nèi)阿米巴屬（Entamoeba)、腸上皮細(xì)胞微孢子蟲屬（Enterocytozoon)、腦炎微 孢子蟲屬（Enzephalitozoon)、附紅血球體屬（Eperythrozoon)、賈第鞭毛蟲屬（Giardia)、 哈芒球蟲屬（Hammondia)、等孢子球蟲屬（Isospora)、利什曼原蟲屬（Leishmania)^MiS 子蟲目（Microsporidia)、納氏蟲屬（Naegleria)、癥原蟲屬（Plasmodium)、惡性癥原蟲 (Plasmodiumfalciparum)、間日癥原蟲（Plasmodiumvivax)、卵形癥原蟲（Plasmodium ovale)、三日癥原蟲(Plasmodiummalariae)、諾氏癥原蟲（Plasmodiumknowlesi)、 肺抱子蟲屬（Pneumocystis)、血吸蟲屬（Schistosoma)、肉抱子蟲屬（Sarcocystis)、 泰勒原蟲屬（Theileria)、毛線蟲屬（Trichinella)、弓型蟲屬（Toxoplasma)、毛滴蟲 屬（Trichomonas)、維蟲屬（Trypanosoma)、鉤藤屬（Unicaria)、多節(jié)絳蟲綱（Cestoda)、 復(fù)孔屬（Dipylidium)、龍線屬（Dranunculus)、棘球絳蟲屬（Echinococcus)、片吸蟲屬 (Fasciola)、姜片蟲屬（Fasciolopsis)、帶絳蟲屬（Taenia)、鉤口屬（Ancylostoma)、蛔 蟲屬（Ascaris)、布魯格絲蟲屬（Brugia)、蟯蟲屬（Enterobius)、羅阿絲蟲（Loaloa)、 曼森線蟲屬（Mansonella)、板口線蟲屬（Necator)、盤尾絲蟲屬（Oncocerca)、類圓蟲屬 (Strongyloides)、圓蟲屬（Strongylus)、蛔蟲屬（Toxocara)、弓蛔線蟲屬（Toxascaris)、 鞭蟲屬（Trichuris)或吳策線蟲屬（Wucheria)。
20. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述真菌的糖抗原屬于由下述選出的真菌： 須毛蘚菌（Trichophytonmentagrophytes)、紅色毛癬菌（Trichophytonrubrum)、指 間毛癬菌（Trichophytoninterdigitale)、舒萊尼氏毛癬菌（T.SChdnleinii)、疵狀毛 癬菌（T.verrucosum)、紫色毛癬菌（T.violaceum)、斷法毛癬菌（T.tonsurans)、毛癬菌屬 (Trichophytonspp.)、犬小抱子菌（M.canis)、白色念珠菌（Candidaalbicans)、季也蒙念 珠菌（C.guillermondii)、克柔念珠菌（C.krusei)、近平滑念珠菌（C.parapsilosis)、熱帶 念珠菌（C.tropicalis)、光滑念珠菌（C.glabrata)、念珠菌屬（Candidaspp.)、小抱子菌 屬（Microsporumspp·)、犬小抱子菌（Microsporumcanis)、奧杜尼小抱子菌（Microsporum audonii)、石膏樣小抱子菌（Microsporumgypseum)、鐵鎊色小抱子菌（M.ferrugineum)、 白吉利毛抱子菌（Trichosporumbeigelii)、英肯毛抱子菌（Trichosporuminkiin)、黑曲 霉（Aspergillusniger)、交鏈孢菌屬（Alternaria)、枝頂孢屬（Acremonium)、鐮孢菌屬 (Fusarium)或帚霉屬（Scopulariopsis) 〇
21. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述對于癌細(xì)胞具有特異性的糖抗原屬于由下 述選出的癌癥組： 膀胱癌、乳癌、結(jié)腸及直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎（腎細(xì)胞）癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、非 霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌或甲狀腺癌。
22. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述糖類抗原A與所述糖脂類 (L-CH-CA)的平均比率介于1:4與l:100(n/n)的間。
23. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于制備用以向動物接種疫苗的疫 苗配制物。
24. -種疫苗配制物，包括如權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的一種化合物或不同的所 述化合物的混合物。
25. 如權(quán)利要求24所述的疫苗配制物，其中所述具有通式（I)的不同化合物的混合物 包括所用糖類抗原A的不同血清型的混合物。
26. 如權(quán)利要求24或25所述的疫苗配制物，其中所述具有通式⑴的不同化合物的混 合物包括不同糖類抗原A的混合物，所述糖類抗原A用于具有通式（I)的不同化合物中。
27. 如權(quán)利要求24項(xiàng)、25或26所述的疫苗配制物，更包括至少一種藥學(xué)上可接受的載 體、賦形劑及/或稀釋劑。
【文檔編號】C07K16/12GK104321079SQ201380015125
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2013年3月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月19日
【發(fā)明者】P·H·希伯格, P·施塔福特, G·德利貝羅, M·卡瓦拉里 申請人:馬普科技促進(jìn)協(xié)會, 巴塞爾大學(xué)醫(yī)院