埃索美拉唑鈉的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體公開了一種埃索美拉唑鈉的制備方法。本發(fā)明的埃索美拉唑鈉的制備方法，以奧美拉唑為起始原料，經(jīng)過絡(luò)合反應(yīng)、拆分、水解、成鹽，再精制，從而獲得符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)物。本發(fā)明的制備方法，能顯著提高埃索美拉唑鈉的收率和純度，而且反應(yīng)步驟簡單、環(huán)境友好，成本可控，適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】埃索美拉唑鈉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種埃索美拉唑鈉的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]奧美拉唑(Omeprazole,商品名Losec),是瑞典阿斯特拉制藥公司于1988年上市的一種新型質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯幬?。奧美拉唑是R型和S型兩種光學(xué)異構(gòu)體1:1的混合物，其S旋光異構(gòu)體，即是埃索美拉唑。埃索美拉唑，化學(xué)名稱為:(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑，分子式為:C17H18N3NaO3S，分子量為:367.4.埃索美拉唑的結(jié)構(gòu)如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟(1):奧美拉唑加入到無水乙醇和氫氧化鈉的混合溶液中攪拌反應(yīng)2~3小時，加入磷酸氫二鈉攪拌I~1.5小時，將反應(yīng)液蒸干，用丙酮析晶得中間體I奧美拉唑鈉；所述磷酸氫二鈉與奧美拉唑的投料摩爾比為1:0.1~2 ; 步驟(2):步驟(1)制得的中間體I奧美拉唑鈉，攪拌下加入異丙醇鈦和D-酒石酸二乙酯，反應(yīng)I~2小時，蒸干得中間體2奧美拉唑鈉絡(luò)合物； 步驟(3):在步驟(2)制得的中間體2奧美拉唑鈉絡(luò)合物中加入溶劑A，三乙胺和S扁桃酸，攪拌反應(yīng)8~10小時，過濾，得中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物，所述溶劑A選自乙醇、丙酮或異丙醇的任一種或一種以上的混合物； 步驟(4):在步驟(3)制得的中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物中加入無機堿及溶劑B，攪拌2小時，分層，堿水層酸化后用溶劑B萃取，干燥，減壓蒸干得中間體4埃索美拉唑粗品；所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的任一種；所述溶劑B選自乙酸乙酯或二氯甲烷的任一種或它們的混合物； 步驟(5):在步驟(4)制得的中間體4埃索美拉唑粗品中加入溶劑C，加入氫氧化鈉或磷酸鈉的任一種，攪拌3小時，減壓蒸干，得中間體5埃索美拉唑鈉粗品；所述溶劑C選自甲醇、甲醇水溶液、乙醇或乙醇水溶液的任一種； 步驟(6):步驟(5)制得的中間體5埃索美拉唑鈉粗品精制，得到埃索美拉唑鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中，所述無機堿與中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物的投料摩爾比為2~6:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中，無機堿與中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物的投料摩爾比為2~4:1。`
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于，所述無機堿選自氫氧化鈉或氫氧化鉀的任一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于，所述無機堿與中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物的投料摩爾比為4:1,所述無機堿為氫氧化鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟Cl)中，磷酸氫二鈉與奧美拉唑的投料摩爾比為1:2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中，溶劑C為乙醇水溶液，所述乙醇與水的體積比為5:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中，乙醇、水與中間體4埃索美拉唑粗品的比例為lg。
9.根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于，所述精制為，在中間體5埃索美拉唑鈉粗品中加入乙醇、活性炭，40°C~45°C保溫攪拌30~45分鐘，過濾，濾液蒸干，加丙酮降溫析晶。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的埃索美拉唑鈉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 步驟(1):奧美拉唑加入到無水乙醇和氫氧化鈉的混合溶液中攪拌反應(yīng)2小時，加入磷酸氫二鈉攪拌I小時，將反應(yīng)液蒸干，用丙酮析晶得中間體I奧美拉唑鈉；所述磷酸氫二鈉與奧美拉唑的投料摩爾比為1:2 ; 步驟(2):步驟(1)制得的中間體I奧美拉唑鈉，攪拌下加入異丙醇鈦和D-酒石酸二乙酯，反應(yīng)I小時，蒸干得中間體2奧美拉唑鈉絡(luò)合物； 步驟(3):在步驟(2)制得的中間體2奧美拉唑鈉絡(luò)合物中加入乙醇，三乙胺和S扁桃酸，攪拌反應(yīng)8小時，過濾，得中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物； 步驟(4):在步驟(3)制得的中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物中加入氫氧化鈉及乙酸乙酯，攪拌2小時，分層，堿水層酸化后用乙酸乙酯萃取，干燥，減壓蒸干得中間體4埃索美拉唑粗品；氫氧化鈉與中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物的投料摩爾比為4:1 ； 步驟(5):在步驟(4)制得的中間體4埃索美拉唑粗品中加入乙醇水溶液，加入氫氧化鈉，攪拌30分鐘，減壓蒸干，得中間體5埃索美拉唑鈉粗品；所述乙醇、水與中間體4埃索美拉唑粗品的比例為10ml:2ml:lg; 步驟(6):步驟(5)制得的中間體5埃索美拉唑鈉粗品中加入乙醇、活性炭，40 V~45 V保溫攪拌30~45分 鐘，過濾，濾液蒸干，加丙酮降溫析晶，得到埃索美拉唑鈉。
【文檔編號】C07D401/12GK103664887SQ201310698896
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月18日
【發(fā)明者】李文軍, 陶長戈, 向玲, 彭超, 駱均勇 申請人:成都醫(yī)路康醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)有限公司