一種西地那非的合成工藝的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種西地那非的制備方法，所述西地那非制備方法是采用5-（5-鹵磺酰基-2-乙氧基苯基）-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并（4.3-d）嘧啶-7-酮與N-甲基哌嗪反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)濃縮后加水析晶直接得到符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的純凈產(chǎn)物。與現(xiàn)有公開(kāi)技術(shù)相比，該合成工藝具有反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)容易，產(chǎn)物不需純化，產(chǎn)率高等特點(diǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種西地那非的合成工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種治療性功能障礙的原料藥一枸櫞酸西地那非的制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種西地那非的生產(chǎn)工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]西地那非(Sildenafil)的化學(xué)名為:5_[2_乙氧基_5_(4_甲基哌嗪_1_磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。該化合物能選擇性抑制cGMP TOE，而不抑制cAMP TOE，早期是一種治療心血管疾病的原料藥物，曾在EP-A-0463756中公開(kāi)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，西地那非臨床上有治療男性勃起功能障礙的作用，見(jiàn)W0-A-94 / 28902和CN1124926A ;其作用機(jī)理是通過(guò)對(duì)5型磷酸二酯酶(PDE5)的高度選擇性抑制，提高環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)水平，增強(qiáng)陰莖釋放的NO的作用，使海綿體平滑肌松弛，增加陰莖血流量而勃起，其藥物制劑被稱(chēng)為喜勃酮或Viagra。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的主要目的在于公開(kāi)一種新的合成西地那非的方法，該方法具有步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)無(wú)需后處理，直接得到符合藥用的產(chǎn)品。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)中酰氯與胺反應(yīng)生成酰胺的反應(yīng)的比較困難，而本專(zhuān)利發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，磺酰氯可以很容易與銨鹽反應(yīng)得到磺酰胺，且反應(yīng)收率很高，不產(chǎn)生副反應(yīng)。
[0005]本發(fā)明提供以下技術(shù)方案:
[0006]一種西地那非的制備方法，包括下述步驟:將5- (5-鹵磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮與N-甲基哌嗪反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)濃縮后加水析晶得西地那非。
[0007]進(jìn)一步，5-(5-鹵磺?；?2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮中的鹵磺酰基的鹵素為F、Cl、Br、I其中的一種。
[0008]進(jìn)一步，鹵磺?；柠u素為氯。
[0009]進(jìn)一步，將5- (5-氯磺?；?2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮加入到乙醇中，降溫?cái)嚢?，?°C以下，滴加N-甲基哌嗪，反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完畢將反應(yīng)液濃縮至干，再加水?dāng)嚢栉鼍В怀闉V，水洗，真空干燥，得西地那非。
[0010]進(jìn)一步，真空干燥是在五氧化二磷存在的情況下進(jìn)行的。
[0011]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是:通過(guò)酰基氯與銨鹽的反應(yīng)得到磺酰胺，反應(yīng)選擇性好，收率高，不產(chǎn)生副反應(yīng)。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】:
[0012]圖1 一西地那非紅外圖譜；
[0013]圖2 —西地那 非高效液相色譜測(cè)試圖譜?！揪唧w實(shí)施方式】
[0014]下面結(jié)合試驗(yàn)例及【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本
【發(fā)明內(nèi)容】
所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0015]實(shí)施例1
[0016]本實(shí)施例涉及的是5_[2_乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?苯基]_1_甲基-3-正丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的制備方法，具體如下:
[0017]將化合物5_( 5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基_1，6_ 二氫_7H_吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮7.5g (0.018mol)加入125ml乙醇中，攪拌降溫，緩慢滴加N-甲基哌嗪6g,滴完后反應(yīng)3小時(shí),反應(yīng)完畢將反應(yīng)液減壓濃縮至干,加水40ml,攪拌析晶,抽濾，濾餅水洗并在五氧化二磷存在下真空干燥，得標(biāo)題化合物8.2g，收率92%。
[0018]測(cè)試?yán)?br> [0019]溴化鉀壓片測(cè)試紅外圖譜見(jiàn)圖1。
[0020]高效液相色譜測(cè)試，精密稱(chēng)取本品約35mg，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液適量，加流動(dòng)相制成相當(dāng)于供試品溶液濃度0.1%溶液，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，精密量取對(duì)照溶液及供試溶液各20ul，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液中除溶劑和主成分峰外，如顯雜質(zhì)峰(相對(duì)保留時(shí)間為1.6~1.8)，其峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的3倍(0.3%)，如顯其他未知雜質(zhì)峰，其單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液的主峰面積(0.1%)，未知雜質(zhì)峰峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的3倍(0.3%)，總雜質(zhì)峰峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的5倍(0.5%)，測(cè)試結(jié)果見(jiàn)圖2。
【權(quán)利要求】
1.一種西地那非的制備方法，包括下述步驟:將5- (5-鹵磺?；?2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮與N-甲基哌嗪反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)濃縮后加水析晶得西地那非。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，5-(5-鹵磺?；?2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮中的鹵磺?；柠u素為F、Cl、Br、I其中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，5-(5-鹵磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶_7_酮為5- (5-氯磺?；?2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，將5-(5-氯磺?；?2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4.3-d)嘧啶-7-酮加入到乙醇中，降溫?cái)嚢?，?°C以下，滴加N-甲基哌嗪，反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完畢將反應(yīng)液濃縮至干，再加水?dāng)嚢栉鼍?；抽濾，水洗，真空干燥，得西地那非。
5.根據(jù)權(quán)利要 求4所述的制備方法，其特征在于，真空干燥是在五氧化二磷存在的情況下進(jìn)行的。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103664961SQ201310698852
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2013年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月18日
【發(fā)明者】彭超, 陶長(zhǎng)戈 申請(qǐng)人:成都醫(yī)路康醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)有限公司