一種利奈唑胺側(cè)鏈的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種人工合成的唑烷酮類抗細(xì)菌藥的制備方法，具體涉及一種利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制備方法。本發(fā)明以S-環(huán)氧氯丙烷、氨水和苯甲醛為起始物，經(jīng)過縮合、酯化，得到利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺。本發(fā)明方法無需在高溫、高壓條件下反應(yīng)，且所用到的試劑為低毒溶劑，且具有安全、環(huán)保、經(jīng)濟等特點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種利奈唑胺側(cè)鏈的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種人工合成的唑烷酮類抗細(xì)菌藥的制備方法，具體涉及一種利奈唑胺側(cè)鏈的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]利奈唑胺(linezolid)，化學(xué)名(S)_5_(乙酰胺甲基)_3_[ (3_氟_4_嗎啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮，是Pharmacia&Upjohn公司研制的新型噁唑烷酮類抗菌藥。2000年4月利奈唑胺首次在美國上市,商品名Zyvox，臨床用于治療由耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)引起的肺炎和綜合性皮膚感染，以及耐萬古素腸菌(VREF)或耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)引起的菌血癥等。
[0003](S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺是合成利奈唑胺的一個重要的側(cè)鏈，其合成方法在 US6774231、US7087784、US20050277630、US20050288273、US20080146573 等專利中均進行了描述，但以上文獻方法均需要在高壓、高溫或使用高毒溶劑如四氯化碳、三氯甲燒等。
[0004]以上文獻報道的合成方法均存在一定的局限性，故需要開發(fā)一種安全、環(huán)保、經(jīng)濟的利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中合成利奈唑胺側(cè)鏈需要高壓、高溫及高毒溶劑的條件的不足，提供一種安全、環(huán)保、經(jīng)濟，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的利奈唑胺側(cè)鏈
[5]-N-[2-乙酸氧基_3_氯丙基]乙酸胺的合成方法。
[0006]為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，`本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案:
[0007]—種利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N_[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制備方法，以S-環(huán)氧氯丙烷、氨水和苯甲醛為起始物，經(jīng)過縮合、酯化，得到利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N_[2-乙酰氧基_3_氯丙基]乙酰胺。
[0008]具體的來說，本發(fā)明的一個實施方式為，利奈唑胺側(cè)鏈的制備方法，包括以下步驟:
[0009](I)S-環(huán)氧氯丙烷、苯甲醛與氨水在有機溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，再與鹽酸成鹽得到
(S)-3-氯-2-羥基丙胺鹽酸鹽(式II):
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制備方法，以S-環(huán)氧氯丙烷、氨水和苯甲醛為起始物，經(jīng)過縮合、酯化，得到利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N-[2-乙酰氧基_3_氯丙基]乙酰胺。
2.如權(quán)利要求1所述利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制備方法，其特制在于，包括以下步驟: (1)S-環(huán)氧氯丙烷、苯甲醛與氨水在有機溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，再與鹽酸成鹽得到(S)-3-氯-2-羥基丙胺鹽酸鹽，式II:
3.如權(quán)利要求2所述利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制備方法，其特制在于，步驟(1)反應(yīng)過程中用到的有機溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲苯、丙酮任意一種或其組合物。
4.如權(quán)利要求2或3所述利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制備方法，其特制在于，步驟(1)是在有機溶劑中投入苯甲醛、氨水30°C反應(yīng)1-2小時，加入S-環(huán)氧氯丙烷，保溫反應(yīng)3-5小時；分液，有機層濃縮至干，加入溶劑溶解，在25-35°C下滴加鹽酸，滴畢，保溫1-2小時，真空濃縮至干，得到(S)-3-氯-2-羥基丙胺鹽酸鹽粉末。
5.如權(quán)利要求4所述利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制備方法，其特制在于，S-環(huán)氧氯丙烷加入方式為滴加。
6.如權(quán)利要求4所述利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制備方法，其特制在于，將真空濃縮得到(S) -3-氯-2-羥基丙胺鹽酸鹽粉末，用有機溶劑溶解，離心至干，得到(S)-3-氯-2-羥基丙胺鹽酸鹽。
7.如權(quán)利要求6所述利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制備方法，其特制在于，所述用于(S) -3-氯-2-羥基丙胺鹽酸鹽粉末溶解的有機溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇或乙酸乙酯。
8.如權(quán)利要求2所述利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制備方法，其特制在于，步驟(2)所述有機溶劑選用乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸丁酯或其組合物。
9.如權(quán)利要求2或8所述利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制備方法，其特制在于，步驟(2)是(S)-3-氯-2-羥基丙胺鹽酸鹽和乙酸酐，在有機溶劑中，25-35°C下攪拌反應(yīng)1-2小時；然后滴加吡啶，保溫反應(yīng)過夜，加入無機堿調(diào)節(jié)PH到6~7，分液，有機溶劑層真空濃縮至干，得到(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺粉末。
10.如權(quán)利要求9所述利奈唑胺側(cè)鏈(S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的制備方法，其特制在于，所述無機`堿為無機弱堿。
【文檔編號】C07C231/02GK103664673SQ201310698511
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月18日
【發(fā)明者】駱均勇, 彭超 申請人:成都醫(yī)路康醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)有限公司