本發(fā)明涉及一種頭孢菌素7號位側(cè)鏈活性酯的提純方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

頭孢菌素7號位側(cè)鏈活性酯是合成頭孢類藥物的關(guān)鍵中間體，該中間體和頭孢母核經(jīng)過兩步或者三步反應(yīng)即可制備頭孢原料藥，所以該中間體的質(zhì)量對頭孢類藥物的療效及副作用起到至關(guān)重要的作用。

頭孢菌素7號位側(cè)鏈活性酯的質(zhì)量對頭孢類原料藥質(zhì)量有直接的影響，高純度活性酯合成的原料藥質(zhì)量好、副作用小。當(dāng)前，活性酯的純度、含量仍然具有很大的提高空間，如市場上銷售的頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯的純度為99.0％左右，頭孢地尼活性酯的純度為98.5％左右，AE活性酯的純度為99.0％左右，頭孢他啶側(cè)鏈酸克肟酯純度為97～98％之間。同時，在合成原料藥過程中，由7號位側(cè)鏈引入的雜質(zhì)也必然會給原料藥的質(zhì)量控制帶來較大的風(fēng)險，由于活性酯的穩(wěn)定性較差，合成過程中易分解產(chǎn)生雜質(zhì)，這也進一步增大了原料藥的質(zhì)量控制風(fēng)險。因此，有必要研發(fā)一種適合頭孢菌素7號位側(cè)鏈活性酯的提純方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種頭孢菌素7號位側(cè)鏈活性酯的提純方法，具有產(chǎn)品純度高、雜質(zhì)種類少、穩(wěn)定性好的特點。

本發(fā)明所述的頭孢菌素7號位側(cè)鏈活性酯的提純方法是先將未經(jīng)提純的普通頭孢菌素7號位側(cè)鏈活性酯加入到惰性溶劑中，再加入非質(zhì)子極性溶劑進行攪拌溶解，然后加入有機酸調(diào)整pH值，降溫后滴加弱極性有機溶劑，出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象后停止滴加，養(yǎng)晶后繼續(xù)滴加弱極性有機溶劑，析出頭孢菌素7號位側(cè)鏈活性酯，經(jīng)抽濾后得到提純的頭孢菌素7號位側(cè)鏈活性酯。

其中：

所述的頭孢菌素7號位側(cè)鏈活性酯為頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯、頭孢地尼活性酯、AE活性酯、頭孢他啶側(cè)鏈活性酯中的任意一種。

所述的惰性溶劑為二氯甲烷、苯、四氯化碳中的任意一種或多種，惰性溶劑的體積與頭孢菌素7號位側(cè)鏈活性酯的質(zhì)量比為2～15:1，單位為mL:g。

所述的加入非質(zhì)子極性溶劑進行攪拌溶解時的攪拌時間為1-5h，溶解溫度為10～40℃。

所述的非質(zhì)子極性溶劑為四氫呋喃、二甲基苯胺、六甲基磷酰胺、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、環(huán)丁砜、3-甲基環(huán)丁砜、四甲基亞砜中的一種或多種。

所述的加入的非質(zhì)子極性溶劑的體積與未經(jīng)提純的普通頭孢菌素7號位側(cè)鏈活性酯質(zhì)量比為1～10:1，單位為mL:g。

所述的加入有機酸時的溫度為10～25℃；有機酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙二酸中的任意一種或多種；加入有機酸調(diào)整pH值至5～9。

所述的降溫溫度為0～15℃.

所述的弱極性有機溶劑為酮類、醇類、腈類或醛類溶劑，主要指丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙腈、苯甲腈、乙醛、丙醛中的一種或多種；加入的弱極性有機溶劑的體積為非質(zhì)子極性溶劑體積的0.5～5倍。

所述的養(yǎng)晶時間為0.5-2h。

本發(fā)明利用惰性溶劑來分散側(cè)鏈活性酯，然后加入非質(zhì)子極性溶劑進行溶解，通過滴加醛、酮或腈類物質(zhì)來析出高質(zhì)量的側(cè)鏈活性酯，以達到提純的目的。

本發(fā)明的有益效果如下：

采用本發(fā)明的提純方法得到的產(chǎn)品純度高，能夠達到99.8％以上，雜質(zhì)種類少且含量低，穩(wěn)定性得到進一步提高，外形由無規(guī)則顆粒狀變?yōu)樗绍浀尼槧?，晶型得到改善，制備出的頭孢藥物的質(zhì)量也得到提高，副作用進一步降低，具有極高的工業(yè)應(yīng)用價值。

具體實施方式

以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步描述。

實施例1

頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯的提純方法如下：

在室溫下，向三口燒瓶中加入100mL二氯甲烷，然后加入50g頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯，攪拌30min，分散均勻，加入50mL N,N-二甲基乙酰胺，10℃下攪拌1h，然后在10℃下緩慢滴加甲酸,，調(diào)節(jié)pH值為7.0，同樣溫度下緩慢滴加25mL丙酮，出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象，養(yǎng)晶0.5h，然后繼續(xù)滴加75mL丙酮，抽濾后得到提純后的頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯。經(jīng)HPLD檢測，頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯的純度由提純前的99.1％提高到99.9％。

穩(wěn)定性試驗：未提純的普通頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯于0～5℃下保存6個月，其純度由99.1％下降到98.8％，而由本實施例得到的提純后的頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯于常溫下密封保存6個月，其純度只由99.9％下降到99.6％。

實施例2

頭孢地尼活性酯的提純方法如下：

在室溫下，向三口燒瓶中加入200mL四氯化碳，然后加入50g頭孢地尼活性酯，攪拌30min，分散均勻，加入100mL N,N-二甲基乙酰胺，20℃下攪拌2h，降溫至10℃，緩慢滴加乙酸，，調(diào)節(jié)pH值為7.0，該溫度下緩慢滴加50mL乙腈，出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象，養(yǎng)晶1h，然后繼續(xù)滴加150mL乙腈，抽濾后得到提純后的頭孢地尼活性酯。經(jīng)HPLD檢測，頭孢地尼活性酯的純度由提純前的98.5％提高到99.8％。

穩(wěn)定性試驗：未提純的普通頭孢地尼活性酯于0～5℃下保存3個月，其純度由98.5％下降到98.3％，而由本實施例得到的提純后的頭孢地尼活性酯于常溫下密封保存3個月，其純度只由99.8％下降到99.7％，基本沒有變化。

實施例3

AE活性酯的提純方法如下：

在室溫下，向三口燒瓶中加入200mL苯，然后加入50g AE活性酯，攪拌30min，分散均勻，加入150mL二甲亞砜，20℃下攪拌2h，降溫至10℃，緩慢滴加乙酸,，調(diào)節(jié)pH值為7.0，該溫度下緩慢滴加50mL乙醛，出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象，養(yǎng)晶1.5h，然后繼續(xù)滴加250mL乙醛，抽濾后得到提純后的AE活性酯。經(jīng)HPLD檢測，AE活性酯的純度由提純前的99.1％提高到99.9％。

穩(wěn)定性試驗：未提純的普通AE活性酯于常溫下密封保存3個月，其純度由99.1％下降到98.3％，而由本實施例得到的提純后的AE活性酯于常溫下密封保存3個月，其純度只由99.9％下降到99.8％，基本沒有變化。

實施例4

頭孢他啶側(cè)鏈活性酯的提純方法如下：

在室溫下，向三口燒瓶中加入200mL二氯甲烷，然后加入50g頭孢他啶側(cè)鏈活性酯，攪拌30min，分散均勻，加入500mL二甲亞砜，20℃下攪拌4h，降溫至10℃，緩慢滴加甲酸,，調(diào)節(jié)pH值為7.0，該溫度下緩慢滴加150mL乙醇，出現(xiàn)渾濁現(xiàn)象，養(yǎng)晶2h，然后繼續(xù)滴加450mL乙醇，抽濾后得到提純后的頭孢他啶側(cè)鏈活性酯。經(jīng)HPLD檢測，頭孢他啶側(cè)鏈活性酯的純度由提純前的97.3％提高到99.85％。

穩(wěn)定性試驗：未提純的普通頭孢他啶側(cè)鏈活性酯于0～5℃下保存3個月，其純度由97.3％下降到96.8％，而由本實施例得到的提純后的頭孢他啶側(cè)鏈活性酯于0～5℃下保存3個月，其純度只由99.85％下降到99.8％，基本沒有變化。