一種制備匹伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的新方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種匹伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的制備方法。該方法包括用高活性鋅與2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉亞甲基溴形成有機鋅試劑。該有機鋅試劑與(3R,5S)-6-氧代-3,5-二羥基-3,5-O-亞異丙基己酸叔丁酯發(fā)生Witting反應(yīng)，生成(3R,5S,6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羥基-3,5-O-亞異丙基-6-庚烯酸叔丁酯，其再經(jīng)過重結(jié)晶，可得到匹伐他汀鈣關(guān)鍵中間體。本發(fā)明所提供的合成方法，具有E構(gòu)型純度高，工藝簡便，收率高等特點。
【專利說明】一種制備匹伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種高活性有機鋅試劑制備匹伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002]匹伐他汀鈣是HMG-CoA還原酶抑制劑，為降血脂藥物。匹伐他汀鈣是日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會社研制開發(fā)，于2003年7月在日本上市，用于高膽固醇血癥的治療，商品名為“LIVAL0”，制劑規(guī)格為Img和2mg的薄膜包衣片。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種制備匹伐他汀鈣關(guān)鍵中間體的新方法，其特征在于按照以下工藝步驟進行操作: 將2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉亞甲基溴(II )與新制備好的高活性鋅在醚類有機溶劑中發(fā)生氧化加成反應(yīng)制得有機鋅試劑(III);在醚類有機溶劑中，有機鋅試劑(III)與(3R，5S)-6-氧代-3，5- 二羥基-3，5-0-亞異丙基己酸叔丁酯(IV )在堿性環(huán)境下發(fā)生Witting反應(yīng)，生成(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羥基-3，5-0-亞異丙基-6-庚烯酸叔丁酯(I );化合物(I )在C1-C4醇類溶劑中重結(jié)晶，可得到E構(gòu)型純度合格的匹伐他汀鈣關(guān)鍵中間體； 所述的氧化加成反應(yīng)如以下反應(yīng)式所示:
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是，所述的高活性鋅可以是鋰/溴化鋅組合，萘鋰/溴化鋅組合，活化金屬鋅，其中優(yōu)選萘鋰/溴化鋅組合。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是，所述的醚類溶劑是乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、異丙醚。
4.如權(quán)利要求1至3任一項所述的制備方法，其特征是，所述的堿為堿金屬鹽，可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀。
5.如權(quán)利要求1至4任一項所述的制備方法，其特征是，所述的C1-C4醇類溶劑主要在甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、正丁醇中選擇。
6.如權(quán)利要求1或5所述的制備方法，其特征是，重結(jié)晶時C1-C4醇類溶劑是化合物(I )的 2-10 倍。
【文檔編號】C07D405/06GK103694228SQ201310698009
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月18日
【發(fā)明者】張家亮, 莊偉平, 畢華 申請人:北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司