專利名稱：高化學(xué)純度埃索美拉唑鈉的制備方法和埃索美拉唑的新晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域并涉及制備高化學(xué)純度埃索美拉唑鈉及其加入至最終 劑型的方法。本發(fā)明的方法還發(fā)現(xiàn)埃索美拉唑鈉鹽的兩種新的晶型。
背景技術(shù)：
化合物奧美拉唑(5-甲氧基-2-[[(4_甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基] 亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑)是熟知的有效的胃酸分泌抑制劑，并用作抗?jié)兯帯W美拉唑 有如下顯示的兩個對映體形式R-奧美拉唑和S-奧美拉唑，并且通常以消旋混合物形式存 在。埃索美拉唑通常指S-對映體，據(jù)稱具有改善的藥動學(xué)性質(zhì)，其具有較低程度個體間變 異性的改善的治療特性(見W094/27988)。
權(quán)利要求
1.埃索美拉唑鈉的晶型，其通過XRD衍射圖在5.7士 0.2度的2Θ處有顯著的單一峰、 其余曲線為無顯著的峰的平坦形而顯示該晶型為半結(jié)晶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的埃索美拉唑鈉的晶型，其通過HPLC純度至少為99.00%、優(yōu)選至 少99. 90%、更優(yōu)選至少99. 95%而定義。
3.埃索美拉唑鈉的晶型，其包含5-15%的甲醇。
4.埃索美拉唑鈉的晶型，其通過在XRD衍射圖中2θ值為6.2、14. 7、15. 5、16. 3、18. 5、 23.2、24.0、對.9的峰而表征，指定的2 9分別是準(zhǔn)確的或為準(zhǔn)確值士0. 2°。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的晶型作為中間體用于制備純埃索美拉唑鈉的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中所述的純埃索美拉唑鈉通過化學(xué)或色譜(HPLC面 積％ )純度至少99. 00%、優(yōu)選至少99. 90%、更優(yōu)選至少99. 95%、和/或通過降低的溶劑 水平、優(yōu)選至低于0.5% (w/w)的水平而定義。
7.制備埃索美拉唑鈉的方法，其包括下列步驟提供埃索美拉唑鈉在主要是甲醇或只有甲醇組成的溶劑中的溶液，和埃索美拉唑鈉從 所述溶液中沉淀或結(jié)晶。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中埃索美拉唑鈉從中性消旋奧美拉唑通過手性柱色譜使 用主要為甲醇或僅有甲醇的流動相進(jìn)行制備。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的方法，其中沉淀或結(jié)晶步驟是在超聲照射處理下進(jìn)行的。
10.制備埃索美拉唑鈉的方法，其包括以下步驟a)提供中性的消旋體奧美拉唑，b)通過手性柱色譜使用主要由甲醇或僅由甲醇組成的流動相分離對映體，c)包含埃索美拉唑(洗脫物)組分的濃縮，d)鈉源加至濃縮組分中，e)任選另外濃縮或/和任選加入選自酯類和醚類或其混合物的新溶劑，f)從溶液中沉淀或結(jié)晶鈉鹽，g)回收埃索美拉唑鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中步驟g)包括h)沉淀或結(jié)晶的固體物質(zhì)的分離，優(yōu)選通過過濾或離心，i)任選在減壓下干燥固體物質(zhì)。
12.根據(jù)權(quán)利要求7至11的任意一項的方法，其中將堿性物質(zhì)加至基于甲醇的溶劑或 流動相。
13.根據(jù)權(quán)利要求7至12的任意一項的方法，其中中性消旋體奧美拉唑或中性埃索美 拉唑用作起始化合物，其化學(xué)純度至少99. 0%，優(yōu)選至少99. 8%，更優(yōu)選至少99. 9%。
14.改變埃索美拉唑鈉晶型的方法，其包含下列的步驟提供埃索美拉唑鈉的起始晶型，和在包含水蒸氣的氣氛中、優(yōu)選在減壓下干燥提供的埃索美拉唑鈉直至埃索美拉唑鈉的 晶型被改變。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的提供的埃索美拉唑鈉的起始晶型選自不成熟 的晶型、溶劑化形式、加成物形式、水合物形式，和/或其中埃索美拉唑鈉的被改變的晶型 選自成熟的晶型、穩(wěn)定的晶型、無溶劑的晶型、無加成物的晶型、包含改變水含量的結(jié)晶埃索美拉唑鈉的晶型，和純度升高的埃索美拉唑鈉晶型。
16.藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1、2和4中的任意一項的埃索美拉唑鈉晶型，或根 據(jù)權(quán)利要求7至13的任意一項的方法制備的埃索美拉唑鈉，和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4中的任意一項的埃索美拉唑鈉晶型、或根據(jù)權(quán)利要求7至13 的任意一項的方法制備的埃索美拉唑鈉、或根據(jù)權(quán)利要求16的藥物制劑用于制備預(yù)防和/ 或治療胃腸道炎性疾病或病癥的藥物的用途。
全文摘要
制備埃索美拉唑鈉的方法，其包括下列步驟提供埃索美拉唑鈉在主要是甲醇或只有甲醇組成的溶劑中的溶液，和埃索美拉唑鈉從所述溶液中沉淀或結(jié)晶。埃索美拉唑鈉優(yōu)選從純形式的中性外消旋體通過手性色譜使用基于甲醇的流動相，并隨后與鈉源反應(yīng)而獲得。埃索美拉唑鈉的新晶型和半晶型可被重復(fù)提供，并且是物理穩(wěn)定和高純度的晶型。
文檔編號C07D401/12GK102089296SQ200980126581
公開日2011年6月8日 申請日期2009年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月9日
發(fā)明者D·曼迪克 申請人:力奇制藥公司