一種抗腫瘤類藥物替加氟的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗腫瘤類藥物替加氟的合成方法。將羥基磷灰石固載氯化鎂或三氟甲磺酸鎂催化劑、5-氟尿嘧啶和2，3-二氫呋喃加入到二甲亞砜中，調(diào)節(jié)溶液pH值在4-5之間，充入惰性氣體于90-120℃下發(fā)生取代反應(yīng)；過濾、蒸餾溶劑后得到的油狀物用乙醚反復(fù)淋洗得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進行重結(jié)晶后得目標(biāo)產(chǎn)物。采用羥基磷灰石固載氯化鎂或三氟甲磺酸鎂催化劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)的路易斯催化劑，優(yōu)化了反應(yīng)條件，通過調(diào)節(jié)pH值和反應(yīng)溫度，使得1位基團取代反應(yīng)的發(fā)生幾率明顯提高，加大了反應(yīng)的選擇性，減少了副產(chǎn)物的生成，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，化合物分離提純方便，反應(yīng)后很容易得到高收率和高純度的替加氟產(chǎn)品，比現(xiàn)有工藝的收率有了較大的提高，更加適于工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】一種抗腫瘤類藥物替加氟的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種抗腫瘤類藥物的制備方法，特別是一種替加氟的合成方法，屬于醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002]替加氟為氟尿嘧啶的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟活化逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹂鼓[瘤作用，在體內(nèi)干擾、阻斷DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，是抗嘧啶類藥物，為細(xì)胞周期特異性藥物，化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍，毒性僅為氟尿嘧啶的1/4?1/7。
[0003]。與5-氟尿嘧啶不同，替加氟為脂溶性，口服吸收好，在血液中長時間保持高濃度，容易通過血腦屏障。臨床和動物實驗表明，替加氟對胃腸道癌、乳腺癌的效果較好，對直腸癌的作用比5-氟尿嘧啶好，毒性較5-氟尿嘧啶小。替加氟的化療指數(shù)為5-氟尿嘧啶的2倍，而毒性僅為其1/4-1/7。所以替加氟被廣泛地應(yīng)用到癌癥患者的化療中。
[0004]中國專利CN 103159746 A中發(fā)明人在反復(fù)實驗摸索的基礎(chǔ)上，對替加氟合成工藝路線進行優(yōu)化，一定溫度和路易斯酸催化劑參與下，5-氟-尿嘧啶與2，3- 二氫呋喃在疏質(zhì)子極性溶劑中通過惰性氣體加壓反應(yīng)完成，取得了良好的技術(shù)效果，通過一定壓力下催化反應(yīng)顯著提高了反應(yīng)收率減少了反應(yīng)時間，使得I位基團取代反應(yīng)的發(fā)生幾率提高。但是總反應(yīng)的收率還是在70%左右，還是不能夠很好的抑制副反應(yīng)的發(fā)生。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供一種抗腫瘤類藥物替加氟的合成方法。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:一種抗腫瘤類藥物替加氟的合成方法，包括如下步驟: 步驟1，將羥基磷灰石固載氯化鎂或三氟甲磺酸鎂催化劑、5-氟尿嘧啶和2，3_ 二氫呋喃加入到二甲亞砜中，調(diào)節(jié)溶液PH值在4-5之間，充入惰性氣體于90-120°C下發(fā)生取代反應(yīng);
步驟2，過濾、蒸餾溶劑后得到的油狀物用乙醚反復(fù)淋洗得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進行重結(jié)晶后得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0007]步驟I中所述的羥基磷灰石固載氯化鎂或三氟甲磺酸鎂催化劑用量為5-氟尿嘧啶質(zhì)量的10-20%。
[0008]步驟I中所述的惰性氣體為Ar氣或N2氣，所述的惰性氣體壓力控制在0.8-1.2Mpa之間。
[0009]本發(fā)明采用羥基磷灰石固載氯化鎂或三氟甲磺酸鎂催化劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)的路易斯催化劑，優(yōu)化了反應(yīng)條件，通過調(diào)節(jié)PH值和反應(yīng)溫度，使得I位基團取代反應(yīng)的發(fā)生幾率明顯提高，加大了反應(yīng)的選擇性，減少了副產(chǎn)物的生成，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，化合物分離提純方便，反應(yīng)后很容易得到高收率(一般在80%以上)和高純度(一般在9 9.5%以上)的替加氟產(chǎn)品，比現(xiàn)有工藝的收率有了較大的提高，更加適于工業(yè)生產(chǎn)。

【具體實施方式】
[0010]實施例1
將羥基磷灰石固載氯化鎂10g、5-氟尿嘧啶50g和2，3_ 二氫呋喃80g和二甲亞砜10g加入到容器中，調(diào)節(jié)混合溶液pH值為4，抽真空后充入N2氣至0.5Mpa，升溫到90-100°C下，壓力加到1.2MPa下保溫保壓反應(yīng)12小時；反應(yīng)結(jié)束后降溫，過濾不溶物，蒸餾二甲亞砜后得油狀物；用乙醚反復(fù)3-4次淋洗油狀物得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進行重結(jié)晶后得目標(biāo)產(chǎn)物替加氟62.3g，收率80.6%，純度99.75%。
[0011]實施例2
將羥基磷灰石固載氯化鎂5g、5-氟尿嘧啶5(^和2，3_ 二氫呋喃80g和二甲亞砜10g加入到容器中，調(diào)節(jié)混合溶液pH值為5，抽真空后充入N2氣至0.5Mpa，升溫到100-110°C下，壓力加到0.SMPa下保溫保壓反應(yīng)12小時；反應(yīng)結(jié)束后降溫，過濾不溶物，蒸餾二甲亞砜后得油狀物；用乙醚反復(fù)3-4次淋洗油狀物得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進行重結(jié)晶后得目標(biāo)產(chǎn)物替加氟61.3g，收率79.3%，純度99.68%。
[0012]實施例3
將三氟甲磺酸鎂8g、5-氟尿嘧啶50g和2，3_ 二氫呋喃80g和二甲亞砜10g加入到容器中，調(diào)節(jié)混合溶液pH值為4.5，抽真空后充入N2氣至0.5Mpa，升溫到110_120°C下，壓力加到IMPa下保溫保壓反應(yīng)12小時；反應(yīng)結(jié)束后降溫，過濾不溶物，蒸餾二甲亞砜后得油狀物；用乙醚反復(fù)3-4次淋洗油狀物得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進行重結(jié)晶后得目標(biāo)產(chǎn)物替加氟61.8g，收率80.0%，純度99.5%。
[0013]對比例I
將羥基磷灰石固載氯化鎂5g、5-氟尿嘧啶5(^和2，3_ 二氫呋喃80g和二甲亞砜10g加入到容器中，調(diào)節(jié)混合溶液pH值為3，抽真空后充入N2氣至0.5Mpa，升溫到100-110°C下，壓力加到0.SMPa下保溫保壓反應(yīng)12小時；反應(yīng)結(jié)束后降溫，過濾不溶物，蒸餾二甲亞砜后得油狀物；用乙醚反復(fù)3-4次淋洗油狀物得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進行重結(jié)晶后得目標(biāo)產(chǎn)物替加氟58.0g,收率75%，純度99.6%。
[0014]對比例2
將羥基磷灰石固載氯化鎂5g、5-氟尿嘧啶5(^和2，3_ 二氫呋喃80g和二甲亞砜10g加入到容器中，調(diào)節(jié)混合溶液pH值為6，抽真空后充入N2氣至0.5Mpa，升溫到100-110°C下，壓力加到0.SMPa下保溫保壓反應(yīng)12小時；反應(yīng)結(jié)束后降溫，過濾不溶物，蒸餾二甲亞砜后得油狀物；用乙醚反復(fù)3-4次淋洗油狀物得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進行重結(jié)晶后得目標(biāo)產(chǎn)物替加氟53.3g，收率69%，純度99.5%。
【權(quán)利要求】
1.一種抗腫瘤類藥物替加氟的合成方法，其特征在于包括如下步驟: 步驟1，將羥基磷灰石固載氯化鎂或三氟甲磺酸鎂催化劑、5-氟尿嘧啶和2，3_ 二氫呋喃加入到二甲亞砜中，調(diào)節(jié)溶液PH值在4-5之間，充入惰性氣體于90-120°C下發(fā)生取代反應(yīng); 步驟2，過濾、蒸餾溶劑后得到的油狀物用乙醚反復(fù)淋洗得到白色的固體，所得固體使用無水乙醇進行重結(jié)晶后得目標(biāo)產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤類藥物替加氟的合成方法，其特征在于步驟I中所述的羥基磷灰石固載氯化鎂或三氟甲磺酸鎂用量為5-氟尿嘧啶質(zhì)量的10-20%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗腫瘤類藥物替加氟的合成方法，其特征在于步驟I中所述的惰性氣體為Ar氣或N2氣，所述的惰性氣體壓力控制在0.8-1.2Mpa之間。
【文檔編號】C07D405/04GK104513230SQ201310453521
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月29日
【發(fā)明者】陳國平, 夏方方, 杜成銘, 陳麗慶, 王霞, 張梁, 吳濤英, 荊吉仁, 夏新開, 王海大 申請人:丹陽恒安化學(xué)科技研究所有限公司