一類多靶點(diǎn)黃酮-喹啉酮型化合物及其制法和用途
【專利摘要】一類多靶點(diǎn)的黃酮-喹啉酮型化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：它們對(duì)表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、新型隱球菌等有較好的抑制作用，可用于制備治療腸道感染、肺炎、傷口化膿等抗感染藥物，本發(fā)明公開了其制法。
【專利說(shuō)明】一類多靶點(diǎn)黃酮-喹啉酮型化合物及其制法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一類多靶點(diǎn)的黃酮-喹啉酮型化合物的制法以及它們?cè)谥苽淇咕幬镏械膽?yīng)用。
技術(shù)背景
[0002]耐藥細(xì)菌的迅速蔓延，使細(xì)菌性感染疾病的治療越來(lái)越難。臨床研究表明細(xì)菌抗藥性對(duì)幾乎所有抗菌藥物都構(gòu)成了威脅，20世紀(jì)80年代后期至90年代，革蘭氏陰性桿菌如肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生的超廣譜β -內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和誘導(dǎo)性β -內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亞氨基類(頭抱他啶、頭抱曲松、頭抱噻廂、氨曲南等)在內(nèi)的大多數(shù)內(nèi)酰胺類抗菌藥。多數(shù)產(chǎn)ESBLs的菌株為多重耐藥株，對(duì)氟喹諾酮類藥物也具有耐藥性。據(jù)相關(guān)報(bào)道氟喹諾酮類藥物對(duì)腸球菌屬、克雷伯氏菌屬、大腸埃氏菌、肺炎鏈球菌等均出現(xiàn)了不同程度的耐藥性，同時(shí)不同品種間有很高程度的交叉耐藥性。
[0003]靶點(diǎn)突變是細(xì)菌對(duì)某種藥物產(chǎn)生耐藥性的主要途徑，單靶點(diǎn)突變的幾率是10_7-10_9之間，這一發(fā)現(xiàn)表明，若某一藥物能作用于多個(gè)靶點(diǎn)，那么細(xì)菌需用同時(shí)在這幾個(gè)靶點(diǎn)發(fā)生突變，才有可能通過(guò)靶點(diǎn)突變的途徑對(duì)這一藥物產(chǎn)生耐藥性，然而幾個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)突變的幾率幾乎為零，因此多靶點(diǎn)藥物是對(duì)抗耐藥菌有力的武器?；谶@一思路，本發(fā)明利用骨架遷越原理與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法，設(shè)計(jì)并合成出了既能作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶(II型拓?fù)洚悩?gòu)酶)，又能抑制外排泵的外排作用的黃酮-喹啉酮型化合物，它們既能阻斷細(xì)菌DNA的復(fù)制，又能提高其在細(xì)胞內(nèi)的濃度，從而提高了對(duì)耐藥菌的抗菌效果，目前尚無(wú)以DNA旋轉(zhuǎn)酶和外排泵為靶點(diǎn)的雙靶點(diǎn)抗菌化合物出現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)表明，這些結(jié)構(gòu)新穎的抗菌化合物不僅抗耐藥菌效果突出而且安全性好。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)了一系列多靶點(diǎn)的黃酮-喹啉酮型化合物，在深入研究構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)了活性更高、毒副作用更低的新型抗菌藥物，并提供了黃酮-喹啉酮型化合物的制法。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0006]一類多靶點(diǎn)的黃酮-喹啉酮型化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一類多靶點(diǎn)的黃酮-喹啉酮型化合物，其特征是它們具有如下結(jié)構(gòu)通式:
2.一種制備上述多靶點(diǎn)的黃酮-喹啉酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步驟:步驟1:將黃酮溶于DMSO中，在室溫下加入1，2- 二溴乙烷和K2CO3升溫至40-60°C之間反應(yīng)10-15h，物質(zhì)的量之比:黃酮:1，2_ 二溴乙烷:K2C03=1: (10-40): (2-5)，反應(yīng)完畢，加入水，有沉淀析出抽濾，若無(wú)沉淀析出的，經(jīng)乙酸乙酯稀釋，水洗，有機(jī)層用飽和食鹽水洗至中性，干燥，濃縮，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOEt，石油醚與AcOEt的體積比為1:2-1:6，得到1-溴-2-R6氧基乙烷(II)；步驟2:將卜溴-2-R6氧基乙烷(II)，DMAP, KI和卜1 3-羧基-5-R2-6-氟-7-(3-R3-4-R4哌嗪-1-基)-8-X-4-喹啉酮(III)溶于DMSO中，物質(zhì)量之比為:I1:DMAP:K1:1II=1: (2-4): (0.5-1.5): (1_4)，60°C反應(yīng) 24_36h，反應(yīng)完畢后，加水，固體析出，柱層析，洗脫劑為含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿與甲醇的體積比為19:1-8:1，得產(chǎn)物黃酮-喹啉酮型化合物(I );其中所述的X、R1、R2、R3> R4> R5和R6的定義與上述的定義相同。
3.權(quán)利要求1所述的一類黃酮-喹啉酮型化合物具有多靶點(diǎn)的抗菌作用機(jī)制。
4.權(quán)利要求1所述的一 類 黃酮-喹啉酮型化合物的在制備抗感染藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK103435601SQ201310414652
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2013年9月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月7日
【發(fā)明者】肖竹平, 藺萬(wàn)強(qiáng), 王旭東 申請(qǐng)人:吉首大學(xué)