4-二羥基硼基-l型苯丙氨酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸的制備方法，其包括：使式(I)所示的胺端經(jīng)保護(hù)的(S)-4-鹵基苯丙氨酸與硼化劑及有機(jī)鋰化合物反應(yīng)，以獲得反應(yīng)混合物，該反應(yīng)混合物包含式(II)所示的胺端經(jīng)保護(hù)的(S)-4-二羥基硼基苯丙氨酸，且R為保護(hù)基；自該反應(yīng)混合物中分離得到該胺端經(jīng)保護(hù)的(S)-4-二羥基硼基苯丙氨酸；以及去保護(hù)該胺端經(jīng)保護(hù)的(S)-4-二羥基硼基苯丙氨酸的保護(hù)基，以制得4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸。
【專利說明】4-二超基棚基-L型苯丙氨酸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種利用測中子捕捉療法治療癌癥的測化物的制備方法，尤其涉及一 種4-嚴(yán)8)二輕基測基-L型苯丙氨酸的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 4-(1吃）二輕基測基-L 型苯丙氨酸（4-(1吃)boronoA^henylalanine, ki°BPA)為 目前已知能利用測中子捕捉療法（boron neutron capUire therapy, BNCT)治療癌癥的重 要測化物。
[000引因此，目前已發(fā)展各種kBPA的合成方法。如下列式（A)所示，現(xiàn)有技術(shù)的kBPA 合成方法包括形成鍵結(jié)（a)與鍵結(jié)（b)二種方式：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸的制備方法，其包括下列步驟： 使胺端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-鹵基苯丙氨酸與硼化劑及有機(jī)鋰化合物反應(yīng)，以獲得反應(yīng)混 合物，其中該反應(yīng)混合物包含胺端經(jīng)保護(hù)的（S) -4-二羥基硼基苯丙氨酸，該胺端經(jīng)保護(hù)的 (S)-4-鹵基苯丙氨酸具有下列式（I)所示的結(jié)構(gòu)，該胺端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-二羥基硼基苯丙 氨酸具有下列式（II)所示的結(jié)構(gòu)，且在式（I)及式（II)中，R為保護(hù)基；
自該反應(yīng)混合物中分離得到該胺端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-二羥基硼基苯丙氨酸； 去保護(hù)該胺端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-二羥基硼基苯丙氨酸的保護(hù)基，以制得4-二羥基硼 基-L型苯丙氨酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸的制備方法，其中該硼化劑具 有大于或等于98%的1(1硼純度，且該胺端經(jīng)保護(hù)的（S) -4-二羥基硼基苯丙氨酸為胺端經(jīng)保 護(hù)的（S)-4-C°B)二羥基硼基苯丙氨酸，4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸為4-C°B)二羥基硼 基-L型苯丙氨酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸的制備方法，其中在式（I) 中，X為碘基或溴基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸的制備方法，其中在式（I) 及式（II)中，該保護(hù)基選自于由下列所組成的群組：叔丁氧羰基、三苯甲基、3, 5-二甲氧苯 異丙氧羰基、2-(4-聯(lián)苯基）異丙氧羰基及2-硝基苯基亞磺?；?。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸的制備方法，其中使該胺 端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-鹵基苯丙氨酸與該硼化劑及該有機(jī)鋰化合物反應(yīng)以獲得該反應(yīng)混合物 的步驟包括： 在-KKTC至_50°C的溫度下，使該胺端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-鹵基苯丙氨酸與該硼化劑及該 有機(jī)鋰化合物反應(yīng)，以獲得該反應(yīng)混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸的制備方法，其中該硼化 劑相對于該胺端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-鹵基苯丙氨酸的當(dāng)量比值介于2至5之間。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸的制備方法，其中該有機(jī)鋰化 合物相對于該胺端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-鹵基苯丙氨酸的當(dāng)量比值至少為3。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸的制備方法，其中使胺端 經(jīng)保護(hù)的（S)-4-鹵基苯丙氨酸與該硼化劑及該有機(jī)鋰化合物反應(yīng)以獲得該反應(yīng)混合物的 步驟包括： 混合該胺端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-鹵基苯丙氨酸、反應(yīng)溶劑及該硼化劑，以獲得混合溶液； 以及 在-KKTC至_50°C的溫度下，將含有該有機(jī)鋰化合物的惰性有機(jī)溶劑加入該混合溶液 中，以獲得該反應(yīng)混合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸的制備方法，其中自該反 應(yīng)混合物中分離得到該胺端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-二羥基硼基苯丙氨酸的步驟包括： 加入水性溶液至該反應(yīng)混合物中，以獲得第一水層； 使用萃取溶劑萃取該第一水層，以獲得第二水層，其中該第二水層包含該胺端經(jīng)保護(hù) 的（S)-4-二羥基硼基苯丙氨酸；以及 調(diào)整該第二水層的酸堿值至低于4,由此使該胺端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-二羥基硼基苯丙氨 酸結(jié)晶，以自該第二水層中分離得到該胺端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-二羥基硼基苯丙氨酸。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸的制備方法，其中去保護(hù) 該胺端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-二羥基硼基苯丙氨酸的保護(hù)基以制得4-二羥基硼基-L型苯丙氨 酸的步驟包括： 酸化第一有機(jī)溶液，該第一有機(jī)溶液為含有該胺端經(jīng)保護(hù)的（S) -4-二羥基硼基苯丙 氨酸與第一有機(jī)溶劑的混合物，由此去保護(hù)該胺端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-二羥基硼基苯丙氨酸 的保護(hù)基，以制得4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸的制備方法，其中去保護(hù) 該胺端經(jīng)保護(hù)的（S) -4-二羥基硼基苯丙氨酸的保護(hù)基，以制得4-二羥基硼基-L型苯丙氨 酸的步驟包括： 酸化第一有機(jī)溶液，該第一有機(jī)溶液為含有該胺端經(jīng)保護(hù)的（S) -4-二羥基硼基苯丙 氨酸與第一有機(jī)溶劑的混合物，由此去保護(hù)該胺端經(jīng)保護(hù)的（S)-4-二羥基硼基苯丙氨酸 的保護(hù)基，以獲得酸性混合物，其中該酸性混合物包含4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸；以及 調(diào)整該酸性混合物的酸堿值至大于1，由此使4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸結(jié)晶，以自 該酸性混合物中獲得4-二羥基硼基-L型苯丙氨酸。
【文檔編號】C07F5/02GK104447823SQ201310413974
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月12日
【發(fā)明者】許坤旺, 黃淑芬, 蕭家政 申請人:信東生技股份有限公司